Chemoterapia - Aktualne kierunki bada.

PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”

CHEMIOTERAPIA

NOWOTWORÓW

AKTUALNE

ZAGADNIENIA

• Medycyna oparta o fakty - Evidence based

medicine (EBM)

• Badania kliniczne

• Interpretacja wyników badań

• Nowe leki w onkologii - terapie biologiczne

• Metody optymalizacji leczenia onkologicznego

• Wskaźniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie

• Farmakogenomika

MEDYCYNA OPARTA O FAKTY

• EBM wobec postępowania empirycznego

• Poprawa wyników leczenia



Decyzja w praktyce klinicznej



Analiza sytuacji klinicznej



Dane z badań naukowych



System wartości pacjenta i jego preferencje



Umiejętności i doświadczenie lekarza

Hierarchizacja dowodów naukowych (ASCO 1997)



I: dowody z metaanaliz i wielu dobrze

zaplanowanych, prospektywnych badań z

randomizacją i wysoką mocą testów



II: z przynajmniej jednego dobrze zaplanowanego

badania z randomizacją, ale

przy niskiej mocy testów



III: z dobrze zaplanowanych doświadczeń

(prospektywne bez randomizacji, kohortowe,

historyczne z grupą kontrolną, typu case-control)



IV: dobrze zaplanowanych retrospektywnych

badań porównawczych i opisowych



V: z opisów przypadków i przykładów klinicznych

BADANIA KLINICZNE



Etapy uzyskiwania nowych leków



Skryning - badania in vitro na liniach

komórkowych (nowotwory sygnałowe - rak

płuca, j. grubego, piersi, jajnika, nerki,

czerniak, białaczka)



Badania in vivo (ustalenie LD10)



Badania fazy I



Badania fazy II



Badania fazy III



Badania fazy IV

BADANIA KLINICZNE



Badania fazy I (

ocena toksyczności

)



Ustalenie wczesnej toksyczności



Ustalenie maksymalnej dawki tolerowanej i

na tej podstawie wybór dawki leku do

badań II fazy



Analiza danych z badań

farmakokinetycznych

BADANIA KLINICZNE



Badania fazy II



Badanie zakresu aktywności

przeciwnowotworowej



Parametry oceny - wskaźniki odpowiedzi

Częstość odpowiedzi (ORR)

odpowiedzi obiektywne (CR + PR)

 korzyść kliniczna (CR + PR + SD)

Czas trwania odpowiedzi

Poprawa objawowa Czas do progresji Ocena jakości życia _{Ocena toksyczności}

Ustalenie zasad modyfikacji i podawania dawek

BADANIA KLINICZNE



Badania fazy III (ustalenie miejsca nowego leku

w leczeniu przeciwnowotworowym)

Badania porównawcze

Randomizacja (!)

Parametry oceny

Częstość odpowiedzi (ORR) Czas trwania ORR

Czas do progresji

_{Czas przeżycia ogólnego}

_{Czas przeżycia wolnego od choroby}

_{Ocena jakości życia} Ocena toksyczności

BADANIA KLINICZNE

• Ocena skuteczności

●

Odpowiedź na leczenie

●

Wpływ leczenia na czas przeżycia

●

Wpływ leczenia na jakość życia (poprawa

objawowa)

• Ocena tolerancji i bezpieczeństwa

leczenia

• Charakterystyka działań niepożądanych

• Częstość działań niepożądanych z

uwzględnieniem nasilenia

• Odwracalność

PARAMETRY OCENY

SKUTECZNOŚCI



Obiektywne

Czas przeżycia wolnego

od choroby (DFS)

Czas przeżycia wolnego

od progresji (PFS)

Czas przeżycia wolnego

od nawrotu (RFS)

Czas przeżycia ogólnego

(OS)



Subiektywne

WSKAŹNIKI W ANALIZIE

CZASU PRZEŻYCIA

• Czas przeżycia ogólnego (ang. overall survival-OS) - od rozpoznania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny

• Czas przeżycia związany z chorobą (ang. cancer

specific survival – CSS) - od rozpoznania do zgonu

z powodu nowotworu

• Czas przeżycia wolnego od nawrotu(ang. relapse

free survival - RFS) - od rozpoczęcia leczenia do

nawrotu

• Czas przeżycia wolnego od choroby (ang. disease

free survival – DFS) - od rozpoczęcia leczenia do

nawrotu miejscowego, odległego lub zgonu • Czas przeżycia wolnego od progresji (ang.

progression free survival - PFS) od rozpoczęcia

OCENA WIARYGODNOŚCI

• Pełna publikacja (doniesienie często nie zawiera wszystkich danych)

• Projekt badania

• Hipoteza

• Parametry oceny (study end points): mniejsza wiarygodność parametrów zastępczych

• Randomizacja, zaślepienie, ośrodki biorące udział w badaniu (wieloośrodkowe vs jednoośrodkowe)

• Liczebność próby, założenia i metody analizy statystycznej

• Intent to treat analysis vs per protocol population • Liczba chorych utraconych z badania (przyczyny)

• Selekcja chorych • Ocena wyników

• Porównanie wyników z innymi badaniami

METAANALIZA

(+)



Liczebność próby

badań

wystarczająca do

wykrycia

„nieznacznej

różnicy”



Możliwość poprawy

mocy testów



Możliwość bardziej

precyzyjnej oceny

podgrup

(-)



Różnorodność

badanych populacji



Publication bias

NOWE LEKI

 Przeciwciała monoklonalne (MAB)

trastuzumab rak piersi

cetuksymab rak jelita grubego, now. regionu

głowy i szyi, NDRP

bewacyzumab rak jelita grubego, rak piersi,

NDRP

panitumumab rak jelita grubego

 Drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozyny (TKI)

imatynib CML, GIST

lapatynib rak piersi

erlotynib NDRP, rak trzustki

sorafenib rak nerki, rak

wątrobowokomórkowy

LECZENIE UKIERUNKOWANE

MOLEKULARNIE

 Mniej toksyczne ?

Odmienny profil toksyczności  Bardziej skuteczne ?

W wybranych grupach chorych (!), w populacji ogólnej zwykle mają bardzo niewielką

aktywność

 Indywidualizowane ?

• Odpowiedni cel

• Istotny w procesie karcynogenezy

• Jego zahamowanie ma spowodować

• Obecny i możliwy do wykrycia w komórkach guza

• Odpowiedni lek

• Dobrze tolerowany, a molekularne punkty

uchwytu są obecne w tkankach prawidłowych

• Odpowiednia populacja !

