Zwięzłe omówienie najważniejszych wyników

Wyniki zostały omówione i zobrazowane szczegółowo w postaci tabel i rycin w publikacjach naukowych składających się na osiągnięcie naukowe. Poniżej przedstawiono kluczowe wyniki uzyskane w poszczególnych pracach.

H1. Opielak G i wsp. Effect of polymorphism rs1799964 in TNF-αgene on survival in depressive patients with chronic heart failure. European Review for Medical and Pharmacological Science 2021; 25: 6652-6659.

Jak omówiono wcześniej, stan zapalny wydaje się być jednym z kluczowych ogniw umożliwiających powiązanie PNS z rozwojem zaburzeń depresyjnych w tej grupie chorych.Stan zapalny towarzyszący przewlekłym chorobom układowym poprzez swoje mediatory, głównie cytokiny prozapalne – TNF-α i interleukiny, ma bardzo niekorzystny wpływ również na funkcjonowanie układu nerwowego prowadząc ostatecznie, m.in. do upośledzenia syntezy i uwalniania neuroprzekaźników niezbędnych dla prawidłowej kontroli emocji i nastroju chorego. Do dziś nie udało się jednak ocenić dynamiki procesu rozwoju zaburzeń depresyjnych związanych z poziomem cytokin prozapalnych utrzymującym się w organizmie chorego oraz odpowiedzieć na pytanie, którzy chorzy z depresją i PNS rokują najgorzej.

Prawdopodobnie kluczem do rozwiązania powyższych problemów badawczych może być ocena zmian genetycznych w genach kodujących cytokiny prozapalneregulujące zasięg i nasilenie stanu zapalnego, co manifestuje sięstanem klinicznym chorego. Wśród wciąż atrakcyjnych markerów genetycznych mających wpływ na regulację ekspresji genów, a w konsekwencji na poziom wytwarzanych w organizmie białek, są polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNP). W badaniach prowadzonych do pracy H1 podjąłem się oceny wpływu polimorfizmu rs1799964 znajdującego się w regionie promotorowym genu TNF-α (SNP -1031 T/C) na stan kliniczny oraz czas życia chorych z depresją leczonych z powodu PNS.

Oceniany SNP wydaje się mieć istotny wpływ na poziom wytwarzanego TNF-α a zarazem nasilenie stanu zapalnego u badanych chorych. Najwyższy poziom wspomnianej cytokiny odnotowano w osoczu krwi osób z genotypem CC w porównaniu do chorych z genotypami CT i TT (średnia: 6,82"1,09 pg/mL dl aCC, 4,45"1,40 pg/mL dla CT i 3,86"1,20

pg/mL u osób TT; p<0,001). Grupa chorych z depresją i PNS, u których wykryto genotyp CC przedstawiała również istotne pogorszenie stanu klinicznego reprezentowanego przez parametry kardiologiczne i laboratoryjne. U takich osób odnotowano najniższe wartości frakcji wyrzutowej serca (EF%)(p=0,023) oraz gorszą punktacją w skali NYHA (p=0,033) w porównaniu do nosicieli pozostałych genotypów TNF-α. U homozygot CC stwierdzono również najniższe średnie stężenie hemoglobiny (11,9"1,0 g/dL; p=0,029), albuminy (2,91"0,76 g/dL; p=0,007) oraz najwyższe wartości CRP (35,9"14,7 mg/L; p=0,003) w surowicy krwi w porównaniu do chorych z genotypami CT i TT.

Co ciekawe, w tej grupie chorych odnotowano również istotnie większą częstość występowania kacheksji niż u pozostałych chorych (80% i 57%; p=0,017). Istotną częścią prowadzonych badań była również ocena wartości prognostycznej rs1799964 na czas życia chorych z depresją i PNS. W czasie prowadzonej obserwacji (72 miesiące) największą śmiertelność zaobserwowano w grupie chorych z genotypem CC (80%), następnie CT (60%) i TT (48,4%). Homozygoty CC miały również ok. 4-krotnie wyższe ryzyko wczesnego zgonu w trakcie prowadzonej obserwacji w porównaniu do osób z genotypem CT i TT (mediana przeżycia: 20 miesięcy dla CC oraz odpowiednio 60 i 69 miesięcy dla CT i TT; HR=3,88;

p=0,009).

Analizując wszystkie badane cechy kliniczne chorych w modelu hazardu Coxa, genotyp CC rs1799964 został wyselekcjonowany jako jeden z czynników mających istotnie niekorzystny wpływa na czas życia chorych z PNS i depresją (HR=8,87; p<0,001). Genotyp CC rs1799964 genu TNF-αjest atrakcyjnym markerem molekularnym umożliwiającym wyselekcjonowanie grupy chorych z depresją i PNS, u których powinno się rozważyć odpowiednio wczesną interwencję kardiologiczną, żywieniową i psychiatryczną ze względu na potencjalnie cięższy przebieg choroby podstawowej, większe nasilenie stanu zapalnego i gorsze wyniki leczenia obserwowane w tej grupie chorych. Ponadto, genotyp CC może stanowić niezależny marker prognostyczny związany z gorszym rokowaniem chorych z depresją i towarzyszącą PNS.

