M olekularna ruchliw ość fazy przechłodzonej w itryfikow anej próbki GCM

W idm a strat dielektrycznych w itryfikow anej próbki glibenklam idu zarejestrow ane w ciśnieniu atm osferycznym w bardzo szerokim zakresie tem peratur zostały przedstaw ione na rys. 5.9. Jak łatw o zauw ażyć oprócz relaksacji strukturalnej a, odzw ierciedlającej kooperatyw ny ruch m olekuł G CM , krzyw e absorpcji s ”(/) cieczy przechłodzonej badanego leku w zakresie niskich częstości, charakteryzuje obecność przew odnictw a stałoprądow ego zw iązanego z translacyjnym ruchem jo n ó w obecnych w próbce. Poniew aż w raz z obniżaniem tem peratury dokładna identyfikacja m aksim um piku £”(/) je s t coraz trudniejsza, wpływ

przew odnictw a stałoprądow ego został odjęty od całkow itego w idm a strat dielektrycznych.

Procedura ta w ykonana została przy pom ocy program u W inFIT firm y N ovocontrol, a jej efekt przedstaw iony został na rys. 5.9b. Ł atw o zauw ażyć, iż podczas ochładzania próbki m aksim um piku relaksacji strukturalnej przesuw a się w stronę niskich częstotliw ości, a w T = 345 K znika z okna pom iarow ego. W tej tem peraturze relaksacja a staje się zbyt wolna, aby obserw ow ać ją eksperym entalnie. W zam ian pojaw ia się kolejny proces relaksacyjny — y, którego natura zostanie om ów iona w następnym podrozdziale.

W itryfikow ana p ró b k a GCM

1 0 ' 10° 1 0 ’ 1 0 Ł’ 1 0 3 1 0 J 1 0 5 1 0 6 f [Hz]

ochładzanie próbki

14'-.

4K

T > T

9 p rzew odnictw o

ochładzanie próbki T > T

Rys. 5.9 Widma strat dielektrycznych witryfikowanej próbki G C M zarejestrowane w czasie pom iarów izobarycznych w ciśnieniu atmosferycznym, w zakresie temperatur 345-421 K. Panel b przedstaw ia krzywe strat dielektrycznych otrzymane p o odjęciu wpływu przew odnictwa stałoprądowego.

W ielu ciekaw ych inform acji dostarcza analiza kształtu krzywej absorpcji a w szerokim zakresie tem peratur. Dla w ielu zw iązków zarów no m ałocząsteczkow ych ja k i polim erów zaobserw ow ano poszerzanie się piku relaksacji strukturalnej w raz z przybliżaniem się do fazy szkła.97 98 Dla innych, natom iast, obserw uje się stałość param etrów kształtu w całym badanym obszarze. 99 W łasność obserw ow ana w drugim przypadku nazyw ana je s t superpozycją czasow o-tem peraturow ą. A by spraw dzić, czy kształt procesu relaksacji strukturalnej GCM spełnia w spom nianą zasadę superpozycji, w ybrane w idm a strat dielektrycznych zarejestrow ane powyżej tem peratury zeszklenia G C M zostały nałożone na siebie tw orząc tzw.

„ m asterp lo t”. O trzym any w ynik, przedstaw iony w skali podw ójnie logarytm icznej, na rys.

5.10 w yraźnie pokazuje, iż szerokość krzywej absorpcji nie zależy od tem peratury.

Aby dokładnie sparam etryzow ać kształt krzyw ej e”(/), proces a został opisany za pom ocą częstotliw ościow ej postaci funkcji KW W (równ. 2.16). W ynik tego dopasow ania, w raz z uzyskaną w artością param etru poszerzenia eksponencjalnego [3kww przedstaw ia rys.

Rys. 5.10 M asterplot" złożony z krzywych strat dielektrycznych GCM zarejestrowanych w różnych temperaturach pow yżej TK. Czerwoną linią zaznaczono funkcję KWW dla parametru rozmycia fi= 0 .74.