• Wyselekcjonowana na podstawie wskaźników

predykcyjnych

LECZENIE UKIERUNKOWANE

MOLEKULARNIE

CECHY KOMÓREK

NOWOTWOROWYCH

• Samowystarczalność dotycząca sygnałów mitotycznych

• Brak wrażliwości na inhibitory przekazu sygnału mitogennego

• Zaburzenia apoptozy

• Nieograniczony potencjał replikacyjny • Nowotworzenie naczyń

• Inwazja i przerzutowanie

Leczenie ukierunkowane molekularnie: skierowane na regulację zaburzeń leżących u podstaw karcynogenezy, selektywne niszczące komórki

„CELE” MOLEKULARNE

 Receptory dla czynników wzrostu

Rodzina receptorów EGF

 Czynniki wzrostu

TGF alfa VEGF

 Kinazy białkowe

Bcr-abl w CML (95%), ALL (15%)

C-Met, c-Kit w raku nerki, raku żołądka

 Angiogeneza

CZYNNIKI WZROSTU I RECEPTORY

RODZINA RECEPTORÓW EGF

I ICH LIGANDY

NADEKSPRESJA EGFR

W NOWOTWORACH

Nowotwór Nadekspresja (%)

Rak narządów głowy i szyi

Niedrobnokomórkowy rak płuca Rak jelita grubego

Rak gruczołu krokowego Rak piersi

Rak szyjki macicy Rak jajnika

Rak żołądka Rak trzustki

Rak pęcherza moczowego Glejak wielopostaciowy 70 - 100 40 - 90 45 - 80 40 - 70 35 - 70 25 - 70 35 - 60 30 - 60 30 - 50 30 - 50 10 - 50

TERAPIE ANTY - EGFR

EGFR

⇓

• _↓ przekazu sygnałów

• ↓ proliferacji / angiogenezy / przerzutowania

⇓

ODPOWIEDŹ

- NDRP - 58%

- Nowotwory głowy i szyi - 57%

- Rak jelita grubego - 22%

PRZEKAZ SYGNAŁU

Zaburzenie przekazu sygnałów

Onkogeneza

- zaburzenia proliferacji i wzrostu

- zaburzenia różnicowania

EGFR



Inhibitory EGFR



Gefitynib (TKI) - NDRP



Erlotynib (TKI) - NDRP, rak trzustki



Cetuksymab (MAB) - rak jelita grubego,

nowotwory regionu głowy i szyi, NDRP

TKI W NDRP: BADANIA

RANDOMIZOWANE

BR. 21 ISEL INTEREST Herbst Heymach Erlotynib Gefitynib Gefitynib Erlotynib Vandetanib E vs /-/ G vs /-/ G vs DXL E + BEV vs CTH + BEV vs CTH V + DXL vs DXL Tak Nie Nie Nie Nie

BADANIE BR.21

•Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132

Badanie BR. 1: erlotynib vs placebo - randomizacja 2:1 - II linia leczenia - n = 731 chorych - niewielkie wydłużenie OS i PFS

Badanie BR.21

:

erlotynib vs placebo - wymierna poprawa

objawowa

•Shepherd i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 123-132

BADANIE TRUST

JELITA GRUBEGO

NCIC C017: cetuksymab + BSC

Panitumumab vs BSC (KRAS wild type)

Leczenie II linii BOND: cetuksymab + irynotekan

EPIC: irynotekan + cetuksymab

Leczenie I linii Randomizowane badania kliniczne II fazy z CTH + cetuksymabem

CRYSTAL: FOLFIRI + cetuksymab

PACCE: CTH/bewacyzumab + panitumumab CAIRO2: kapecytabina/oksaliplatyna/bew + cetuksymab

Van Cutsem E. i wsp. J Clin Oncol; 25: 1658-1664, 2007

PANITUMUMAB vs BSC: PFS

M PFS: 8 tyg. vs 7.3 tyg. Średni PFS: 13,8 tyg. vs 8.5 tyg. (15,4 tyg vs 7,6 tyg.)

Czas (tygodnie)

PFS

Statystycznie znamienne wydłużenie PFS (główny

Czas (miesiące)

OS

Amado RG i wsp. J Clin Oncol; 26: 1626-1634, 2008

OS w zależności od stanu KRAS:

korzyści ograniczone do grupy WT KRAS

PFS w badaniu CRYSTAL

Van Cutsen i wsp., ASCO 2008

Miesiące

PFS

ORR

ORR w badaniu CRYSTAL

BADANIE CRYSTAL:

Cetuksymab + FOLFIRI vs FOLFIRI

PFS u chorych z KRAS wild type

PFS u chorych z mutacją KRAS

-dodanie cetuksymabu wydłuża PFS u chorych z WT KRAS -dodanie cetuksymabu skraca PFS u chorych z mutacją KRAS Miesiące Miesiące PFS PFS

BADANIE CRYSTAL:

- n = 394 z 572 (68.9%) - mutacja KRAS – 42,3% - potwierdzono korzyści z

leczenia cetuksymabem w OS w grupie wild type KRAS

M OS, 9.5 vs 4.8 miesiąca;

HR dla zgonu, 0.55; 95%CI, 0.41 do 0.74; P<0.001

Karapetis CS i wsp. N Engl J Med; 359: 1757-65, 2008

M OS, 4.5 vs 4.6 miesiąca;

HR dla zgonu, 0.98; 95%CI, 0.70 do 1.37; P=0.89

KRAS mutacja

Wild type KRAS

Czas od randomizacji (miesiące) Czas od randomizacji (miesiące)

OS

OS

- n = 394 z 572 (68,9%) - mutacja KRAS – 42,3% - potwierdzono korzyści w PFS w grupie z prawidłowym KRAS M PFS: 3.7 vs 1.9 m.;

HR dla PD lub zgonu: 0.40; 95% CI, 0.30 do 0.54; P<0.001)

M PFS: 1,9 m

KRAS mutacja

Wild type KRAS

Czas od randomizacji (miesiące)

Czas od randomizacji (miesiące)

PFS

PFS

Karapetis CS i wsp. N Engl J Med; 359: 1757-65, 2008

TRASTUZUMAB

TZB – humanizowane przeciwciało monoklonalne anty HER-2

Antagonizm – HER-2

Aktywny wyłącznie w grupie HER-2 /+/

Mechanizm działania: cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał

TRASTUZUMAB W

LECZENIU RAKA PIERSI

Wczesny rak piersi

Rak piersi w stadium uogólnienia

Leczenie

uzupełniające neoadiuwantoweLeczenie

Leczenie II, III linii Leczenie I linii NSABP B31 NCCTG N9831 HERA BCIRG 006 FinHer Noah GeparQuattro MDACC HO648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA GBG-26 BO17929 EGF104900

TRASTUZUMAB W LECZENIU

ROSIANEGO RAKA PIERSI

 TZB wykazuje synergizm z cytostatykami

 U chorych na raka piersi HER-2 dodatniego w stadium rozsiewu, TZB w skojarzeniu z

cytostatykami wydłuża czas przeżycia oraz czas wolny od progresji

 Leczenie TZB okazało się dobrze tolerowane,

jedyną znaczącą toksycznością były powikłania ze strony układu krążenia

Slamon D.J i wsp. N Engl J Med 2001; 344: 783-792 N=234 n = 235 OS: 25.1 miesiąca OS: 20.3 miesiaca p=0.046

TRASTUZUMAB + CTH

Czas przeżycia wolny od progresji Czas przeżycia ogólnego

TZB kojarzono z AC i P

Poza powikłaniami ze strony układu krążenia, leczenie dobrze tolerowane

TRASTUZUMAB W LECZENIU

UZUPEŁNIAJĄCYM

Romond et al., 2005; Smith et al., ASCO 2006; Slamon et al., SABCS 2006.