H2. Opielak G i wsp. Relationship between polymorphism rs2794521 in CRPgene and survival of depressive patients with chronic heart failure. European Review for Medical and Pharmacological Science 2022; 26: 440-447.

Poza cytokinami prozapalnymi w rozwoju i przebiegu stanu zapalnego istotną rolę odgrywają również białka ostrej fazy wytwarzane przez organizm w odpowiedzi na rozwijające się w komórkach i tkankach zapalenie, zaś przedłużający się stan zapalny będzie zaburzał ich funkcję i prowadził do ich stopniowego uszkodzenia. Najważniejszym przedstawicielem wspomnianej grupy białek jest białko C-reaktywne (CRP), które obecnie jest powszechnie stosowanym i uznanym markerem odzwierciedlającym nasilenie stanu zapalnego toczącego się w organizmie chorego. Warto zwrócić uwagę na fakt, że poza rolą w regulacji przebiegu stanu zapalnego, CRP bierze również udział w procesie komunikacji pomiędzy mózgiem a tkankami obwodowymi oraz zwiększa przepuszczalność bariery krew-mózg dla innych substancji prozapalnych wpływając przez to niekorzystnie na funkcjonowanie układu nerwowego. Powyższa obserwacja może być kluczowa dla zrozumienia „psychoimmunogennej” zależności pomiędzy chorobami przewlekłymi, takimi jak PNS, a stanem zapalnym i depresją. Podobnie jak w przypadku innych markerów stanów zapalnego, również aktywność i stężenie CRP wydaje się podlegać ścisłej kontroli genetycznej, m.in. za pomocą SNP w kodujących białka stanu zapalnego geny, co podkreślają dane literaturowe. Dotychczas brak jest jednak badań oceniających wpływ SNPs w genie CRP na stan kliniczny oraz czas życia chorych z depresją i PNS. W drugiej pracy (H2) stanowiącej cykl publikacji została oceniona rola prognostyczna rs2794521 w regionie promotorowym genu CRP (SNP -717 T/C) u chorych z depresją i PNS.

W badanej grupie chorych na PNS zaobserwowano, że genotyp CC rs2794521 występuje z większą częstością u chorych z depresją niż u osób z PNS bez zaburzeń depresyjnych (15,2% i 8,1%; p=0,021). Koreluje to również z istotnie wyższym średnim stężeniem CRP w surowicy krwi chorych z depresją i PNS (19,4"17,8 mg/L i 10,3"12,9 mg/

L; p=0,032). W grupie chorych z depresją i genotypem CC odnotowano gorsze wartości parametrów odzwierciedlających stan kliniczny chorych w porównaniu do nosicieli genotypów CT i TT. W grupie homozygot CC odnotowano najniższe średnie wartości EF%

(27"13%; p=0,002), stężenie hemoglobiny (10,8"1,2 g/dL; p=0,001) i albuminy (3,1"0,47 g/

dL; p=0,034) w surowicy krwi oraz wyższy poziom NT-proBNP (6289"2750 pg/mL;

p=0,041) i wymiar końcowo-rozkurczowy lewej komory (LVEDD) (5,8"1,0 cm; p=0,019) niż u chorych z genotypami CT lub TT. W omawianej grupie chorych odnotowano również

istotnie większy odsetek osób zakwalifikowanych do klasy III/IV wg NYHA (80%; p=0,006).

Obecność genotypu CC była związana ponadto z gorszym stanem odżywienia wg SGA (p=0,014) i większym ryzkiem pogorszenia stanu odżywienia wg NRS-2002 (p=0,035).

Zarówno jedno jak i wieloczynnikowa analiza przeżycia wykazały istotnie niekorzystny wpływ genotypu CC rs2794521 na czas życia chorych w trakcie prowadzonej obserwacji.

W oparciu o ocenę przeżycia dokonaną za pomocą estymatora Kaplana-Meiera osoby

genotypem przedstawiały medianę przeżycia na poziomie 28 miesięcy, podczas gdy dla chorych z odpowiednio genotypem CT i TT wynosiła 68 i 72 miesiące (HR=4.01; p=0,006).

Również w modelu Coxa wyselekcjonowano genotyp CC w genie CRP jako niekorzystny czynnik prognostyczny chorych z depresją i PNS związany z prawie 4-krotnie większym ryzykiem zgonu w czasie prowadzonej obserwacji (HR=3,79; p=0,022).

