D ynam ika m olekularna oraz fizyczn a stabilność kriom ielonej próbki GCM

W idm a dielektryczne am orficznej próbki glibenklam idu, otrzym anej w w yniku procesu m ielenia kriogenicznego, zarejestrow ano podczas ogrzew ania m ateriału w zakresie tem peratur 201 — 387 K. Ze w zględu na fakt, iż położenia krzyw ych strat dielektrycznych zm ierzone w niskich tem peraturach nie różnią się od tych zarejestrow anych dla w itryfikow anej próbki G CM , na rys. 5.21a pokazano jed yn ie porów nanie kształtów relaksacji y, charakteryzującej fazę szklistą obydw u m ateriałów .

Dynam ika m olekularna fazy szklistej GCM

a)

-26

er:

-2 8

"w

O)O

-3 0

-3 2

Rys. 5.21 Panel a przedstaw ia superpozycję krzywych strat dielektrycznych zarejestrowanych w tej samej temperaturze dla różnych próbek GCM, kriomielonej i witryfikowanej. Z kolei panel b pokazuje temperaturowe zależności czasów y - relaksacji próbek otrzymanych dwiema różnymi metodami.

Jak łatw o zauw ażyć na pow yższym rysunku, rów nież kształt y - procesu nie zależy od techniki, ja k ą otrzym ano am orficzną próbkę. Biorąc pod uw agę pow yższe fakty m ożem y oczekiw ać, iż rów nież w artość energii aktyw acji y — relaksacji będzie tożsam a dla obydwu analizow anych m ateriałów . Rys. 5.2 lb potw ierdza słuszność tego założenia. O trzym ana w artość Ea dla relaksacji y obserw ow anej na w idm ie próbki kriom ielonej (Ea = 49.25±0.98 kJ/m ol) dokładnie zgadza się tą w yznaczoną dla m ateriału przygotow anego m etodą izobarycznego schładzania cieczy. W yniki pow yższej analizy jednoznacznie sugerują, iż II- rzędow a relaksacja y, obecna na w idm ie próbki otrzym anej m etodą m ielenia kriogenicznego, m a to sam o m olekularne pochodzenie co y - proces w itryfikow anego GCM.

Ze w zrostem tem peratury m aksim um piku relaksacji y przesuw a się w stronę w ysokich częstości. W zam ian w oknie pom iarow ym pojaw ia się proces relaksacji strukturalnej a. Rys. 5.22a przedstaw ia urojoną część zespolonej przenikalności dielektrycznej w funkcji częstotliw ości zm ierzoną powyżej tem peratury zeszklenia badanej próbki. Już na pierw szy rzut oka przedstaw ione dane eksperym entalne różnią się od tych zarejestrow anych dla w itryfikow anego GCM (rys. 5.9). Po pierw sze w idm a strat dielektrycznych charakteryzują się znacznie w iększym w kładem przew odnictw a stałoprądow ego, co nieznacznie utrudnia dokładną identyfikację m aksim um piku e”(/). Jednak

co w ażniejsze, w tem peraturze nieco przew yższającej 373 K obserw ujem y w yraźny spadek intensywności piku relaksacji strukturalnej zw iązany z tzw . zjaw iskiem „zim nej krystalizacji”, czyli pow rotem am orficznego m ateriału do fazy krystalicznej. Ponadto w m iarę w zrostu tem peratury spadek siły dielektrycznej Ae w idm a je s t coraz to w iększy, co w ynika z rosnącej ilości regionów krystalicznych. Z kolei w finalnym etapie procesu krystalizacji na w idm ie strat dielektrycznych, oprócz a procesu, pojaw ia się dodatkow y pik relaksacyjny, którego pochodzenie nie zostało jed n a k dokładnie w yjaśnione. Praw dopodobnie zw iązany je s t on z m echanizm em krystalizacji badanej substancji.

Kriom ielona próbka GCM

b)

O)c

NO

£•

_a>

Q>

-o

&(Z

1 0 2 1 0^’ 10^° 10^' 102103104 105 106 10^' 108

f [Hz]

Rys. 5.22 Panel a: widma strat dielektrycznych kriomielonej próbki GCM zarejestrowane w czasie pomiarów izoharycznych w ciśnieniu atmosferycznym, w zakresie temperatur 351-385 K. Panel b:

porównanie położenia oraz kształtu (wstawka do rysunku) krzywych strat dielektrycznych zarejestrowanych w tej samej temperaturze dla dwóch różnych próbek GCM, kriomielonej i witryfikowanej.

