Pierwotne nefropatie jako główna przyczyna zespołu nerczycowego w kontekście nieswoistej odpowiedzi immunologicznej
Czy 75-85% jest pierwotną nefropatią (a Orly 20-25% to
6. Ogniskowo Segmentalne Stwardnienie Kłębuszków Nerkowych
Chociaż większość przypadków FSGS (FSGS – ang. Focal Segmental Glomelurosclerosis) jest nadal uważana za idiopatyczną, to sama etiologia jak i mechanizmy związane z rozwojem FSGS są nadal wyjaśniane. Aby FSGS wytwarzał białkomocz w zakresie nefrotycznym lub w zakresie nie-nefrotycznym, muszą wystąpić zmiany w prawidłowej strukturze kłębuszkowej i funkcji. Normalna funkcja kłębuszkowa wymaga, aby trzy główne składniki filtra kłębuszkowego, a mianowicie komórki sródbłonka, podocyty i kłębuszkowa błona podstawna (GBM – ang. glomeluri base membrane) pozostają nienaruszone i są w stanie zapewnić selektywną barierę filtracyjną.
Specjalistyczne ścisłe połączenia między stopami podocytów tworzą szczelinę przeponową, która jest integralną częścią zapobiegania utracie białka w przestrzeni torebki Bowmana Mimo że obraz kliniczny FSGS jest często niejednorodny, główną cechą tej choroby jest białkomocz, co o uszkodzeniu bariery filtracyjnej Mikroskopowy obraz elektronowy wyraźnie ujawnia zniekształcenie normalnej architektury (lub wymazywanie) procesów stóp podocytów w FSGS.
Kluczowym czynnikiem w patogenezie FSGS jest uszkodzenie i utrata podocytów (Reggiani i Ponticelli 2016). Uszkodzenia podocytów mogą prowadzić do łańcucha zdarzeń immunologicznych,
których kulminacją jest dezorganizacja struktury cytoszkieletu aktyny i fuzja szczelin filtracyjnych. Każdy rodzaj obrażeń powodujących poważne uszkodzenie komórek nabłonkowych może uwalniać wzorce molekularne białek, które są rozpoznawane przez TLR jako sygnały niebezpieczeństwa. Po zaalarmowaniu TLR rekrutują białka adaptacyjne, które aktywują kaskadę kinaz, które wzmacniają sygnał i przekształcają go w czynniki transkrypcyjne kodujące geny zapalne Komórki zapalne i mediatory odporności wrodzonej mogą zakłócać funkcję podocytów, prowadząc do zmian strukturalnych i funkcjonalnych, które mogą wpływać na przepuszczalność kłębuszkową białek surowicy. Ponadto w środowisku zapalnym podocyty mogą wykazywać zwiększoną ekspresję głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II i mogą działać jako komórki prezentujące antygen (APC) Przechwytują antygen i przygotowują go w postaci peptydu. Prezentacja antygenu komórkom T immunokompetentnym wymaga nie tylko kontaktu peptydu i jego receptora na komórce T, ale także kontaktu między cząsteczkami kostymulującymi na powierzchni APC i cząsteczkami adhezyjnymi na komórkach T. Działając jako APC, podocyty mogą również wyrażać B7-1 i CD40, które wiążą się z ogonami cytoplazmatycznymi β 1 i α v β 3odpowiednio integryny. Wysoka ekspresja tych cząsteczek na podocytach może negatywnie oddziaływać z integryna łączniki, takie jak, talin winkuliny paksyliny i w przypadku kwasu a v p 3 integryny. Nawet niewielka redukcja beta 1, integrynę aktywacja może powodować głęboką zmianę cytoszkieletu podocytów, a w konsekwencji prowadzić do zaburzenia funkcji bariery kłębuszkowej i białkomoczem (Reggiani i Ponticelli 2016)
7. Podsumowanie
Pierwotne nieproliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek (w różnych podtypach) diagnozowana jest na całym świecie i dotychczasowe badania nie pozwoliły na stwierdzenie jednoznacznej etiopatogenezy występowania tego typu choroby. Zgodnie z literaturą przyczyn należy szukać w kontekście genetycznym jak i środowiskowym. O ile u chorych pacjentów diagnozować można pewnego rodzaju mutacje lub polimorfizmy, które predysponują je do częstszego zachorowania, to istotne znaczenie w przebiegu choroby ma układ immunologiczny, który produkuje przeciwciała oraz mediatory pro-zapalne wpływające na zmiany w obrębie kłębuszków nerkowych obserwowane w materiale histopatologicznym. Każdego roku pojawiają się nowe informacje na temat patogenezy pierwotnej nefropatii, jednak potrzeba wielu lat i badań z wielu dziedzin naukowych, aby w pełni zrozumieć mechanizmy tych chorób. Podejście genetyczne, które dzięki analizom genomowym z pewnością pozwala zlokalizować markery genetyczne wpływające na dysfunkcję nerek. Jednak do tej pory żaden z wykrytych wariantów genetycznych nie został w pełni zidentyfikowany i związany z patogenezą nefropatii.