2 2 Mediana obserwacji, lata 0 1 2 HERA TZB 1 rok B-31 / N9831 AC➠PH Na korzyść TZB Bez korzyści dla TZB HR

AC, doksorubicyna + cyklofosfamid;

P, paklitaksel; D, docetaksel; Carbo, karboplatyna;

3 3 BCIRG 006 AC➠DH

BCIRG 006 DCarboH

BADANIE

B-31 I N9831

2 letnia mediana obserwacji

ACPH ACP 1672 1679 62 92 n Zgony Lata od randomizacji 1 2 3 4 5 0

Smith et al. Lancet 2007; 369: 29-36 HR 0.63 (95%CI 0.53-0.75, p<.0001) HR 0.63 (95%CI 0.45-0.87, p=.0051)

BADANIE

HERA

Co wiemy

 U chorych z guzami HER-2 (+) w stopniu II-IIIA, leczonych

radykalnie obniża ryzyko nawrotu

 _{Względne ok. 50%}  _{Bezwzględne ok. 6-7%}

 Obniża ryzyko zgonu

 _{Względne ok. 30%}  _{Bezwzględne ok. 2-3%}

 Powoduje powikłania ze strony układu krążenia

Czego nie wiemy

Optymalny schemat leczenia?

Czas trwania leczenia ? W jaki sposób wyselekcjonować chore wysokiego ryzyka powikłań krążeniowych ?

TRASTUZUMAB W LECZENIU

UZUPEŁNIAJĄCYM

TZB, A POWIKŁANIA

KARDIOLOGICZNE



Doświadczenia z badań mają

ograniczoną wartość

 Wyselekcjonowana populacja uczestnicząca w badaniach

prawidłowa LVEF

bez obciążeń kardiologicznych

 _{Brak danych z wieloletniej obserwacji}



Ryzyko powikłań z leczenia TZB w

skojarzeniu z innymi lekami - nieznane



Liczba leczonych chorych, z których

1 odniesie korzyści z TZB (NNT) - 48



Liczba leczonych chorych, z których u

jednej dojdzie do wystąpienia powikłania

(NNH) - 55

AT 3 cykle T co 3 tyg x 4 cykle CMF 3 cykle CMF 3 cykle

NEOADIUWANTOWYM

TZB, trastuzumab (8 mg/kg dawka nasycająca, potem 6 mg/kg); AT, dox (60 mg/m2_{), paklitaksel (150 mg/m}2_{);; T, paklitaksel (175 mg/m}2_); aChore ER/PgR /+/: tamoksyfen HER2-/+/ LABC

(IHC 3+ lub FISH+)

HER2/-/ LABC (IHC 0/1+) AT 3 cykle T co 3 tyg x 4 cykle Zabieg chirurgiczny z następową RTHa TZB + AT co 3 tyg x 3 cykle TZB + T co 3 tyg x 4 cykle TZB co 3 tyg x 4 cykle + CMF co 4 tyg x 3 cykle Kontynuacja TZB co 3 tyg do tyg 52 (n=115) (n=113) (n=99) Zabieg chirurgiczny z następową RTHa Zabieg chirurgiczny z następową RTHa Gianni i wsp., SABCS 2008

pCR W GUZIE PIERWOTNYM

oraz: znamiennie wydłużenie OS i EFS w grupie z TZB

Lapatynib – doustny inhibitor kinazy tyrozyny(TKI) anty ErbB1 i ErbB2

Aktywność kliniczna w leczeniu zapalnego raka piersi, postaci opornych lub nawrotów po CTH z antracyklinami (w skojarzeniu z kapecytabiną) Aktywny wyłącznie w grupie HER-2 /+/

Obecnie oceniany w leczeniu uzupełniającym

Inny mechanizm działania

Aktywność u chorych opornych na trastuzumab

Wysoki poziom aktywności w leczeniu uogólnionego raka piersi, w I linii, w monoterapii

W doświadczeniach przedklinicznych synergizm skojarzenia lapatinibu i trastuzumabu

Potencjalna aktywność w stosunku do mikroprzerzutów w OUN

LAPATYNIB

•n = 324

•PD po CTH (taksoidy, antracykliny, TZB

•Liczba chorych z rozsiewem do OUN: 4 vs 11

•Podwojenie czasu do progresji

Geyer C, NEJM 2007

lapatynib + kapecytabina vs kapecytabina

u chorych na raka piersi

 Wyniki badania u chorych na raka piersi (lapatynib + kapecytabina)

Lepsza odpowiedź na leczenie

Dłuższy czas do progresji choroby

Dobra tolerancja leczenia

Mniej przerzutów do ośrodkowego układu

nerwowego

Opcja leczenia dla chorych HER-2/+/, po progresji

po TZB

LAPATYNIB

TERAPIE ANTYANGIOGENNE

 Rola angiogenezy w patogenezie nowotworów  Inhibitory angiogenezy (IA)

 Znaczenie kliniczne IA w leczeniu

Raka piersi

Niedrobnokomórkowego raka płuca

Raka jelita grubego

Raka nerki

Raka wątrobowokomórkowego

Szpiczaka plazmocytowego i innych nowotworów

hematologicznych

Duda DG et al. J Clin Oncol; 25: 4033-4042, 2007

ANGIOGENEZA

Wzrost guza

VEGF P– P– _-P -P X MAB TKI _X Wzrost Proliferacja Migracja Przeżycie •Klasyczne leki przeciwnowotworowe –HTH (TAM) –CTH (Chemioterapia metronomiczna) –Modyfikacja schematu podawania

•E1199 (paklitaksel i docetaksel w

rytmie 7 dniowym vs 3 tygodniowym)

–Inne leki: talidomid, inhibitory

COX 2 •Nowe IA

–Preparaty wiążące ligandy dla

VEGFR

–Preparaty blokujące receptor

VEGF

–Inhibitory MMP

–Naturalne inhibitory angiogenezy

Rak piersi (stadium rozsiewu) Bewacyzumab Rak j. grubego (stadium rozsiewu) Bewacyzumab NDRP (stadium rozsiewu) Bewacyzumab Rak nerki (stadium rozsiewu) Bewacyzumab, sunitynib, sorafenib HCC (stadium nieoperacyjne) sorafenib

..i inne nowotwory hematologiczne Talidomid/lenalidomid

INHIBITORY ANGIOGENEZY

W LECZENIU NOWOTWORÓW

Nowotwory częste, chemiowrażliwe, dostępne inne opcje lecz. systemowego

Nowotwory chemioniewrażliwe, brak innych racjonalnych opcji leczenia systemowego

Szpiczak plazmocytowy Talidomid/lenalidomid

IA W LECZENIU RAKA PIERSI

Autor

Autor StSt

.

