Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku ul. M. Skłodowskiej-Curie 24A, 15-276 Białystok
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Stanisław Sierakowski
Summary
Systemic sclerosis affects multiple internal organs and systems and is characterized by high clinical variability.
Early diagnosis of the disease itself and of organ involvement plays a key role in the management of systemic sclerosis.
The prognosis for each patient is equally important.
In recent years there has been significant progress in our understanding of the pathogenesis and clinical course of the disease as well as in new therapeutic strategies for scleroderma -associated organ complications.
The aim of this review is to present recent advances in the diagnosis, prognosis, and treatment of systemic scle-rosis.
K e y w o r d s: systemic sclerosis – scleroderma.
Streszczenie
Twardzina układowa (TU) zajmuje wiele układów i na-rządów, a jej przebieg kliniczny jest mocno zróżnicowany.
Wczesne rozpoznanie choroby i ewentualnych powikłań na-rządowych ma kluczowe znaczenie w leczeniu TU. Równie ważna jest możliwość prawidłowej oceny prognozy.
W ciągu ostatnich lat dokonał się znaczny postęp w zro-zumieniu patogenezy, poznaniu przebiegu klinicznego choroby oraz w rozwoju nowych metod leczenia powikłań narządowych TU.
Niniejsza praca ma na celu przedstawienie najnowszych osiągnięć dotyczących diagnostyki, prognozowania oraz leczenia TU.
H a s ł a: twardzina układowa – skleroderma.
Wstęp
Twardzina układowa (TU) jest przewlekłą układową chorobą tkanki łącznej, która charakteryzuje się występo-waniem autoprzeciwciał, uszkodzeniem naczyń krwiono-śnych oraz postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych. Powikłania ze strony układu oddechowego, zwłaszcza śródmiąższowa choroba płuc oraz nadciśnienie płucne, stanowią obecnie najczęstsze przyczyny zgonów chorych na TU [1]. Twardzina układowa charakteryzuje się znacznym zróżnicowaniem obrazu klinicznego i związa-nego z tym rokowania. Wyróżnia się dwie główne postacie kliniczne choroby: postać uogólnioną i postać ograniczoną [2]. Postać uogólniona charakteryzuje się zajęciem zarówno dystalnych, jak i proksymalnych obszarów skóry, dyna-micznym przebiegiem oraz częstym występowaniem po-ważnych powikłań narządowych już we wczesnym stadium choroby. W postaci ograniczonej zmiany skórne dotyczą dystalnych odcinków kończyn i twarzy, choroba ma prze-bieg przewlekły, jakkolwiek stale postępujący, powikłania narządowe występują w późnym okresie choroby, rokowanie jest zwykle lepsze [2].
Ze względu na brak leków zdolnych modyfikować przebieg procesu chorobowego u wszystkich pacjentów z TU, leczenie jej oparte jest na tzw. strategii -swoistej (organ -based therapy) [3]. W ciągu ostatnich kil-ku lat nastąpił znaczny postęp w diagnostyce i leczeniu chorych z TU.
Diagnostyka
Wczesna identyfikacja pacjentów z TU umożliwia prawi-dłowe monitorowanie oraz wczesne wdrożenie właściwego
TWARDZINA UKŁADOWA – AKTUALNOŚCI 81 leczenia. W opublikowanym w 2008 r. badaniu Koeniga
i wsp. wykazali, że obecność typowej mikroangiopatii i/lub swoistych autoprzeciwciał u chorych z objawem Raynauda wiąże się z istotnie wyższym ryzykiem rozwoju TU [4].
Prawdopodobieństwo rozwoju choroby wzrastało w miarę czasu trwania obserwacji sięgając 47%, 69% i 79% po upły-wie odpoupły-wiednio 5, 10 i 15 lat. Brak typowej mikroangiopatii oraz autoprzeciwciał wykluczał ryzyko rozwoju TU [4].