Uzyskane wyniki pozwalają twierdzić, że rs2794521 CRP odgrywa ważną rolę

w przebiegu depresji i PNS poprzez wpływ na stan kliniczny chorych. Ocena SNP może być szczególnie przydatna w celach prognostycznych oraz umożliwić selekcję chorych o najwyższym ryzyku zgonu. W takiej grupie chorych należy rozważyć odpowiednio wczesną terapię żywieniową, kardiologiczną i psychiatryczną. Istotnie częstsze występowanie genotypu CC wśród osób z depresją może świadczyć o tym, ze osoby cierpiące z powodu PNS, której towarzyszy nasilony stan zapalny są w grupie potencjalnego ryzyka rozwoju depresji w następstwie choroby podstawowej.

H3. Opielak G i wsp. Impact of depressive disorders on clinical outcomes in patients with chronic heart failure. Advances in Interventional Cardiology 2022; 18, 1(67).

Depresja jest stosunkowo często odnotowywana u chorych na PNS i może dotyczyć nawet co trzeciej, a nawet co drugiej osoby. Tak wysoki odsetek depresyjnych w tej grupie chorych związany może być z nasilonym stanem zapalnym, który utrzymuje poziom cytokin i białek ostrej fazy na wysokim poziome często przez wiele miesięcy, a nawet lat. Długotrwały wpływ stanu zapalnego na układ nerwowy i funkcję neuronów stanowi istotny punkt wspólny pomiędzy chorobą przewlekłą a depresją. Jak omówiono wcześniej depresja ma niekorzystny wpływ na stan kliniczny chorego prowadząc do pogorszenia funkcjonowania, gorszej odpowiedzi na leczenie i skrócenie czasu życia. Nieliczne są doniesienia naukowe dotyczące jednak bezpośredniego wpływu depresji na stan kliniczny chorych z PNS. Brak jest natomiast

znajomości wpływu ciężkości depresji na układ sercowo-naczyniowy i stan odżywienia chorych z PNS. Taka analiza stanowi nowe podejście do problemu zaburzeń psychicznych u chorych z PNS i ich wpływu na przebieg choroby, których próbę wyjaśnienia dotoczyły badania przeprowadzone w pracy H3.

U chorych z PNS cierpiących z powodu depresji odnotowuje się znacznie częściej wyższą punktację wg NYHA (III i IV) (42,4%; p=0,033) oraz niższe wartości EF% (42"12%;

p=0,030) w porównaniu do osób niedotkniętych zaburzeniami depresyjnymi. Różnice dotyczą również parametrów związanych ze stanem odżywienia organizmu oraz markerów stanu zapalnego. Chorzy z depresją mają niższą średnią masę ciała (75"14 kg vs 89"19 kg;

p=0,023), BMI (27,3"4,4 kg/m2 vs 30,9"8,4 kg/m2; p=0,044) i stężenie albuminy (3,21"0,60 g/dL vs 3,63"0,48 g/dL; p=0,015) oraz wyższy poziom CRP w surowicy krwi (15,9"7,5 mg/L vs 6,2"5,0 mg/L; p=0,025) w porównaniu do osób bez depresji. Szczególnie interesujących wyników dostarczyło porównanie kliniczne chorych z różnym nasileniem depresji (łagodna vs umiarkowana i ciężka). Chorzy na PNS z cięższymi postaciami depresji mieli istotnie niższe wartości EF% (40"6% vs 49"10%; p=0,019), hemoglobiny (11,2"2,1 g/dL vs 13,3"1,7 g/dL; p=0,007) oraz wyższą średnicę gałęzi zstępującej lewej tętnicy wieńcowej (LAD)(4,9"0,9 cm vs 4,4"0,6 cm; p=0,040) w porównaniu do badanych z łagodnymi postaciami choroby. Istotne różnice dotyczyły również parametrów odzwierciedlających stan odżywienia organizmu. U chorych z umiarkowaną i ciężką depresją zaobserwowano niższą średnią wartość masy ciała (69"17 kg vs 79"17 kg; p=0,037) oraz wyższą wartość beztłuszczowej masy ciała (FFM) (54,5"12,4 kg vs 42,3"9,1 kg; p=0,022) w odniesieniu do osób z łagodną depresją. We wspomnianej grupie chorych z PNS stwierdzono również częstsze występowanie kacheksji (64,3% vs 30,8%; p=0,030) oraz większego ryzyka pogorszenia stanu odżywienia wg NRS-2002 (p=0,004).

Depresja ma niekorzystny wpływ na przebieg PNS, co odzwierciedlają zaburzenia kardiologiczne, laboratoryjne i parametry stanu odżywienia obserwowane w tej grupie chorych. Stan kliniczny chorych z PNS i towarzyszącą depresją koreluje również ze stopniem jej nasilenia, chorzy z cięższymi postaciami depresji prezentują gorsze wartości badanych parametrów niż osoby z łagodnymi postaciami choroby. Uzyskane wyniki wskazują, że PNS

jest również poważnym problemem natury psychiatrycznej, gdyż zaburzenia afektywne mogą pogarszać stan kliniczny chorych z PNS prowadząc do szeregu zaburzeń związanych

z gorszymi wynikami leczenia, jakością życia i ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.