. NoNo SchematSchemat WynikiWyniki

Cobleigh

(2003) IV 75 Bew mono 3-20mg/kg, Faza I/II Optymalna dawka:10 mg/kg/14d, RR-9%, Czas trwania RR: 5,5 m; Nadciśnienie: 22% Miller (2005) IV 462 _{Kapecytabina +} bew RR: 19,8% vs 9,1%, Nadciśnienie 17,9% vs 0,5%; PFS, OS: NSS Miller (2005) IV 722 _{PXL + placebo vs} PXL + bew RR: 23 vs 14%; PFS: 11 vs 6 m; SS OS: 26,5 vs 24,8: NSS,Nadciśnienie 13,5% vs 0% Burstein (2005) IV 42 MTX+CTX (niskie dawki)+bew RR: 29% vs 10%, TTP 5,5 m vs 2,5 m Miller

(2005) IV 44 ZD6474 100mg lub 300 mg/d –28 dni Bez OR, 1 SD Miller (2005) IV 51 SU11248 50 mg/d PR + SD 16% Miles D. (2008) IV 736 DCX + placebo vs bew (7,5 mg)+DCX vs bew (15 mg) +DCX RR: 44% vs 55% vs 63% ; PFS: 8,0 vs 8,7 vs 8,8 m: SS

BADANIE E2100:

paklitaksel + bewacyzumab w leczeniu r.piersi w IV st.

zaawansowania 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Miesiące 0 10 30 40 HR=0.48 (95% CI 0.387, 0.594) Log-rank test: p<0.0001 Paklitaksel + bewacyzumab: 11.3 m Paklitaksel: 5.8 m 20 Mediana PFS: PFS

Brak wpływu na OS: MOS: 26,5 vs 24, 8 m

W analizie podgrup:

MPFS: 5,3 vs 10,6 m; HR: 0,49 (0,34-0,70)

ANALIZA PODGRUP: PFS

0,2 0,5 1,0 1,5 2,0

Bewacyzumab/paklitaksel lepiej Paklitaksel lepiej

ER (+) 7,7 vs 11,9; HR:0,59 (0,44-0,78) ER (-) 4,9 vs 11,1; HR:0,44 (0,31-0,61) ER (un) 21,3 vs -; HR: 1,70 (0,15-19,07) HER2 (+) 2,4 vs 11,3; HR:0,00 (0,00--) HER2 (-) 6,1 vs 11,1; HR: 0,57 (0,45-0,71) HER2 (un) 7,7 vs 12,5; HR: 0,42 (0,19-0,93) ER/PgR/HER2 ujemne (n=232) Miller KD i wsp., NEJM 2007

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Wybrane działania niepożądane w Wybrane działania niepożądane w stopniu

stopniu 3/4 * 3/4 * (%) (%)

Pa

Paklitaklitakskselel (n=346)

(n=346) Bewacyzumab + Bewacyzumabpapakklitalitakskselel + (n=362)

(n=362) Stopień

Stopień 3

3 StopieńStopień44 StopieńStopień 3 3 StopieńStopień 4 4

Neuropatia czuciowa 15.9 0.6 22.9 0.6 Zespół zmęczenia 4.6 0.3 8.8 0.3 Neutropenia 1.2 0.3 2.8 0.3 Nadciśnienie 1.4 0 15.2 0.3 Zakrzepowo-zatorowe powikłania tętnicze 0 0 1.1 1.4 Zakrzepowo-zatorowe powikłania żylne 1.4 1.7 2.5 0.3 Krwawienia 0 0 1.4 0.6 Białkomocz 0 0 1.7 1.4

Zaburzenia funkcji lewej komory 0 0 1.1 0.3

ZASTRZEŻENIA

Dotychczasowe badania wykazały wydłużenie PFS i wyższy RR, bez wpływu na OS

Działanie bewacyzumabu u chorych na HER-2 dodatniego raka piersi ?

Toksyczności w wyniku długotrwałego stosowania leku ?

BEWACYZUMAB W LECZENIU

RAKA J. GRUBEGO

Autor Leczenie N Linia

lecz. ORR PFS (m) OS (m)

Hurwitz

2004 Bew + IFL vs IFL 813 I 44,8% vs 34,8% 10.6 vs 5,2 (SS) 20.3 vs 15.6 (SS) Giantonio 2007 Bew + FOLFOX4 vs FOLFOX4 vs Bew 796 II 21,8% vs 9,2% vs <3% 7,3 vs 4,7 vs 2,7 (SS) 12,9 vs 10,8 vs 10,2 (SS) Saltz LB 2008 Bew + FOLFOX4/ XELOX vs FOLFOX4/ XELOX 1400 _{I 49% vs 46%} (NSS) 9,4 vs 8,O(SS) 21,3 vs _19,9 (NSS) Toksyczność leczenia: Nadciśnienie

Krwawienia Białkomocz

Hurwitz i wsp., NEJM 2004: 350;23 Miesiące PF S ( % ) Miesiące

-Przewaga leczenia z bew w PFS i OS -Wyższy odsetek ORR

-Pierwsze randomizowane badanie kliniczne, które wykazało statystycznie znamienną przewagę

leczenia IA i OS w MCC >20 m-cy

BEW

+ IFL vs IFL

O

S

(

%

Giantonio BJ i wsp. J Clin Oncol; 25: 1539-1544, 2007

OS i PFS: FOLFOX4 + BEW vs FOLFOX

4 vs BEW

wo FOLFOX4 + BEWFOLFOX4

BEW P ra wd op o d ob ie ń st wo (miesiące)

OS: 12,9 m vs 10,8 m vs 10,2 m

PFS: 7,3 m vs 4,7 m vs 2,7 m

-

-Wyższy odsetek ORR w ramieniu CTH + BEW -Brak korzyści z BEW w monoterapii

Saltz LB i wsp. J Clin Oncol; 26: 2013-2019, 2008

XELOX/FOLFOX +/- BEW

PFS - 9,4 m vs 8,0 m

OS - 21,3 m vs 19,9 m

Czas (miesiące) _{Czas (miesiące)}

O d se te k ch ory ch O d se te k ch ory ch Różnice PFS- SS Różnice OS- NSS ORR: 47% vs 49% - NSS Leczenie do PD: 29% i 47%

ZASTRZEŻENIA

Kryteria doboru chorych ?

Zakres korzyści z leczenia bewacyzumabem r. jelita grubego ?

Wpływ na OS ?

Znaczenie „leczenia podtrzymującego” bewacyzumabem +/- fluoropirymidyną

BEWACYZUMAB W LECZENIU NDRP

Autor Leczenie N Linia ORR PFS (m) OS (m)

Sandler A 2006 Bew+ PXL+CBDCA vs PXL+CBDCA 878 I 35% vs 15% 6,2 vs 4,5 12.3 vs 10,3 Manegold 2007 (abstrakt) Bew (7,5 mg) +DDP+GCB vs bew (15 mg) +DDP+GCB vs DDP+GCB 1043 _{I 34% vs 30%} vs 20% 6,7 vs 6,5 vs 6,1m 13, 6 vs 13,4 vs 13,1 m

Na podstawie wyników 2 badań II fazy, kryteria wyłączenia obejmowały 1. Chorych na raka płaskonabłonkowego (SCC), z krwiopluciem,

krwawieniem

2. Chorych z incydentami zakrzepowy w wywiadzie

3. Chorych stosujących leków przeciwkrzepliwych, NSLP, leków hamujących czynność płytek krwi

4. Chorych obciążonych chorobami u. sercowo-naczyniowego, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym

KLUCZOWE BADANIA W NDRP

*Bez możliwości zmiany ramion – ; †Bewacyzumab co 3 tygodnie

CG = cisplatyna/gemcytabina; KP = karboplatyna/paklitaksel; PD =progresja choroby

Uprzednio nieleczony, IIIB/IV niepłaskonabłonkowy NSCLC (n=878) KP (n=444) Bew 15mg/kg† + KP (n=434) PD* PD PD PD PD* BEW BEW Placebo + CG (n=347) Uprzednio nieleczony, TNM IIIB, IV lub nawracający niepłaskonabłonkowy NSCLC (n=1,043) BEW E 4599 (USA) AVAiL (POZA-USA)