Analiza randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego (scleroderma lung study) oraz wyniki badań retrospektywnych dotyczących pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc w przebiegu TU wykazały, że zaawansowanie zmian płucnych – cechy restrykcji, rozległość zmian w to-mografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (TKWR) – są najlepszymi czynnikami prognostycznymi w tej po-pulacji chorych [5, 6]. W oparciu o wyniki tych analiz Goh i wsp. zaproponowali system kwalifikacji pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc w przebiegu TU, pomocny w podejmowaniu decyzji terapeutycznych [6]. Według Goh i wsp. pacjenci, u których proces chorobowy zajmuje więcej niż 20% płuc w TKWR, mają istotnie gorsze rokowanie (poważna choroba), pacjenci ze zmianami mniejszymi niż 10% w TKWR mają rokowanie dobre (łagodna choro-ba), natomiast u chorych ze zmianami pośrednimi (> 10%
i < 20% w TKWR) decydujące znaczenie mają wyniki badań czynnościowych – wartości natężonej pojemności życiowej (FVC) [6].
Nadciśnienie płucne jest obok śródmiąższowej choroby płuc najpoważniejszym powikłaniem płucnym TU i jedną z głównych przyczyn zwiększonej śmiertelności chorych z TU. Należy pamiętać, że u chorych z TU nadciśnienie płuc-ne może mieć różpłuc-ne, często złożopłuc-ne podłoże patogepłuc-netyczpłuc-ne:
może rozwijać się w przebiegu obliteracyjnej angiopatii tętnic płucnych (tętnicze nadciśnienie płucne, prekapilarne nadciśnienie płucne), w przebiegu śródmiąższowej cho-roby płuc, niewydolności lewokomorowej (postkapilarne nadciśnienie płucne) i/lub rzadziej innych przyczyn, jak zatorowość płucna. Wczesna i prawidłowa diagnostyka różnicowa nadciśnienia płucnego ma kluczowe znaczenie dla wdrożenia prawidłowego leczenia. W ostatnich latach ukazały się analizy wieloośrodkowego prospektywnego badania mającego na celu ocenę częstości występowania tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu TU we Francji [7, 8]. Wśród 384 pacjentów z TU obserwowanych przez średni (SD) okres 41,03 ± 5,66 miesięcy tętnicze nadciśnienie płucne zdiagnozowano u 8 pacjentów, pozawłośniczkowe nadciśnienie płucne u kolejnych 8 pacjentów, a nadciśnie-nie płucne w przebiegu śródmiąższowej choroby płuc u 2 pacjentów. Zgodnie z wynikami badania zapadalność na tęt-nicze nadciśnienie płucne u chorych z TU wynosi 0,66 przypadków na 100 chorych/rok [8].
Autorzy kilku niezależnych publikacji wskazują na szczególnie poważne rokowanie u chorych z TU i współ-istniejącym nadciśnieniem płucnym oraz śródmiąższową chorobą płuc [9, 10]. Śmiertelność w grupie chorych z TU powikłaną śródmiąższową chorobą płuc i nadciśnieniem
płucnym wynosi w ciągu trzech lat 72% według danych brytyjskich i 61% według danych amerykańskich. Rokowa-nie w tej grupie chorych jest znaczRokowa-nie gorsze w porównaniu z pacjentami z tętniczym nadciśnieniem płucnym w prze-biegu TU, wśród których trzyletnia śmiertelność wynosi odpowiednio: 53% według danych brytyjskich i 36% według danych z USA.
Biorąc pod uwagę specyfikę choroby układowej, jaką jest TU, w ostatnich latach zwrócono także uwagę na ko-nieczność stworzenia walidowanego systemu metod oceny skuteczności leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego w przebiegu TU [11].
Grupa robocza powstała w wyniki współpracy EULAR z Amerykańskim Kolegium Reumatologicznym (American College of Rheumatology – ACR) pracuje nad nowymi kryteriami klasyfikacyjnymi TU [12].
