Epidemiologia szczepów CPE w Polsce na tle pierwszych identyfikacji na świecie
3. Przegląd literatury Metalo-β-laktamazy
Metalo-β-laktamazy należą do klasy B karbapenemaz według klasyfikacji Ambler, wśród nich różnicuje się typy VIM i NDM. Do hydrolizy pierścienia β-laktamowego wymagają jonów cynku jako kofaktorów reakcji. (Nikonorow i in. 2013).
Verona Integron Metalo-β-laktamazy
W listopadzie 2001 roku zaobserwowano pierwszy, kliniczny przypadek CPE w Europie, kiedy to w Grecji wyizolowano od hospitalizowanego pacjenta szczep Escherichia coli o zmniejszonej wrażliwości na karbapenemy. Szczep ten posiadał plazmid kodujący VIM-1 (Canton i in. 2012). Po raz pierwszy taki mechanizm oporności został opisany u szczepu Pseudomonas aeruginosa (izolat VR-143/97) ze Uniwersyteckiego Szpitala w Veronie (Lauretti 1999).
Pseudomonas aeruginosa został wyizolowany z rany chirurgicznej od pacjenta z oddziału
intensywnej terapii, który nie wykazywał wcześniejszej historii hospitalizacji ani podróży. Geny metalo-β-laktamazy są przenoszone przez integrony (Lauretti i in. 1999).
Tak jak po raz pierwszy w Grecji opisano szczepy Escherichia coli wytwarzające VIM-1, tak uważa się ten kraj za epicentrum rozprzestrzeniania się w Europie Enterobacterales produkujących VIM, głównie Klebsiella penumoniae (Canton i in. 2012). Według danych z 2008 roku, około 50% populacji izolowanych Klebsiella pneumoniae wykazywała obecność genów blaVIM
(Nikonorow i in. 2008).
W Polsce raporty KORLD przedstawiają dane wspólnie dla karbapenemaz typu VIM i IMP, częstość izolowanych przypadków bakterii produkujących ten typ karbapenemaz jest stosunkowo mniejsza od innych CPE, dane te zostały przedstawione na Ryc.2. W stosunku do całego kraju, najczęstszymi województwami z opisanymi przypadkami VIM i IMP są: mazowieckie, łódzkie i lubelskie (Literacka i in. 2019).
Rys.2. Liczba przypadków zidentyfikowanych Enterobacteriaceae produkujących VIM/IMP w Polsce w latach 2006-2018 (Literacka i in. 2019).
New Delhi Metalo-β-laktamazy
Oficjalnie historia do poznania metalo-β-laktamaz na świecie rozpoczęła się w 2008 roku, w Szwecji, kiedy do szpitala w Sztokholmie zgłosił się pacjent z nietypową infekcją dróg moczowych. Okazało się, że pacjent powrócił z Indii, a w trakcie podróży był hospitalizowany w New Delhi. U pacjenta zidentyfikowano szczep Klebsiella pneumoniae oporny na karbapenemy, ale genetyczna analiza nowej metalo-β-laktamazy, odbiegała od dotychczas opisywanych. Zgodnie z przyjętymi zasadami nomenklatury, nowo poznany typ enzymów został nazwany jako New Delhi Metalo-β-laktamaza. Wykazano pewien stopień podobieństwa do poznanych wcześniej VIM-1 i VIM-2, ale procent identyczności wynosił jedynie 32,4% (Yong i in. 2009). W tym samym czasie w Wielkiej Brytanii zaobserwowano podobne przypadki u pacjentów, dlatego w tym celu Brytyjska Agencja Ochrony Zdrowia, zgłosiła się do australijskiego badacza Timothy’ego Walsha, w celu dokładniejszego zbadania zjawiska jakim są metalo-β-laktamazy typu New Delhi (Kirby 2012).
Walsh razem z innymi naukowcami przeprowadzili badania na większą skalę. Przy wykorzystaniu metody PCR (polimerase chain reaction, z ang. łańcuchowa reakcja polimerazy), przebadano 200 próbek wielolekoopornych Enterobacteriaceae pochodzących z Indii, Pakistanu i Wielkiej Brytanii. Geny kodujące NDM-1 zostały zidentyfikowane głównie u szczepów bakterii:
Escherichia coli (36 próbek) i Klebsiella pneumoniae (111 próbek). Wykazano również, że 17 z 37 pacjentów brytyjskich, od których wyizolowano oporne Enerobacetriaceae, podróżowało do Indii bądź Pakistanu w ciągu poprzednich 12 miesięcy (Kumarasamy i in. 2010).