Bew + PC vs PC OS- 12,3 m vs 10,3 m HR- 0.79;P=0.003 Bew + PC vs PC PFS- 6,2 m vs 4,5 m HR- 0.66;P<0.001 O S ( % ) PF S ( % ) miesiące miesiące Krwawienia 4,4 vs 0,7% Neutropenia 4 24 vs 16,5% Trombocytopenia 4 1,4 vs 0% Nadciśnienie 3-5 6,0 vs 1,0% Zgony związane z 15 vs 2 leczeniem

OS i PFS W BADANIU E4599

Bew + PC vs PC:

BADANIE AVAIL:

CG vs CG + BEW (7,5 mg/kg, 15 mg/kg)

ZASTRZEŻENIA

 Optymalny schemat leczenia

 Kojarzenie z CTH  _{Kojarzenie z RTH}

 _{Kojarzenie z innymi lekami biologicznymi}

 Wykorzystanie BEW u chorych na raka płaskonabłonkowego

 Wykorzystanie BEW u chorych z przerzutami do OUN

 Skuteczność i tolerancja u chorych w podeszłym wieku

Motzer RJ et al. J Clin Oncol; 24: 5601-5608 2006

JASNOKOMÓRKOWY RAK NERKI

miejsce działania: - temsyrolimus - RAD001 - bewacyzumabu - sunitynibu - sorafenibu - pazopanibu

JASNOKOMÓRKOWY RAK

NERKI: AKTYWNE LEKI

Dopuszczone do

leczenia Aktywne Potencjalnie aktywne

Interleukina-2 (HD) Sorafenib Sunitynib Temsyrolimus Bewacyzumab Interferon-alfa Pazopanib Ewerolimus Aksitynib Kapecytabina z gemcytabiną Doksorubicyna z gemcytabiną Syrolimus Worinostat Lapatynib Bortezonib

JASNOKOMÓRKOWY RAK

NERKI: BADANIA III FAZY

Autor Leczenie N Linia l _{ORR TTP}

(m) Kategoria ryzyka Motzer RJ 2007 Sunitynibvs IFN-alfa 750 _I 31% vs 6% _{11.1 vs} 5 Niskie/ pośrednie/ wysokie Escudier B 2007 Sorafenib vs placebo 903 _kolejne 2% vs 0% _{5,5 vs} 2,8 Niskie/ pośrednie Hudes G 2007 TEM vs IFN-alfa vs TEM + IFN-alfa 623 _I 9% vs 7% _{3,7 vs} 1,9 Wysokie Escudier B 2007 Bew +IFN-alfa vs IFN-alfa 649 _I 31% vs 12% 10.2 vs 5,4 Niskie/ pośrednie/ wysokie

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Sorafenib Sunitynib Bewacyzumab

-Wysypka skórna -Zespół ręka stopa -Biegunka -Nadciśnienie -Zawał/niedokrwienie (3%) -Krwawienia (15%) -Limfopenia -Hipofosfatemia

-Podwyższone stężenie lipazy -Zespół zmęczenia -Małopłytkowość -Leukopenia -Zespół zmęczenia -Przebarwienia skóry -Nadciśnienie -Niedokrwistość -Zespół zmęczenia -Astenia -Białkomocz -Nadciśnienie -Krwawienia -Zakrzepica żylna i tętnicza - RLPS

Faivre S i wsp. J Clin Oncol; 24: 25-35, 2006

TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE PO

SUNITYNIBIE

ZASTRZEŻENIA

Brak CR

Leczenie ciągłe

Działania niepożądane

Oporność (6 - 12 miesięcy)

Llovet, ASCO 2007

RAK WĄTROBOWOKOMÓRKOWY

BADANIE SHARP

OS i DFS w populacji ITT n=602

Zaawansowany HCC:

Brak innych, racjonalnych opcji leczenia Sorafenib vs placebo MOS: 10.7 vs 7.9 m-cy MPFS: 5.5 vs 2.8 m-cy OS DFS

ZASTRZEŻENIA

Leczenie chorych z upośledzoną funkcją wątroby ? Leczenie chorych z populacji pozaeuropejskich ? Wpływ leczenia sorafenibem na wskaźniki jakości

TALIDOMID I LENALIDOMID

Aktywność w monoterapii i skojarzeniu z

cytostatykami i/lub kortykosteroidami w leczeniu szpiczaka plazmocytowego

 W skojarzeniu z autologicznym przeszczepieniem komórek macierzystych (ASCT)

 W leczeniu indukcyjnym

 W leczeniu podtrzymującym i konsolidującym

 W leczeniu I linii chorych nie kwalifikujących się do (ASCT)

 W skojarzeniu z deksametazonem (TD)

 W skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPT)  _{W skojarzeniu z doksorubicyną (TAD, ThaDD. T-VAD)}  _{W skojarzeniu z cyklofosfamidem (CTD)}

 W leczeniu choroby opornej i w fazie nawrotu

 W skojarzeniu z melfalanem, deksametazonem,

Kumar SK i wsp. Blood 2008; 111: 2516-2520

Leczeni nowymi preparatami Nie leczeni nowymi preparatami

Talidomid

Bortezonib

Lenalidomid

Czas od ASCT do nawrotu (miesiące)

Czas od ASCT do nawrotu (miesiące)

Nawrót przed 1998 Nawrót 1998-1999 Nawrót 2000-01 Nawrót 2002-03 Nawrót 2004-05 OS OS

WYNIKI LECZENIA MM

plazmocytowego, poddani ASCT Znacząca poprawa OS, po terapii z udziałem nowych leków

WSKAŻNIKI PREDYKCYJNE

Badania I fazy Badania II fazy Badania III fazy

Ustalenie: OBD, PK, PD *Zastępczych biomarkerów potwierdzających obecność celu terapeutycznego w tkance guza *Wartości badań dynamicznych oceniających stopień zahamowania angiogenezy Ustalenie aktywności klinicznej., toksyczności oraz biologicznej modulacji celu molekularnego *Czynniki antyangiogenne w surowicy i moczu: VEGF, bFGF

*PET, MRI, USG (Doppler) *Krążące komórki śródbłonka Potwierdzenie klinicznych korzyści *Wybór chorych z ustalonym celem molekularnym *Zastępcze wskaźniki angiogenezy *Ocena skuteczności obejmująca biologiczne kryteria odpowiedzi

NIEINWAZYJNE METODY

OCENY UNACZYNIENIA

 MR (dynamiczne)

Z gadoliną

Z kontrastem paramagnetycznym przyłączającym

się do białek błony podstawnej selektywnych dla kom. śródbłonka (integryny, CD105, VEGF)

 TK  PET

Radioaktywna postać wody znakowana ¹⁵O

Znakowany radioizotopem ¹¹CO

Zhu AX I wsp. Oncologist 2008;13:120-125

HCC, PRZED (A, B) I PO LECZENIU

BEW (C, D)

Przed leczeniem Po leczeniu

TERAPIE ANTYANGIOGENNE



Skuteczność zależna od nowotworu i

przebytego leczenia



Optymalna dawka biologiczna, nie

maksymalna dawka tolerowana



Leczenie przewlekłe (schemat ciągły) ?