Leczenie
W ostatnich latach nastąpił istotny postęp w leczeniu TU, a zwłaszcza jej powikłań naczyniowych, wyrażający się przede wszystkim wdrożeniem wielu nowych leków skutecznych w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
Wyniki wstępnych badań wskazują, że nowe grupy leków mogą okazać się skuteczne w leczeniu angiopatii obwodo-wej (objawu Raynauda, owrzodzeń palców). Ukazały się także dwa kontrolowane badania kliniczne z randomizacją oceniające skuteczność cyklofosfamidu w leczeniu śród-miąższowej choroby płuc w przebiegu TU [13, 14]. Obecnie rozpoczęło się kontrolowane badanie kliniczne oceniające skuteczność mykofenolatu mofetylu w leczeniu śródmiąż-szowej choroby płuc w przebiegu TU.
W 2009 r. opublikowane zostały wytyczne Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem (European League Against Rheumatism – EULAR) dotyczące leczenia chorych z TU [15]. Rekomendacje te zostały opracowane przez działa-jąca pod auspicjami EULAR Europejską Grupę do Spraw Badań Klinicznych i Naukowych w Twardzinie Układo-wej (EULAR Scleroderma Trials and Research, EUSTAR group) zgodnie z wytycznymi EULAR [16], w oparciu o systematyczny przegląd literatury oraz opinię zespołu ekspertów. Rekomendacje te stanowią pierwsze systema-tyczne opracowanie zagadnień dotyczących leczenia TU.
Dokładna metodyka opracowania rekomendacji oraz wyniki systematycznego przeglądu literatury zostały przedstawione w osobnym artykule [17].
Rekomendacje zawierają czternaście wytycznych po-dzielonych na sześć grup dotyczących leczenia poszcze-gólnych powikłań narządowych: waskulopatii obwodowej (obejmującej objaw Raynauda i owrzodzenia palców), tęt-niczego nadciśnienia płucnego, śródmiąższowej choroby płuc, zmian skórnych, twardzinowego przełomu nerkowego oraz powikłań ze strony przewodu pokarmowego (choroby refluksowej, zaburzeń perystaltyki oraz zaburzeń wchła-niania będących skutkiem nadmiernego wzrostu flory
bak-82 OTYLIA KOWAL-BIELECKA teryjnej). Ponadto wyszczególniono pięć zagadnień, które
w opinii członków komitetu są szczególnie warte ocenie w przyszłych badaniach klinicznych. Zagadnienia te zostały przedstawione w formie agendy badawczej.
W 2009 r. powstały również wytyczne dotyczące mi-nimalnych wymogów opieki nad pacjentem z TU (quality indicators). Wytyczne te zostały opracowane przez komitet specjalistów z zakresu TU, pulmonologii, gastrologii i kar-diologii i obejmują 32 zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego i/lub terapeutycznego u chorych z TU.
Podsumowanie
Twardzina układowa obejmuje wiele układów oraz narządów i charakteryzuje się znaczna różnorodnością kliniczną. Wczesna rozpoznanie choroby i powikłań na-rządowych oraz możliwość oszacowania prognozy stanowią kluczowe elementy w procesie leczenia chorych z TU. Postęp w rozumieniu patogenezy TU i jej powikłań narządowych, jaki miał miejsce w ciągu ostatnich kilkunastu lat, zaowo-cował sformułowaniem nowych systemów -prognostyczych oraz wdrożeniem nowych metod leczenia
powikłań narządowych.
Obecnie trwają badania mające na celu udoskonalenie metod oceny klinicznej oraz ocenę skuteczności nowych sposobów leczenia chorych z TU.
Piśmiennictwo
Steen V.D., Medsger T.A.
1. : Changes in causes of death in systemic
sclerosis 1972–2002. Ann Rheum Dis. 2007, 66, 940–944.
LeRoy E.C., Black C, Fleischmajer R.I., Jabłonska S., Medsger T.A., 2. Rowell N. et al.: Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets
and pathogenesis. J Rheumatol. 1988, 15, 202–205.
Kowal -Bielecka O., Veale D.J.
3. : DMARDs in systemic sclerosis: Do they
exist? In: Scleroderma -modern aspects of pathogenesis, diagnosis and therapy. Uni -MedVerlag AG. 2009, 89–95.