Uważa się, że właśnie Timothy Walsh wprowadził świat w erę metalo-β-laktamaz typu New Delhi. Po opublikowaniu badań jego zespołu w The Lancet Infecious Diseases w 2010, w wyszukiwarkach ilość artykułów i badań dotyczących niepokojących NDM-1 w ciągu kilku dni wzrosła z dokładnie 3 trafień do 4,5 miliona (Kirby 2012).
W Polsce pierwszy przypadek NDM odnotowano Warszawie 2011 roku, w sierpniu u pacjenta z Escherichia coli powracającego z Kongo. W listopadzie 2012 zaobserwowano 4 przypadki o niejasnym pochodzeniu w Poznaniu, uważa się, ze był to początek epidemii Klebsiella pneumoniae typ NDM w kraju. Podejrzewano rozprzestrzeniający się klon o wysokim potencjale epidemicznym. Na podstawie badań wykazuje się podobieństwo „epidemii poznańsko-warszawskiej”
do szczepu opisanego w Słowacji w 2013 roku (KORLD 2016). Według publikacji KORLD uważa się NDM za najważniejszy problem epidemiologii lekooporności w Polsce, do 2019 roku łącznie odnotowano 7365 przypadków (Rys.3). Od połowy 2017 roku dane z województwa mazowieckiego nie dotyczą przypadków nosicielstwa, dlatego też wyniki są zaniżone (Literacka i in. 2019). W latach 2011-2016 aż 98,8% NDM w Polsce dotyczyło szczepów Klebsiella pneumoniae, 1% szczepów Escherichia coli (Rys.4) (KORLD 2016).
Rys.3. Liczba przypadków zidentyfikowanych Enterobacteriaceae produkujących NDM w Polsce w latach 2011-2018 (Literacka i in. 2019).
Rys.4. Procentowy układ diagnozowanych przypadków szczepów bakterii NDM w Polsce w latach 2011-2016 (KORLD 2016).
Klebsiella pneumoniae karbapenemazy
Pierwszy przypadek szczepu KPC został zidentyfikowany w 1996 roku w Karolinie Północnej w Stanach Zjednoczonych. Izolat ten był oporny na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, jednak po dodaniu inhibitora laktamaz – kwasu klawulanowego, wartość MIC (minimalne stężenie hamujące) wobec karbapenemów uległa zmniejszeniu. Karbapenemazy typu KPC hydrolizują imipenem, meropenem, ertapenem, cefotaksym i aztreonam w mniejszym stopniu niż penicyliny i cefalosporyny o wąskim spektrum działania. Kolejnym krajem w którym został zdiagnozowany
szczep KPC, był Izrael (Nordmann i in. 2009). Pierwszy europejski przypadek miał miejsce we Francji w 2005 roku, dotyczył pacjenta hospitalizowanego wcześniej w nowojorskim szpitalu. Od tamtego momentu zaobserwowano rozprzestrzenianie się Enterobacteriaceae KPC w krajach basenu Morza Śródziemnego. Aktualnie w najczęściej dotyczy to Włoch i Grecji (Eichenberger i in. 2019).
Szczepy KPC mogą być mylone z ESBL, aczkolwiek w przeciwieństwie do ESBL, w wyniku obecności inhibitora beta-laktamaz takiego jak kwas klawulanowy, działanie enzymu wobec karbapenemu, jedynie nieznacznie ulega zmniejszeniu. Na Rys.5 przedstawiona została różnica między wymienionymi rodzajami beta-laktamaz (Nordmann i in. 2009).
Rys.5. Mikrobiologiczna identyfikacja KPC+ Klebsiella pneumoniae oraz Esericha coli, obecność inhibiotra beta-laktamaz minimalnie wpływa na aktywność beta-laktamazy. A - ertapenem, B - kwas klawulanowy, C – imipenem (Nordmann i in. 2009).
Pierwszy przypadek KPC w Polsce został zidentyfikowany w 2008 roku w Warszawie u hospitalizowanego 56-letniego, kardiologicznego pacjenta bez poprzedzającej historii podróżniczej. Pacjent ten był przeniesiony z innego szpitala z zapaleniem płuc o nieznanym pochodzeniu i nie reagującym na leczenie ceftriaksonem i ciprofloksacyną (Baraniak i in. 2009).