Oporność na IA

„Target population” – wskaźniki predykcyjne odpowiedzi Gęstość naczyń VEGF k-raf p53

Polimorfizm VEGF i VEGFR-2

Inny mechanizm działania wymaga innych kryteriów odpowiedzi

Wskaźniki zastępcze Działania uboczne

Schneider BP i wsp. J Clin Oncol 2008 VEGF -2578/-1154 Mediana OS (m) % chorych p AA/AA 49,7 7,6 0,041 AA/GA 30,2 11,4 0,44 CA/GA 27,1 20,9 0,40 CA/GG 22,5 21,5 0,038 CC/GG 21,7 32,9 0,30 Inne - 5,7

-Polimorfizmy VEGF vs całkowite przeżycie chorych na raka piersi

w badaniu ECOG2100

(paklitaksel + bewacyzumab) Potencjalny wskaźnik predykcyjny korzyści z leczenia bewacyzumabem

POLIMORFIZMY VEGF

Czas, miesiące

Czas, miesiące

OS

Toksyczności specyficzne dla tej grupy leków

Toksyczności specyficzne dla nowotworu Toksyczności związane z długotrwa-łym leczeniem???? Nadciśnienie Białkomocz Zawał, NK Udar Bóle głowy Krwawienia NDRP- krwioplucie R. j. grubego - perforacje Toksyczności specyficzne

dla różnych IA Toksyczności skórne

DZIAŁANIA

IA: CO WIEMY, A CZEGO NIE

WIEMY

 Dość dobra tolerancja leczenia

 Których chorych leczyć ?

 Czynniki predykcyjne !!!  Jak leczyć ?  Samodzielnie czy w skojarzeniu, jeśli w skojarzeniu to w jakim (CTH, RTH, inne leki biologiczne) ?  Optymalny schemat leczenia?

 Czas trwania leczenia ?

 Kiedy leczyć ?

 Jakich korzyści możemy się spodziewać ?

MOŻLIWOŚCI KOJARZENIA IA

Guz

3.

Komórki śródbłonka

1. + inne leki biologiczne:

IA, anty HER-2, anty EGFR

2.

PODSUMOWANIE

 Angiogeneza odgrywa znaczącą rolę w patogenezie

nowotworów

 Leczenie antyangiogenne okazało się aktywne w

terapii nowotworów niewrażliwych na leczenie cytostatykami

 W leczeniu nowotworów chemiowrażliwych skojarzenie

IA z CTH wydłuża PFS i/lub OS

 Działanie IA ogranicza oporność

 Brakuje czynników predykcyjnych odpowiedzi na

leczenie

 Dotychczas nie zdefiniowano optymalnej metody

oceny odpowiedzi na leczenie IA

 Wiele pytań dotyczących leczenia antyangiogennego

LECZENIE CELOWANE

PERSPEKTYWY

 Zdefiniowanie celu molekularnego Wczesne „zdarzenie” molekularne

Opracowanie skutecznych metod identyfikacji celu molekularnego

 Leczenie we wczesnych stadiach choroby Techniki wczesnego wykrywaniu

METODY OPTYMALIZACJI LECZENIA

 Identyfikacja prognostycznych profili genowych Którzy chorzy odniosą korzyści z leczenia

uzupełniającego ? (selekcja chorych oparta o czynniki genetyczne i molekularne)

 Identyfikacja predykcyjnych profili genowych Czy chory odpowie na określone leczenie ?

 Identyfikacja czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie

Wybór schematu leczenia oparty o czynniki molekularne

WYBÓR LECZENIA

UZUPEŁNIAJĄCEGO

czynniki rokownicze i predykcyjne

(oraz wola chorego, PS, schorzenia towarzyszące)

CTH

HTH

Wiek < 50 r. ż

Grupa, która odniosła korzyści z CTH Grupa, w której doszło do nawrotu pomimo CTH- niepowodzenie

Grupa, w której nie doszło do

nawrotu pomimo tego, że nie były leczone

KORZYŚCI Z CTH UZUPEŁNIAJĄCEJ

OS u chorych na r. piersi <50 r. ż. leczone CTH uzupełniającą: EBCTG

Polichemioterapia kontrola

DOBÓR CHORYCH DO

LECZENIA

 Znaczący odsetek chorych poddanych leczeniu uzupełniającemu leczonych jest niepotrzebnie  Tradycyjne kliniczne i patologiczne wskaźniki

prognostyczne są niewystarczające

 Opracowanie i walidacja wiarygodnych metod doboru chorych do leczenia jest priorytetem dla badań klinicznych

Oncotype Dx

®



Ustalenie metody oceny ekspresji genów

w skrawkach parafinowych guza



Selekcja 250 potencjalnych genów



Opublikowane dane



Genomiczna baza danych



Badania mikromacierzy



Zbadanie związku pomiędzy 250 genami a

ryzykiem nawrotu u 447

chorych

leczonych w ramach badań klinicznych

Oncotype Dx

®

*

RS (0-100)

< 18 Niskie ryzyko

18 - 30 Pośrednie ryzyko nawrotu

Oncotype Dx

®

Może być wykorzystany wyłącznie u chorych HR/ +/, chore HR/-/, należą do grupy wysokiego

ryzyka nawrotu

Pierwsze badania prowadzone wśród chorych

leczonych TAM, oceniały przydatność Ocotype Dx do selekcji chorych nie wymagających leczenia

Kolejne badania prowadzone u chorych leczonych CTH opartą o antracykliny (CAF)

Ocotype Dx jest obecnie dostępny i w niektórych ośrodkach wykorzystywany do podjęcia decyzji dotyczącej wyboru leczenia uzupełniającego

99

BADANIE NSABP B-14 I

Oncotype Dx

®

Częstość nawrotów u chorych leczonych TAM w zależności od RS

n = 675

Oncotype Dx

®

Czas przeżycia wolnego od choroby

Czas przeżycia wolnego od choroby

_{Oncotype Dx w prognozowaniu}

nawrotów u chorych HR/+/ leczonych CTH

- Korzyści z CRH w grupie wysokiego ryzyka

- Brak korzyści z CTH w grupie niskiego ryzyka

Niskie ryzyko RS<18

Wysokie ryzyko RS>31

101

CTH vs TAM W PODGRUPACH

-Korzyści z CRH w grupie wysokiego ryzyka -Brak korzyści z CTH w grupie niskiego ryzyka

HR

Korzyść z CTH Brak korzyść z CTH Wysoki RS Pośredni RS Niski RS Wszystkie RS Całe badanie

Po

dg

ru

py

OS

PO 10 LATACH W GRUPIE

WYSOKIEGO RYZYKA

OS, % (95% CI) Tamoksyfen CAF-T P Wysoki RS 51 (35-65) 69 (51-79) .027

•Wpływ RS na OS,wyłącznie u chorych z wysokim RS

•Korzyści z CTH u chorych z wysokim RS utrzymują się w czasie

•HR w pierwszych 5 latach: 0.43 (95% CI: 0.21-0.90) •HR w całym okresie obserwacji: 0.56 (95% CI: 0.31-1.01)