W tym m iejscu w arto nadm ienić, że zgodnie z sugestią S h am b lin 'a87 m ów iącą o tym, iż stabilność fizyczna am orficznych substancji leczniczych pow inna rosnąć w raz ze wzrostem param etru (3kww, am orficzny GCM pow inien charakteryzow ać się niew ielką tendencją do rekrystalizacji. I rzeczyw iście, patrząc na w idm a strat dielektrycznych przedstaw ione na rys. 5.91, naw et podczas podgrzew ania próbki do tem peratury 421 K nie obserw ujem y żadnych oznak rekrystalizacji układu. Co ciekaw e, identyczną w artość param etru Pkww

otrzym ano podczas analizy szerokości krzyw ych absorpcji chlorpropam idu (rozdział 4.2), który w odróżnieniu od G CM , okazał się bardzo niestabilny fizycznie. A zatem m ożem y w nioskow ać, że szerokość piku relaksacji strukturalnej nie odgryw a znaczącej roli wśród czynników determ inujących stabilność am orficznych leków PSM . W przypadku GCM jego stabilność fizyczna w ynika raczej z faktu, iż je s t on m ieszaniną izom erów konstytucyjnych.

Innym sposobem param etryzacji kształtu piku strat dielektrycznych je s t zastosow anie aproksym acji rów naniem H avriliaka i N egam i. Dlatego też. w kolejnym etapie analizy danych dielektrycznych GCM w ykonano dopasow anie funkcji HN (równ. 2.18) do danych zarejestrow anych powyżej tem peratury zeszklenia G CM . Przykładow ą aproksym ację krzywej strat dielektrycznych przedstaw ia czerw ona linia na rys. 5.1 la.

W itr y fik o w a n a p ró b k a G C M

f [Hz] tem p eratu ra [K]

Rys. 5.11 Panel (a): wybrane widmo strat dielektrycznych zarejestrowane pow yżej temperatury’

przejścia szklistego w ciśnieniu atmosferycznym dla GCM. Czerwona linia ciągła przedstaw ia dopasowanie funkcją HN. Panel (b) przedstaw ia param etry kształtu a oraz

[i

Z kolei param etry kształtu a i p, uzyskane dla w szystkich zarejestrow anych procesów relaksacji strukturalnej, obrazuje rys. 5 .Ib. O trzym any w ynik w yraźnie potw ierdza, iż GCM spełnia zasadę czasow o-tem peraturow ej superpozycji.

W ykorzystując param etry dopasow ania funkcji HN do danych eksperym entalnych można dokładnie w yznaczyć czas relaksacji t będący odw rotnością częstotliw ości położenia m aksim um strat dielektrycznych f max. W ynikiem tak przeprow adzonych analiz je s t tem peraturow a zależność czasów relaksacji strukturalnej GCM przedstaw iona na rys. 5.12a.

W itryfikow ana

W itryfikow ana próbka G CM próbka Telm isartanu

1000/T [K ’] 1000/T [K’1]

Rys. 5.12 Panel (a) przedstaw ia temperaturową zależność czasów relaksacji strukturalnej witryfikowanej próbki GCM, z kolei wstawka do rysunku skok ciepła właściwego mierzony techniką DSC, charakteryzujący przejście szkliste GCM. Z kolei panel (b) zależność za(l/T ) witryfikowanej próbki telmisartanu opisaną dwoma równaniami VFT.

Jak łatw o zauw ażyć tem peraturow a zależność czasów relaksacji strukturalnej wykazuje typow o niearrheniusow ki charakter. D latego też, dane eksperym entalne zostały opisane funkcją V FT (rów n. 1.1). W tym m iejscu w arto zaznaczyć, iż do sparam etryzow ania tak szerokiego zakresu czasów relaksacji, obejm ującego ok. 10 dekad x, zastosow ano tylko jedno rów nanie VFT o następujących param etrach: logT«.=-l5.63±0.13, DT=1 1.95±0.35, To=262±l K. O znacza to, iż tzw . zjaw isko „dyn a m ie c ro sso v e r,,l0°, polegające na zm ianie charakteru krzyw ej logxa(T), obserw ow ane dla w iększości cieczy tw orzących szkliw a, w tym chociażby dla telm isartanu - substancji o działaniu przeciw nadciśnieniow ym (Rys. 5.12b), w przypadku GCM nie je s t obserw ow ane.