W kolejnym etapie analizy widm dielektrycznych porów nano położenie i kształt procesu relaksacji strukturalnej, zarejestrow anego w T = 373 K, dla próbek am orfizow anych technikam i m ielenia oraz izobarycznego schładzania cieczy. O trzym any w ynik przedstaw ia rys. 5.22b. Podczas gdy kształt krzyw ej absorpcji pozostaje niezm ienny, m aksim um piku e” kriom ielonej próbki jest nieznacznie przesunięte w stronę niższych częstości. Sugeruje to nieco w yższą w artość tem peratury zeszklenia m ielonego GCM . A by potw ierdzić tą tezę, w pierwszej kolejności, stosując aproksym acje w szystkich danych eksperym entalnych przedstaw ionych na rys. 5.22a funkcją HN, w yznaczono czasy relaksacji xa, które przedstaw iono w funkcji tem peratury na rys. 5.23. N astępnie, podobnie ja k w przypadku

w itryfikow anego G CM , zależność xa(T"') opisano za pom ocą rów nania VFT (równ. 1.1).

N ajlepsze dopasow anie funkcji do danych eksperym entalnych uzyskano dla następującego zestaw u param etrów : logT1J0= - 14.71 ±0.68, Dt= 9 .8 6 ± I.2 , To=272±4 K. Tego typu działanie um ożliw iło w yznaczenie param etrów charakteryzujących am orficzny kriom ielony m ateriał, czyli je g o tem peraturę przejścia szklistego T g = 342 K (xu= 100s) oraz param etr kruchości dynam icznej mp = 82. Co ciekaw e otrzym ana w artość T g je st bardzo zbliżona do tej w yznaczonej w pracy [92] dla próbki GCM otrzym anej m etodą m ielenia w tem peraturze pokojow ej (T g = 343 K). Jeśli natom iast porów nam y T g próbek kriom ielonej i w itryfikow anych (próbki 1 i 2 na rys. 5.13) uzyskujem y zgodność jedy nie z m ateriałem , w którym ustaliła się rów now aga m iędzy tautom eram i, tj. próbką o m niejszej koncentracji im idów.

Rys. 5.23 Kompletna mapa relaksacyjna próbek GCM, witryfikowanej oraz utrzymanej metodą mielenia kriogenicznego.

3 5

1000/T [K]

Ponadto, przytaczając założenie przedstaw ione w poprzedniej części pracy (paragraf 5 .2 .1), zgodnie z którym rosnący param etr kruchości mp odzw ierciedla m alejącą ilość im idowych izom erów w próbce G C M , a jed no cześn ie św iadczy o rosnącej tendencji układu do rekrystalizacji, m ożem y przypuszczać, iż badany kriom ielony m ateriał charakteryzuje niew ielki procentow y udział m ało stabilnych tautonierów oraz najw iększa niestabilność fizyczna spośród w szystkich badanych próbek GCM . Założenia te są spójne z danymi zam ieszczonym i w paragrafie 5.1.1, gdzie oszacow ano ilość form im idowych w kriom ielonej próbce GCM na nieco ponad 5%, oraz danym i dielektrycznym i, które jednoznacznie sugerują rekrystalizację am orficznego m ateriału podczas ogrzew ania powyżej 373 K.

Aby zw eryfikow ać inform acje na tem at fizycznej niestabilności kriom ielonej próbki GCM otrzym ane w badaniach dielektrycznych, w ykorzystując technikę D SC, zbadano efekty cieplne tow arzyszące ogrzew aniu badanego m ateriału. U zyskany term ogram DSC przedstaw ia rys. 5.24.

Rys. 5.24 Termogram DSC otrzymany podczas podgrzewania kriomielonej próbki G CM (czerwona linia ciągła) oraz kriomeielonego materiału poddanego procesow i witryfikacji

(niebieska linia przerywana).

250 300 350 400 450

Temperatura [K]

W pierwszej kolejności obserw ujem y efekt endoterm iczny zw iązany z przejściem szklistym badanej substancji (T gDsc=338 K), a następnie egzoterm iczny pik w zakresie tem peratur 383 — 413 K św iadczący o rekrystalizacji układu. O trzym ana krystaliczna form a GCM topi się w tem peraturze 439 K. Jak pokazuje rys. 5.24 w w yniku szybkiego ochłodzenia stopionego m ateriału otrzym ujem y w itryfikow ane szkło G C M , o tej samej w artości T g co próbka kriom ielona. ale nie w ykazujące żadnej tendencji do rekrystalizacji. Z zatem różnice w stabilności am orficznych próbek GCM przygotow anych różnym i technikam i w ydają się oczyw iste. Jednak w tym m iejscu w arto nadm ienić, iż te sam e próbki przechow yw ane w tem peraturze pokojow ej oraz w arunkach ograniczonej w ilgotności (10 % ) nie w ykazują żadnej tendencji do rekrystalizacji. B adania z w ykorzystaniem techniki dyfrakcji rentgenowskiej w ykonane 3 lata po kriom ieleniu i w itryfikacji nadal pokazują szerokie halo charakterystyczne dla am orficznego m ateriału. A zatem jeden z w arunków jaki musi być spełniony, aby móc w prow adzić na rynek am orficzną postać leku, a m ianow icie je g o fizyczna trw ałość przez co najm niej 3 lata. w przypadku GCM został spełniony.