8. Literatura
Bomback AS, Fervenza FC (2018) Membranous Nephropathy: Approaches to Treatment. American Journal of Nephrology 47(1): 30-42.
Hamilton P, Kanigicherla D, Brenchley P (2019) Primary Membranous Nephropathy as a Model of Autoimmune Disease. From Glomerulonephritis and Nephrotic Syndrome Edited by Thomas Rath, ISBN: 978-1-78984-314-9.
Kuzmich NN, Sivak KV, Chubarev VN, i in. (2017) TLR4 Signaling Pathway Modulators as Potential Therapeutics in Inflammation and Sepsis. Vaccines (Basel) 5(4): pii: E34.
Li C, Yao Z, Zhu M, i in. (2017) Biopsy-Free Prediction of Pathologic Type of Primary Nephrotic Syndrome Using a Machine Learning Algorithm. Kidney Blood Press Research 42(6): 1045-1052.
Lin M, Yiu WH, Wu HJ, i in. (2012) Toll-like receptor 4 promotes tubular inflammation in diabetic nephropathy. Journal of American Society of Nephrology 23(1): 86-102.
Mishra OP, Kumar R, Narayan G. i in. (2017) Pediatric Nephrology 32: 1355.
Noris M, Remuzzi G (2013) Overview of complement activation and regulation. Seminars of Nephrology 33(6): 479-92.
Okpechi I, Duffield M, Swanepoel C (2012) Primary glomerular diseases: variations in disease types seen in Africa and Europe. Portuguese Journal of Nephrology and Hypertention 26(1): 1-7.
Reggiani F, Ponticelli C (2016) Focal segmental glomerular sclerosis: do not overlook the role of immune response. Journal of Nephrology 29(4): 525-34.
Robson MG (2009) Toll-like receptors and renal disease. Nephron Experimental Nephrology 113(1): e1-7.
Sethi S, Glassock RJ, Fervenza FC (2015) Focal segmental glomerulosclerosis: towards a better understanding for the practicing nephrologist. Nephrology Dialysis Transplantation 30(3): 375-84.
Suresh R, Mosser DM (2013) Pattern recognition receptors in innate immunity, host defense, and immunopathology. Advences in Physiology Education 37(4): 284-91.
Smith KD (2009) Toll-like receptors in kidney disease. Current Opinion in Nephrology Hypertension 18(3): 189-96.
Thameem F, Puppala S, Farook VS, i in. (2016) Genetic Variants in Toll-Like Receptor 4 Gene and Their Association Analysis with Estimated Glomerular Filtration Rate in Mexican American Families. Cardiorenal Medicine 6(4): 301-6.
Thurman JM, Nester CM (2016) All Things Complement. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 11(10): 1856-1866.
Takeda K, Kaisho T, Akira S (2003) Toll-like receptors. Annual Review of Immunology 21: 335-76 Verzola D, Cappuccino L, D'Amato E, i in. (2014) Enhanced glomerular Toll-like receptor 4
expression and signaling in patients with type 2 diabetic nephropathy and microalbuminuria.
Kidney International 86(6): 1229-1243.
Volovăt C, Cãruntu I, Costin C, i in. (2013) Changes in the histological spectrum of glomerular diseases in the past 16 years in the North-Eastern region of Romania. BMC Nephrology 14 (148): 1-7.
Wang H, Zheng C, Xu X, i in. (2018) Fibrinogen links podocyte injury with Toll-like receptor 4 and is associated with disease activity in FSGS patients. Nephrology (Carlton) 23(5): 418-429.
Woo KT, Chan CM, Lim C, i in. (2019) A Global Evolutionary Trend of the Frequency of Primary Glomerulonephritis over the Past Four Decades. Kidney Diseases (Basel) 5(4): 247-258.
Yang EM (2019) Pathogenesis of Minimal Change Nephrotic Syndrome: A Review of the Underlying Molecular Mechanisms. Child Kidney Diseases 23(1): 1-6.