N a podstaw ie ekstrapolacji funkcji V FT do w artości logx„=2 w yznaczono param etry charakteryzujące badany am orficzny G CM . A m ianow icie tem peraturę przejścia szklistego T g dla i a= 100s oraz kruchość izobaryczną mF (równ. 1.2). W pierwszej kolejności oszacow ano w artość tem peratury zeszklenia ja k o T g=338.9 K. Podobną w ielkość (Tg=336 K) uzyskano rów nież na podstaw ie pom iarów kalorym etrycznych. Term ogram DSC przedstaw iający efekt endoterm iczny zw iązanym z przejściem szklistym badanej substancji, przedstaw ia w staw ka do rys.5.13a. N ależy tutaj jed n ak w spom nieć, iż obie w yznaczone przez nas wartości tem peratury zeszklenia w itryfikow anego glibenklam idu znacznie odbiegają od tych opublikow anych w artykule [92], N a podstaw ie badań DSC autorzy w spom nianej pracy oszacow ali T g dla próbek otrzym anych m etodam i izobarycznego schładzania cieczy (323 K) oraz m ielenia kulow ego (343 K), jed no cześn ie sugerując przyczynę uzyskanych rozbieżności ja k o term iczną degradację w itryfikow anego m ateriału. Jednak, biorąc pod uw agę dane eksperym entalne przedstaw ione w poprzednim paragrafie niniejszej pracy, negujące pogląd o rozkładzie term icznym GCM w T m, należy oczekiw ać innej przyczyny otrzym anych rozbieżności. Jednym z m ożliw ych pow odów m oże być silna tendencja badanej próbki do izom eryzacji. Jak zostało w spom niane wcześniej często zdarza się, iż dw a tautom ery jednego zw iązku chem icznego charakteryzują się odm iennym i w łasnościam i fizyczno-chem icznym i, takim i ja k chociażby m om ent dipolow y, w spółczynnik refrakcji czy w łaśnie tem peratura zeszklenia. Dlatego też m ożem y przypuszczać, iż otrzym ane różnice w tem peraturze przejścia szklistego w ynikają z odm iennej koncentracji izom erów im idow ych w badanych próbkach G CM . Aby spraw dzić słuszność tego założenia w ykonano dodatkow y pom iar zespolonej przenikalności dielektrycznej, w szerokim zakresie tem peratur, dla próbki GCM charakteryzującej się odm ienną „historią term iczną". Podczas gdy w idm a poprzedniego badanego m ateriału rejestrow ane były podczas obniżania tem peratury, kolejna próbka została

szybko przechłodzona, a następnie powoli ogrzew ana. Tego typu procedurę zastosow ano, poniew aż uw aża się, iż reakcja transferu protonu je s t procesem aktyw ow anym term icznie.

W konsekw encji tem peratura oraz czas w ygrzew ania próbki istotnie w pływ ają na osiągnięty stan równowagi m iędzy izom eram i. O trzym any w ynik, w postaci now ej tem peraturow ej zależności czasów relaksacji, przedstaw ia niebieska linia na rys. 5.13.

W itryfikowane próbki GCM

Tem peratura [K]

Rys. 5.13 Temperaturowe zależności czasów relaksacji strukturalnej próbek GCM, świeżo przygotowanej (próbka nr 2) oraz w stanie równowagi dynamicznej między izomerami (próbka nr I).