PODSUMOWANIE

 21-genowy test genowy (ang. reccurence score, RS) ma znaczenie prognostyczne dla chorych N/+/, ER/+/ leczonych tamoksyfenem

 Chore z wysokim RS odnoszą korzyści z chemioterapii według schematu CAF

 Chore z niskim RS nie uzyskują korzyści z CTH uzupełniającej

 Wykorzystanie RS jest bardziej precyzyjnym

OBECNIE BADANE PROFILE

GENOWE W RAKU PIERSI

 21 genowy profil określający ryzyko nawrotu (Oncotype Dx™, Genomic Health)

 70 genowy profil (MammaPrint®, Agendia; aka Amsterdam signature)

 76 genowy profil (Veridex; aka wound response or Rotterdam signature)

 Podtyp wewnętrzny (Intrinisic subtype)  Wskaźnik dwugenowy

WSKAŹNIKI PREDYKCYJNE

 Z leczenia systemowego odnosi korzyści tylko część chorych

 Chorzy, którzy nie odpowiadają na leczenie narażeni są na jego działania niepożądane i nie odnoszą

korzyści

 Wskaźniki predykcyjne (kliniczne i molekularne) służą prognozowaniu prawdopodobieństwa

skuteczności określonego rodzaju terapii

„Wskaźniki predykcyjne skuteczności leczenia są

Świętym Graalem onkologii”

MOLEKULARNE WSKAŹNIKI

PREDYKCYJNE

 ER/PgR (IHC) - hormonoterapia

 HER-2 (IHC/FISH) - leczenie trastuzumabem  EGFR (IHC/FISH) - erlotynib w leczeniu

nowotworów płuca

 Mutacje aktywujące - erlotynib w leczeniu nowotworów płuca

 KRAS - negatywny czynnik predykcyjny

odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne anty-EGFR w leczeniu rozsianego r. jelita grubego

IDEALNY BIOMARKER

PREDYKCYJNY

Umożliwia identyfikację chorych z wysokim

prawdopodobieństwem odpowiedzi i wydłużenia czasu przeżycia

Jest czuły i specyficzny

Jego wartość została potwierdzona w badaniach prospektywnych

PgR w guzie piersi + kontrola

Mohsin KS.. Modern Pathology (2004) 17, 1545–1554

ER w guzie piersi

EKSPRESJA ER I PgR:

RAK PIERSI

± 70 - 80% - hormonozależne

Częstość odpowiedzi

ER /+/ i PgR /+/ 40-60%

ER /+/ i PgR /-/ 30-40%

KATEGORIE

HORMONOZALEŻNOŚCI

Nowotwory o niepewnej hormonowrażliwości Słaba ekspresja ER lub PgR/-/

RECEPTOR HER-2

 Znaczenie prognostyczne/predykcyjne u chorych na raka piersi

Skrócony czas przeżycia

HER2/neu nadekspresja/amplifikacja 3 lata

HER2/neu norma 6-7 lat

 Molekularny cel terapeutyczny dla trastuzumabu- przeciwciała monoklonalnego anty HER-2

HER-2 W BADANIU IHC

Gown AM. Modern Pathology

•Nadekspresja - 20%

nowotworów piersi

•Metody oceny:

•IHC - wynik: (-), +1 (a),+2 (b), +3 (c)

•FISH (amplifikacja genu) Tylko wynik +3 w IHC

(nadekspresja) lub potwierdzenie amplifikacji w badaniu FISH

świadczy o wrażliwości na leczenie trastuzumabem (ORR +/- 50%)

>10 % kom. (słabo lub średnio) (+2)

Wynik ekspresji +2 w badaniu

IHC jest określany jako

graniczny lub niejednoznaczny i wymaga oceny amplifikacji

genu HER2 metodą

fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH).

Interpretacja wyniku:

BADANIE TECHNIKĄ FISH

Amplifikacja - stwierdzenie co najmniej 6 kopii genu.

Brak amplifikacji-stwierdzenie do 4 kopii genu.

Wynik niejednoznaczny

stwierdzenie 4 do 6 kopii

genu,wskazaniem do powtórzenia badania.

Wynik badania FISH najczęściej wyraża się jako stosunek

liczby kopii genu HER2 do liczby kopii chromosomu 17.

w kom. nowotworowej. Wartość wskaźnika powyżej 2,2 oznacza amplifikację.

NIEDROBNOKOMÓRKOWY

RAKA PŁUCA

Leczenie inhibitorami kinazy

tyrozyny EGFR



Wskaźniki predykcyjne odpowiedzi

Kliniczne

palenie tytoniu płeć żeńska ?

gruczołowy typ raka ? rasa żółta

Molekularne

ekspresja EGFR (IHC)

amplifikacja / polisomia EGFR (FISH) mutacja EGFR (PCR)

BADANIE BR.21

Tsao i wsp. N Engl J Med. 2005; 353: 133-144

Pr aw d o p o d o b ień st w o p rz eż yc ia Miesiące EGFR+ Log-rank: p=0.70 HR=0.93 (0.63, 1.36) 0 6 12 18 24 30 100 80 60 40 20 0 Erlotynib Placebo Miesiące EGFR-N Erlotynib117 71 43 5 5 0 Placebo 67 23 12 5 0 0 N Erlotynib93 42 22 8 3 0 Placebo 48 24 14 3 0 0

Wpływ ekspresji EGFR na czas przeżycia chorych leczonych erlotynibem

NDRP: WPŁYW AMPLIFIKACJI

EGFR NA ORR

Autor N Lek % FISH+ RR

FISH+ vs FISH-HR (95% CI) Cappuzzo i wsp. 102 250 mg/dGefitynib 32% 36% vs 3% (0,23-0,82)0,44* Hirsch i wsp. SWOG 0126 82 500 mg/dGefitynib 32% 26% vs 11% (0,25-0,97)0,50* Tsao i wsp. BR.21 125 150 mg/dErlotynib 45% 20% vs 2% (0,23-0,82)0,44** Hirsch i wsp. ISEL 370 250 mg/dGefitynib 31% 16% vs 3% (0,36-1,03)0,61**

* Porównanie FISH+ i FISH-, wszyscy chorzy otrzymywali inhibitor EGFR ** Porównanie inhibitora EGFR vs placebo u chorych FISH+

NDRP: WPŁYW MUTACJI EGFR

NA CZAS PRZEŻYCIA

CZYNNIKI PREDYKCYJNE

ODPOWIEDZI:



EGFR

 Odsetek komórek z ekspresją i nasilenie wybarwienia  Amplifikacja  _Mutacje



Toksyczności skórne



Wczesna odpowiedź



Inne

Ale 25% chorych EGFR/-/ odpowiada na leczenie !!!

- brak standaryzacji oznaczenia - heterogenność guzów

- zdolność wiązania przeciwciał

przez EGFR

Obiektywna wartość oceny? Kiedy ją przeprowadzić ?