W ciągu kolejnych miesięcy 2008 roku zidentyfikowano w Warszawie szczepy KPC u 31 osób.
Kolejne przypadki w Polsce były odnotowane w Gdańsku, Płocku i Olsztynie, pacjent z olsztyńskiego szpitala, był wcześniej hospitalizowany w Nowym Jorku (Baraniak i in. 2011). Według aktualnego raportu KORLD od momentu pierwszej identyfikacji do 2019 roku, największa liczba diagnozowanych przypadków KPC dotyczyła województw: mazowieckiego, śląskiego i lubelskiego, dokładne, ogólnopolskie ilości zostały zaprezentowane na Ryc.6 (Literacka i in. 2019).
OXA-48
Enterobacteriaceae, a dokładnie Klebsiella pneumoniae produkujące OXA-48 zostało po raz pierwszy zidentyfikowane w 2001 w Istambule w Turcji. Izolat ten pochodził od 54-letniego mężczyzny z infekcją dróg moczowych, którego stan nie poprawiał się pomimo zastosowania wankomycyny i meropenemu. Ten przypadek skłonił badaczy do dokładnej analizy patogenu.
W badanym materiale wyizolowano nieznaną wcześniej oksacyliznazę, która była przyczyną braku wrażliwości szczepu na wszystkie beta laktamy w tym karbapenemy (Poirel i in. 2004).
W przeciwieństwie do innych beta-laktamaz z grupy oksazylinaz, OXA-48 jest kodowana na plazmidach, a nie jest związana z integronem. Hydrolizuje antybiotyki beta-laktamowe, w tym ma bardzo silne powinowactwo do imipenemu. Aczkolwiek nie dotyczy cefalosporyn o szerokim spektrum działania: bardzo słabo hydrolizuje cefotaksym, ale zupełnie w nieznaczącym stopniu
ceftazydym i cefepim. Przynależy do klasy D według klasyfikacji Amlber, ale jednocześnie wykazuje podobieństwo do beta-laktamaz klasy A – KPC. Działanie tych beta-laktamaz, mimo oczekiwań, nie jest hamowane przez inhibitory takie jak kwas klawulanowy, tazobaktam czy sulbaktam (Poirel i in.
2004; Poirel i in. 2012).
Rys.6. Liczba przypadków zidentyfikowanych Enterobacteriaceae produkujących KPC w Polsce w latach 2008-2018 (Literacka i in. 2019).
Ostatnie badania pokazują, że od 69% do 92% beta-laktamaz w Turcji, to właśnie typ OXA-48. Na wysokim poziomie częstotliwości dotyczy również Belgii, Francji, Rumunii i Hiszpanii.
Natomiast rzadko są identyfikowane Enterobacteriaceae produkujące OXA-48 w Stanach Zjednoczonych (Eichenberger i in. 2019). W Afryce dotyczy głównie części północnej kontynentu, najwięcej przypadków odnotowuje się w Maroku, Tunezji, Egipcie i Libii (Poirel i in. 2012).
W Polsce w 2012 roku u dwóch pacjentów w Białymstoku zostały zidentyfikowane Enterobacter cloace produkujące OXA-48. Jednym z tych pacjentów był 76-letni mężczyzna bez historii hospitalizacji w innym kraju (Majewski i in. 2014). W kolejny, to jest 2013 roku, zostały zgłoszone trzy przypadki drobnoustrojów produkujących OXA-48: Klebsiella pneumoniae w Poznaniu u pacjenta z historią hospitalizacji w Rosji, a także dwa przypadki Escherichia coli w Warszawie od pacjentów uprzednio przebywających w szpitalu w Egipcie i Kambodży (Izdebski i in. 2018). Według raportu KORLD do 2019 w Polsce zidentyfikowano i potwierdzono 264 przypadków Enterobacteriaceae OXA-48 (Rys.7)(Literacka i in. 2019).
Rys.7. Liczba zidentyfikowanych w Polsce Enterobacteriaceae produkujących OXA-48 w latach 2012-2018 (Literacka i in. 2019).
4. Podsumowanie i wnioski
Na podstawie prezentowanych danych ogólnoświatowych, uważa się, że Enterobacteriaceae (Enterobacterales) produkujące karbapenemazy, jako największy, aktualny problem lecznictwa.