Pow yższy w ykres w yraźnie pokazuje niem al dziesięciostopniow ą różnicę w tem peraturze zeszklenia badanych próbek. Co w ięcej, w łaściw ie ta sam a różnica w w artościach Tg obydw u analizow anych m ateriałów została osiągnięta w eksperym encie D SC. O trzym any rezultat w ydaje się więc potw ierdzać w cześniejsze przypuszczenie o w pływ ie sposobu przygotow ania próbki do badań, a w konsekw encji koncentracji tautom erów , na tem peraturę przejścia szklistego GCM . Pojaw ia się więc pytanie, k tó ra p r ó b k a G C M nr 1 czy 2 ch a rak teryzu je się w iększym stężen iem im id ó w ? Poniew aż spektroskopia dielektryczna nie daje m ożliw ości odpow iedzi na to pytanie, aby rozw iązać przedstaw iony problem przeprow adzono badania techniką FT-IR. Jak pokazuje rys. 5.14 podczas w ygrzew ania próbki w tem peraturze T = 365 K. intensyw ność pasm przypisanych drganiom w iązania N-H (3366 c m '1) oraz C = 0 (1714 c m '1) sulfonylom ocznikow ej części m olekuły G C M w yraźnie w zrasta, co jednoznacznie sugeruje w zrost koncentracji form am idow ych podczas rów now agow ania próbki. A zatem , m ożem y w nioskow ać, iż św ieżo przygotow any lek (próbka nr 1)

charakteryzuje się w iększym stężeniem form im idow ych w porów naniu z m ateriałem , w którym ustaliła się dynam iczna rów now aga m iędzy tautom eriam i (próbka nr 2).

am orficzna form a GC M otrzym ana w procesie witryfikacji

1--- --- 1--- --- 1--- --- 1--- '--- 1--- 1----7 /~\---'---1---T---1---*---T

800 1000 1200 1400 1600 2800 3000 3200 3400

liczb a falow a [cm ]

Rys. 5.14 Widma FT-IR zarejestrowane podczas pomiaru czasowego w T = 365 K, amorficznej witryfikowanej próbki GCM. Linia fioletowa przedstaw ia pierw sze zarejestrowane widmo. Z kolei zmiany intensywności pasm odpowiadających drganiom C - O i N-H wskazują odpowiednio jioletow a i czerwona ramka.

Poniew aż najbardziej charakterystyczną cechą dynam iki m olekularnej cieczy tw orzących szkliw a je s t system atyczne odchylenie tem peraturow ej zależności czasów relaksacji strukturalnej od przebiegu liniow ego, w kolejnym etapie analizy danych dielektrycznych w ykonano obliczenia tzw . param etru kruchości izobarycznej mp, będącego ilościow ą m iarą niearrheniusow skiego charakteru krzywej lo g ta(T) (rów n. 1.2). Jak pokazuje rys. 5.13 próbki charakteryzujące się odm ienną koncentracją izom erów im idow ych różnią się nie tylko w artością tem peratury zeszklenia, ale także param etrem m P. W przypadku m ateriału o w iększym stężeniu form im idowych otrzym ano w artość kruchości rów ną 64.5, która je s t aż o 14 jed n o stek m niejsza, niż ta w yznaczona dla próbki nr 1. A zatem m ożem y przypuszczać, że param etr kruchości dynam icznej m oże być w skaźnikiem zm ian strukturalnych zachodzących w am orficznej próbce G CM . Ponadto pow szechnie w iadom o, iż kruchość jest jed n y m z czynników m ogących posłużyć do przew idyw ania stabilności fizycznej am orficznych substancji. Zakłada się, że im niższy param etr m P tym m niejsza tendencja układu do rekrystalizacji. Z godnie z tą zasadą próbka o m niejszym procentow ym udziale izom erów im idow ych pow inna charakteryzow ać się w iększą skłonnością do dewitryfikacji.

Pogląd ten zostanie zw eryfikow any w dalszej części niniejszej pracy.