Niektórzy chorzy nie odpowiadają na leczenie, a odnoszą korzyści

Arteaga. Oncologist 2002; 7: 31-39

MECHANIZMY NADMIERNEJ

AKTYWNOŚCI EGFR

Chung KY i wsp. J Clin Oncol; 23: 1803-1810, 2005

EGFR W BADANIU IHC

0

+1

+3

+2

Wyniki badań niejednoznaczne

Ekspresja EGFR nie jest wskaźnikiem predykcyjnym dla leczenia MAB

anty-EGFR chorych na raka jelita grubego

EKSPRESJA EGFR , A ORR

Badania z niską ekspresją EGFR (N = 91) Badania z wysoką ekspresją EGFR (≥ 10% EGFR) (N = 39) <1% EGFR (n = 37) 1-9% EGFR(n = 51)

Odpowiedź całkowita (ORR) _{5% 8% 8%}

Odpowiedź częściowa

Odpowiedź całkowita 5%_0% 8%_0% 8%_0%

Choroba stabilna (SD) _{32% 29% 21%}

Choroba kontrolowana (OR + SD) _{37% 37% 29%}

Berlin J i wsp. J Clin Oncol. 2006; 24 (18 suppl): A3548. Hecht JR i wsp. ASCO Gastrointestinal Cancers ; 2007; A350 U chorych leczonych panitumumabem brak związku pomiędzy ekspresją EGFR, a odpowiedzią na leczenie

Tygodnie K apl an -M ei er % P F S Pacjenci: Niska EGFR 23 23 12 12 7 7 1 0 39 35 13 11 7 7 4 3 1 0 Wysoki EGFR

Badania z niską ekspresją EGFR

Mediana PFS (95% CI): 13.3 tygodnie (7.1, 22.9)

0 20 40 60 80 100 100 0 20 40 60 80 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Mediana PFS (95% CI): 7.6 tygodnie (7.1, 8.6)

Berlin J i wsp. J Clin Oncol. 2006; 24 (18 suppl): A3548. Hecht JR i wsp. J Clin Oncol. 2006; 24 (18 suppl): A3547

Badania z wysoką ekspresją EGFR

EKSPRESJA EGFR , A ORR

U chorych leczonych panitumumabem brak związku pomiędzy ekspresją EGFR, a odpowiedzią na leczenie

Lenz H-J i wsp. J Clin Oncol. 24: 4914-4921, 2006

(A) ORR (B) PFS (C) OS wobec liczby kopii genu

EGFR u chorych leczonych cetuksymabem

Najlepsza odpowiedź PFS (miesiące) OS (miesiące)

Scope A i wsp. J Clin Oncol; 25: 5390-5396, 2007

TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE

Wysypka skórna przypominająca trądzik w st. 3

Cetuksymab > 80%

Panitumumab 90%

Gefitynib 53 -65%

TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE

 Zależność pomiędzy odpowiedzią na cetuksymab a występowaniem toksyczności skórnych

Bad. II fazy (n=346) w grupie opornych na irynotekan, oksaliplatynę i fluoropirymidyny*:

St. 1 RR - 7% St. 2 RR - 17% St. 3 RR - 20%

BOND: ORR: 25,8 % vs 6,3% odpowiednio u chorych z powikłaniami skórnymi i bez

toksyczności **

OS u chorych z nasilonymi toksycznościami

skórnymi znacząco dłuższy niż bez toksyczności ***

*Lenz HJ i wsp. J Clin Oncol ; 24: 4914-4921, 2006. **Saltz LB. J Clin Oncol; 22: 1201-1208, 2004. ***Cunningham D. N Engl J Med; 351: 337-345, 2004

Lenz H i wsp. JCO; 24: 4914-21, 2006

TOKSYCZNOŚCI SKÓRNE, A OS

Cetuksymab w monoterapii u chorych opornych na

irynotekan, oksaliplatynę i fluoropirymidyny:

1,7 4,9 9,4

n = 346

OS

Van Cutsem E i wsp. J Clin Oncol; 25:1658-1664, 2007

OS:

(A) w całej grupie

(B) w zależności od

toksyczności skórnych

- U chorych z powikłaniami skórnymi wydłużenie OS i PFS - Brak związku pomiędzy

nasileniem toksyczności skórnych a dawką

- Toksyczności skórne

występowały także u chorych, którzy nie odnieśli korzyści z leczenia panitumumabem

OS

OS

Czas od randomizacji (miesiące) Czas od randomizacji (miesiące)

GDP GTP inactive active GDP GTP inactive active GDP GTP inactive active

*

*

Schubbert S i wsp. Nature Rev Cancer. 2007; 7: 295-308

KRAS W CYKLU KOMÓRKOWYM

Białka Ras- aktywność GTP-azy związane z GDP - nieaktywne związane z GTP - aktywne

Mutacja KRAS - ↑aktywność białek zahamowanie hydrolizy GTP do GDP Prawidłowy: Wzrost Proliferacja Różnicowanie Zaburzenia: Wzrostu Proliferacji _{Różnicowania}

KRAS



Czynnik złego rokowania



Negatywny czynnik predykcyjny odpowiedzi na

leczenie. Potwierdzono związek pomiędzy stanem

KRAS, a:

Odpowiedzią obiektywną na leczenie MAB anty- EGFR

Khambata-Ford S et al. J Clin Oncol. 25: 3230-3237, 2007

KRAS I PRZEKAZ SYGNAŁU

SZLAKU EGFR

Mutacja KRAS: pomimo zahamowania aktywności EGFR przez MAB dochodzi do przekazu sygnału

KRAS

Częstość mutacji KRAS zależna od nowotworu:

Rak jelita grubego 40% Niedrobnokomórkowy rak płuca 15% Rak trzustki 60% Now. płaskonabłonkowe reg. głowy i szyi 5%

WARTOŚĆ STANU KRAS

Badanie Leczenie N (%

mutacji) ORRWild type Mutacja

Lievre i wsp. JCO 2008 Cetuksymab + CTH 114 (32) 34 (44) 0 (0) Bienvenuti S i wsp.Cancer

Res 2007 Panitumumab lub cetuksymab lub cetuksymab + CTH

48 (33) 10 (31) 1 (6)

DeRoock i wsp. Ann Oncol

2008 Cetuksymab lub cetuksymab +irynotekan 113 (41) 27 (41) 0 (0) Finocchiaro i wsp.ASCO 2007 Cetuksymab + CTH 81 (40) 13 (26) 2 (6) Di Fiore i wsp. Br J Cancer 2007 Cetuksymab + CTH 59 (27) 12 (28) 0 (0) Khambata-Ford i wsp. JCO 2007 Cetuksymab 80 (38) 5 (10) 0 (0)

Amado i wsp. JCO 2008 Panitumumab 208 (40) 21 (17) 0 (0) Van Cutsen i wsp. ASCO

2008 Cetuksymab + CTH 192 (36) 104(59) 37(36) Bokemeyer i wsp. ASCO 2008 Cetuksymab + CTH 337 (42) 37 (61) 17 (33) Karapetis i wsp. NEJM 2008 Cetuksymab 394 (42) 22(13) 2 (1)

Amado RG i wsp. J Clin Oncol; 26: 1626-1634, 2008

PFS na podstawie stanu KRAS

KRAS zmutowany M PFS: 7,7 vs 7,3 tyg

(8 tyg vs 8 tyg)

KRAS wild type

M PFS: 12,3 vs 7,3 tyg (16 tyg vs 8 tyg) Czas (tygodnie) Czas (tygodnie) - Korzyści w PFS ograniczone do grupy WT KRAS - Leczenie panitumabem nie ma wpływu na PFS u chorych z mutacją KRAS

PFS

PFS