Niewątpliwie do samego rozprzestrzeniania się CPE na globie przyczyniła infrastruktura podróżnicza a przez to zwiększona migracja ludzi w porównaniu do ubiegłych dziesięcioleci.Do niedawna w powszechnej opinii, szybkość rozprzestrzeniania się szczepów CPE była niepokojąca, na podstawie przeprowadzonego przeglądu sytuacji epidemiologicznej, można stwierdzić, że jest to zjawisko poważnie alarmujące.
Dalszy postęp rozwoju lekooporności drobnoustrojów, będzie skutkować całkowitym brakiem wrażliwości patogenów na wszystkie antybiotyki β-laktamowe. W celu minimalizowania rozprzestrzeniania się oporności drobnoustrojów CPE należy postępować zgodnie z wytycznymi EUCAST i KORLD (Polska).
5. Bibliografia
Baraniak A, Grabowska A, Izdebski R i in. (2011) Molecular characteristics of KPC-producing Enterobacteriaceae at the early stage of their dissemination in Poland, 2008-2009. Antimicrobial Agents Chemotherapy 55(12):5493–5499.
Baraniak A, Izdebski R, Herda M i in. (2009) Emergence of Klebsiella pneumoniae ST258 with KPC-2 in Poland. Antimicrobial Agents Chemotherapy 53(10): 4565–4567.
Cantón R, Akóva M, Carmeli Y i in. (2012) Rapid evolution and spread of carbapenemases among Enterobacteriaceae in Europe. Clinical Microbiology and Infection 18(5): 413-431.
Eichenberger EM, Thaden JT (2019) Epidemiology and Mechanisms of Resistance of Extensively Drug Resistant Gram-Negative Bacteria. Antibiotics (Basel) 8(2):37.
EUCAST guidelines for detection of resistance mechanisms and specific resistances of clinical and/or epidemiological importance Version 2.01 July 2017 http://www.eucast.org
Izdebski R, Baraniak A, Zabicka D i in. (2018) Enterobacteriaceae producing OXA-48-like carbapenemases in Poland, 2013-January 2017. The Journaol of Antimicrob Chemotherapy 73(3): 620–625.
Kirby T (2012) Timothy Walsh: introducing the world to NDM-1. Lancet Infectious Diseases 12(3):
189.
KORLD Pałeczki jelitowe Enterobacteriaceae wytwarzające karbapenemazy (CPE) w Polsce – sytuacja w 2016” http://www.korld.edu.pl
Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR i in. (2010) Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infectious Diseases 10(9): 597–602.
Lauretti L, Riccio ML, Mazzariol A i in. (1999) Cloning and characterization of blaVIM, a new integron-borne metallo-beta-lactamase gene from a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate.
Antimicrobial Agents Chemotherapy 43(7): 1584–1590.
Literacka E, Żabicka D, Hryniewicz W i in. Dane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds.
Lekowrażliwości Drobnoustrojów (KORLD), dotyczące pałeczek Enterobacterales
wytwarzających karbapenemazy NDM, KPC, VIM i OXA-48 na terenie Polski w latach 2006 – 2018. http://korld.edu.pl/
Majewski P, Wieczorek P, Sacha PT i in. (2014) Emergence of OXA-48 carbapenemase-producing Enterobacter cloacae ST89 infection in Poland. International Journal of Infectious Diseases 2014;25:107–109. doi:10.1016/j.ijid.2014.02.024
Nikonorow E, Baraniak A, Gniadkowski M (2013) Oporność bakterii z rodziny Enterobacteriaceae na antybiotyki β-laktamowe wynikająca z wytwarzania β-laktamaz. Postępy Mikrobiologii 52(3): 261–271.
Nordmann P, Cuzon G, Naas T (2009) The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing bacteria. Lancet Infectious Diseases 9(4): 228–236.
Nordmann P, Naas T, Poirel L (2011) Global spread of Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Emerging Infectious Disease 17(10):1791–1798.
Poirel L, Héritier C, Tolün V i in. (2004) Emergence of oxacillinase-mediated resistance to imipenem in Klebsiella pneumoniae. Antimicrobial agents and chemotherapy 48(1): 15–22.
Poirel L, Potron A, Nordmann P (2012) OXA-48-like carbapenemases: the phantom menace, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 67(7): 1597–1606.
Yong D, Toleman MA, Giske CG i in. (2009) Characterization of a new metallo-beta-lactamase gene, bla(NDM-1), and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrobial Agents Chemotherapy 53(12): 5046–5054.