5.2.2 Identyfikacja m o lek u la rn eg o p o ch o d zen ia d ru gorzęd ow ych p ro cesó w relaksacyjnych GCM

Podczas przejścia ciecz-szkło, kiedy czasy relaksacji strukturalnej a stają się zbyt długie, aby móc w yznaczyć je eksperym entalnie, na w idm ie dielektrycznym zaczynają dom inow ać szybsze procesy drugorzędow e (zw ane (3, y, itd.) dostarczające inform acji o dynam ice m olekularnej szkieł. G eneralnie II-rzędow e procesy relaksacyjne m ożem y podzielić na dwie grupy. Pierw sza z nich obejm uje relaksacje typu Johari-G oldstein (JG) pochodzące od niew ielkich rotacyjnych i translacyjnych ruchów m olekuły uw ięzionej w klatce utworzonej przez sąsiednie cząsteczki. Tego typu procesy, uw ażane za prekursora relaksacji strukturalnej, charakteryzują się w rażliw ością na zm iany otoczenia, polegające chociażby na zw iększeniu gęstości układu. Z kolei do drugiej grupy należą w ew nątrzcząsteczkow e lokalne zm iany konform acyjne m olekuły, tzw . procesy „n on-JG” , uniezależnione od ruchu sąsiednich cząsteczek. Jednak czasem zdarza się, iż zm iany konform acyjne w ym agają dodatkow ej dostępnej objętości. M a to m iejsce szczególnie w tedy, gdy ruch dotyczy dużego fragm entu m olekuły. D latego też, często m ówi się o trzeciej grupie relaksacji Il-rzędow ych tzw . ,,p seu d o -J G” . Pojaw ia się w ięc pytanie, w j a k i sp o só b m ożna ziden tyfikow ać m oleku larn e p o c h o d ze n ie II-rzęd o w ych p r o c e s ó w rela k sa cy jn yc h ? N a podstaw ie dużej liczby eksperym entalnych danych dielektrycznych przedstaw ionych w literaturze m ożna w nioskow ać, że relaksacja typu „non-JG” na w idm ie strat dielektrycznych w ystępuje z reguły w postaci dobrze w yreparow anego piku o am plitudzie dużo m niejszej niż am plituda procesu a. Z kolei relaksacja typu JG , m ająca pochodzenie interm olekularne, w w ielu przypadkach w idoczna je s t jed y n ie ja k o zm iana nachylenia w ysokoczęstotliw ościow ego skrzydła relaksacji strukturalnej. Z jaw isko to, nazyw ane

„skrzydłem nadm iarow ym ” (ang. ex cess wing, EW ) w idoczne je s t około dw ie dekady powyżej m aksim um piku a .49

Przejdźm y teraz do analizy II-rzędow ych procesów relaksacyjnych badanego leku przeciw cukrzycow ego. Jak pokazuje rys. 5.15a poniżej tem peratury zeszklenia GCM w idoczny je s t dobrze w yreparow any y - proces, który podobnie ja k relaksacja strukturalna, przesuw a się w stronę niskich częstości w raz z obniżaniem tem peratury. Jednak w porów naniu z pikiem a, y w ykazuje słabszą w rażliw ość na zm ianę tem peratury.

a) Sochladzanie próbki 329 K

D ynam ika m o le k u la rn a fazy szklistej GCM b)

001 1 0' 1 0'

f [Hz]

3 0 f [Hz]

3.5 4.0 4.5

1000/T [K ']

5.1 Rys. 5.15 Panel a przedstaw ia widma strat dielektrycznych G C M zarejestrowane podczas ochładzania próbki w zakresie temperatur 329 — 201 K. Z kolei panel h pokazuje wynik aproksymacji y — procesu funkcją Cole-Cole. Temperaturowa zależność czasów relaksacji y pokazuje panel c.

Poniew aż krzyw e strat dielektrycznych relaksacji drugorzędow ych przyjęło się uważać za sym etryczne, w celu param etryzacji kształtu piku absorpcyjnego y, charakteryzującego stan szklisty GCM w ciśnieniu atm osferycznym , zastosow ano funkcję C ole-C ole. Jak pokazuje rys. 5.15b rów nanie CC bardzo dobrze opisuje dane eksperym entalne, dlatego też, w kolejnym etapie analizy, najlepsze aproksym acje widm dielektrycznych funkcją CC w ykorzystano w celu precyzyjnego w yznaczenia czasów y — relaksacji. O trzym aną w ten sposób tem peraturow ą zależność przedstaw ia rys. 5.15c. Z uw agi na to, iż dane log tt( 1/T) tw orzą linię prostą, korzystając z praw a A rrheniusa w postaci:

r„ = r t„ exp ^{. ^} ( ERT“

gdzie Too oznacza czynnik przedw ykładniczy a R stałą gazow ą, m ożem y w yznaczyć energię aktyw acji Ea y procesu w ciśnieniu atm osferycznym . N ajlepsze dopasow anie funkcji do danych eksperym entalnych uzyskano dla następującego zestaw u param etrów : log too=- 13.92±0.98, Ea= 49.24±0.98 kJ/m ol. W yznaczona, niezbyt w ysoka w artość energii aktywacji y - relaksacji sugeruje, że źródłem tego procesu m oże być ruch niew ielkiego fragm entu m olekuły G C M . W tym m iejscu m ożem y zadać pytanie, c zy y j e s t je d y n y m II-rzędow ym p ro c e se m relak sacyjn ym ch ara kteryzu ją cym dyn am ikę m oleku larn ą f a z y szk liste j G C M ?

Aby spraw dzić, czy am orficzny glibenklam id cechuje się rów nież obecnością ukrytej relaksacji typu Johari-G oldstein, w pierwszej kolejności nałożono na siebie w idm a strat dielektrycznych zarejestrow ane zarów no powyżej ja k i poniżej tem peratury zeszklenia GCM.

Jak pokazuje rys. 5.16 badany lek je s t kolejnym przykładem m ateriału, który charakteryzuje

stanow ić w ysokoczęstotliw ościow e zbocze ukrytej w skazuje częstotliw ość w zakresie temperatur 393 — 363 K. Wstawka do rysunku przedstaw ia widmo zmierzone w T = 293 K aproksymowane złożeniem dwóch funkcji Cole-Cole.

Pow yższy rysunek w yraźnie pokazuje, iż tak sam o ja k podczas pom iarów w p = 0.1 MPa, dom inująca na w idm ie relaksacja y przem ieszcza się w stronę niskich częstości podczas ochładzania próbki. Jednak w odróżnieniu od eksperym entu w ykonanego w w arunkach ciśnienia atm osferycznego, w rejonie m inim um pom iędzy procesam i y oraz a , pojaw ia się now y proces relaksacyjny. A proksym acja krzyw ych strat dielektrycznych przedstaw ionych na pow yższym rysunku z użyciem funkcji będącej złożeniem dwóch równań Cole-C ole

W celu ostatecznego zw eryfikow ania m olekularnego pochodzenia II-rzędowych procesów relaksacyjnych GCM w ykonano obliczenia kw antow o - m echaniczne oparte na teorii funkcjonału gęstości (ang. d en sity fu n ctio n a l the o ty, DFT). W pierwszej kolejności przeprow adzono sym ulacje rotacji trzech fragm entów cząsteczki G CM , oznaczonych literami

A, B i C na rys. 5.19, oraz w yznaczono teoretyczne bariery energetyczne odpow iadające ruchom tych term inalnych fragm entów m o lek u ły .102

r

f

o,-1 •V - ’

t ; .

c z ę ś ć A AE=57kJ/m ol AV=0

c z ę ś ć B AE=99kJ/m ol AV=19cm 3/mol

c z ę ś ć C AE=45kJ/m ol AV=0

Rys. 5.19 Struktura cząsteczki glibenklamidu.

Część A — pierścień chlorometoksyfenylowy, część B - pierścień chlorometoksyfenylowy z grupą karbonylową, część C — cykloheksyl w raz z atomem azotu i grupą karbonylową.