Koenig M., Joyal F., Fritzler M.J., Roussin A., Abrahamowicz M., 4.
Boire J.R. et al.: Autoantibodies and microvascular damage are inde-pendent predictive factors for the progression of Raynaud’s phenomenon to systemic sclerosis: a twenty -year prospective study of 586 patients, with validation of proposed criteria for early systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2008, 58 (12), 3902–3912.
Tashkin D.P., Elashoff R., Clements P.J., Goldin J., Roth M.D., Furst D.E.
5. et al.: Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide
versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006, 22, 354 (25), 2655–2666.
Goh N.S., Desai S.R., Veeraraghavan S., Hansell D.M., Copley S.J., 6.
Maher T.M. et al.: Interstitial lung disease in systemic sclerosis:
a simple staging system. Am J Respir Crit Care Med. 2008, 177 (11), 1248–1254.
Hachulla E., Gressin V., Guillevin L., Carpentier P., Diot E., Sibillia J.
7.
et al.: Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 2005, 52, 3792–3800.
Hachulla E., de Groote P., Gressin V., Sibillia J., Diot E., Carpentier P.
8.
et al.: The three -year incidence of pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis in a multicenter nationwide longi-tudinal study in France. Arthritis Rheum. 2009, 60, 1831–1839.
Condliffe R., Kiely D.G., Peacock A.J., Corris P.A., Gibbs J.S., Vrapi F.
9.
et al.: Connective tissue disease -associated pulmonary arterial hyper-tension in the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med. 2009, 179, 151–157.
Mathai S.C., Hummers L.K., Champion H.C., Wigley F.M., Zaiman A., 10.
Hassoun P.M. et al.: Survival in pulmonary hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases: impact of interstitial lung disease. Arthritis Rheum. 2009, 60, 569–577.
Khanna D., Distler O., Avouac J., Behrens F., Clements P.J., Denton C.
11.
et al.: Measures of response in clinical trials of systemic sclerosis: the combined response index for systemic sclerosis (CRISS) and Outcome Measures in Pulmonary Arterial Hypertension related to Systemic Sclerosis (EPOSS). J Rheumatol. 2009, 36 (10), 2356–2361.
FHU van den Hoogen on behalf of J. Pope, co -principal investigator 12.
og the EULAR/ACR criteria for classification of systemic sclerosis task force. 1st Systemic Sclerosis World Congress, Clin Exp Rheu-matol. 2010.
Tashkin D.P., Elashoff R., Clements P.J., Goldin J., Roth M.D., Furst D.E.
13.
et al.: Scleroderma Lung Study Research Group. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006, 354, 2655–2666.
Hoyles R.K., Ellis R.W., Wellsbury J., Lees B., Newlands P., Goh N.S.
14.
et al.: A multicenter, prospective, randomized, double -blind, -controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum. 2006, 54, 3962–3970.
Kowal -Bielecka O., Landewé R., Avouac J., Chwiesko S., Miniati I., 15.
Czirjak L. et al.: EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis. 2009, 68, 620–628.
Dougados M., Betteridge N., Burmester G.R., Burmester G.R., Euller-16.
-Zieger L., Guillemin i wsp.: EULAR standardised operating procedures for the elaboration, evaluation, dissemination, and implementation of recommendations endorsed by the EULAR standing committees. Ann Rheum Dis. 2004, 63, 1172–1176.
Avouac J., Kowal -Bielecka O., Landewe R., Landewe R., Chwiesko S., 17. Miniati I,m Czirjak L. et al.: EULAR Scleroderma Trial and Research
group (EUSTAR) Recommendations for the Treatment of Systemic Sclerosis: Methods of elaboration and results of systematic literature research. Ann Rheum Dis. 2009, 68, 629–634.
A N N A L E S A C A D E M I A E M E D I C A E S T E T I N E N S I S
R O C Z N I K I P O M O R S K I E J A K A D E M I I M E D Y C Z N E J W S Z C Z E C I N I E 2010, 56, SUPPL. 1, 83–85
ANNA JĘDRYKA-GÓRAL