Jak pokazuje pow yższy rysunek oszacow ana teoretycznie energia aktyw acji odpow iadająca rotacji części C m olekuły G C M zbliżona je s t do eksperym entalnej Ea y - procesu. A zatem obrót cykloheksylow ego fragm entu cząsteczki GCM m oże być źródłem relaksacji y. Jedynym warunkiem takiego scenariusza je s t zm iana m om entu dipolow ego cząsteczki podczas rotacji grupy C, poniew aż tylko takie zm iany konform acyjne są m onitorow ane za pom ocą spektroskopii dielektrycznej. Dlatego też, w kolejnym etapie analizy oszacow ano zm ianę wartości m om entu dipolow ego A(i tow arzyszącą rotacji fragm entu C m olekuły. Rezultat obliczeń przedstaw ia rys. 5.20a. O trzym ana znacząca różnica zarów no w artości ja k i kierunku m om entu dipolow ego jed nozn acznie potw ierdza w cześniejsze założenie, iż rotacja fragm entu cykloheksylow ego je s t źródłem y —relaksacji. D odatkow o, w arto zw rócić uw agę na fakt, iż wyznaczona teoretycznie objętość aktyw acji zw iązana z obrotem tego fragm entu m olekuły je s t zerow a, co w skazuje na brak w rażliw ości y — procesu na zm iany ciśnienia, co je s t rów nież

zgodne z danym i eksperym entalnym i.

a) u= 2 6 7 D Rotacja c zę ści C

/?V.v. 5.20 Panel a przedstaw ia zmiany konformacyjne utożsamiane z relaksacją y, tj. obrót pierścienia cykloheksylowego wraz z sąsiadującym atomem azotu oraz grupą karbonylową. Natomiast panel b pokazuje zmianę konformacyjną fragm entu chlorometoksyfenylowego wraz z grupą karbonylową

utożsamianą z procesem relaksacyjnym [i. Wstawka przedstaw ia imidowy izomer GCM.

Aby w yjaśnić m olekularną naturę p - relaksacji w ykonano natom iast obliczenia bariery energetycznej, Aja oraz objętości aktyw acji tow arzyszące zm ianom konform acyjnym dw óch pozostałych fragm entów cząsteczki tj. A i B przedstaw ionych na rys. 5.19. Jak pokazuje rys. 5.20b rotacja pierścienia chlorom etoksyfenylow ego i grupy karbonylowej zw iązana je s t ze znaczącą zm ianą w artości m om entu dipolow ego cząsteczki. Ponadto zm iana spektroskopii dielektrycznej. W konsekw encji to w łaśnie ten w ew nątrzcząsteczkow y ruch m oże być źródłem relaksacji p. Jak pokazuje rys. 5.20b energia aktyw acji oszacow ana dla

łatw o zauw ażyć, iż eksperym entalna Ea [i — procesu (79 kJ/m ol) je s t w łaściw ie średnią arytm etyczną teoretycznie w yznaczonych w artości (81 kJ/m ol). W tym m iejscu warto w spom nieć, iż przedstaw ione powyżej obliczenia DFT w ykonane zostały dla izolowanej m olekuły glibenklam idu. Stąd też m ogą w ynikać rozbieżność m iędzy teoretycznym i i eksperym entalnym i w ielkościam i barier energetycznych. N ie mniej jed n ak , biorąc pod uw agę całokształt przedstaw ionych obliczeń oraz eksperym entalnych danych dielektrycznych m ożem y w nioskow ać, iż to w łaśnie rotacja fragm entu m olekuły oznaczonego literą B je s t źródłem relaksacji p. Biorąc pod uw agę, iż w spom niany ruch je s t w ew nątrzcząsteczkow ą zm ianą konform acyjną w rażliw ą na zm iany ciśnienia proces P m ożem y zaklasyfikow ać jak o relaksację „p seu do-JG ”.

Reasum ując, m ożem y pow iedzieć, iż dynam iką m olekularną fazy szklistej badanego leku kierują dw a Il-rzędow e procesy relaksacyjne: P i y, obydw a o pochodzeniu w ew nątrzcząsteczkow ym . Pierw szy z nich, zaklasyfikow any ja k o relaksacja „ p seu d o -J G”, pochodzi od w rażliw ej na zm iany ciśnienia rotacji pierścienia chloronietoksyfenylow ego w raz z grupą karbonylow ą. Z kolei drugi, przypisany do grupy procesów „n o n -J G '\ je st dielektryczną w izualizacją obrotu term inalnej grupy cykloheksylow ej cząsteczki GCM .

5.2.3 Dynam ika m olek u larn a oraz fizyczna sta b iln o ść k riom ielon ej