Widok Białko amyloidowe w patogenezie choroby Alzheimera.

(1)

1996, 45 ( 1): 123-132 PL ISSN 0023-4249 Polskie Towarzystwo Przyrodników im. Ko p e r n ik a

KOSMOS

Ma r e k j u r g o w ia k

Katedra i Zakład Biochemii Klinicznej

Akademii Medycznej im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Karłowicza 24, 85-092 Bydgoszcz

BIAŁKO AMYLOIDOWE W PATOGENEZIE CHOROBY ALZHEIMERA

W obecnym stuleciu, głównie dzięki możliwości leczenia wielu chorób zakaźnych, bardzo znacznie wzrosła średnia długość życia człowieka. Powoduje to, że coraz większa liczba ludzi dożywa wieku, w którym choroby degeneracyjne mózgu są zjawiskiem często występującym. Głównie jednak dotyczy to choroby Alzheimera, która stanowi obecnie poważny problem społeczny w wielu krajach (około 10% osób powyżej 65 roku życia cierpi na to schorzenie). Szacuje się na przykład, że w Stanach Zjednoczonych choroba ta dotyczy 3 milionów osób a w następnej dekadzie obejmie już około 10 milionów pacjentów ( C o r d e l l

1994). Badania neuropatologiczne wykazują, że najczęstszą przyczyną objawów związanych z chorobą Alzheimera (demencja wieku starczego) są swoiste uszko dzenia mózgu opisane po raz pierwszy przez Aloisa Alzheimera (A lz h e im e r 1907). Są to tak zwane płytki starcze (ß-amyloidowe) oraz sploty neurofibrylarne opisywane w pośmiertnych badaniach histopatologicznych mózgów pacjentów dotkniętych tym schorzeniem (B o n d a r e f f 1984). Interesujące jest, że o ile sploty neurofibrylarne występować mogą w mózgach pacjentów dotkniętych różnymi chorobami objawiającymi się demencją, to płytki ß-amyloidowe są charaktery styczne wyłącznie dla schorzenia Alzheimera, jak również nierozłącznie są związane ze zmianami wynikającymi z procesu starzenia się organizmu (Harman

1993).

Wynikiem choroby jest stopniowa utrata pamięci i równowagi emocjonalnej a ostatecznie śmierć pacjenta zazwyczaj po czterech do dwunastu lat od wystą pienia pierwszych objawów choroby ( C o r d e l l 1994). Jakkolwiek pacjentów, którzy pod koniec życia są praktycznie niedołężni i otępiali, otacza się troskliwą

Wtedy tylko można zrozumieć istotę rzeczy, je śli zna się ich pochodzenie i rozwój. ” Heraklit z Efezu (około 540-480 r. p.n.e.)

WSTĘP

Wykaz stosowanych skrótów: apo E — apolipoproteina E; ß-APP — prekursor amyloidowego białka beta; FAD — rodzinny wariant choroby Alzheimera; mRNA — informacyjny RNA.

(2)

40 miliardów dolarów; Co r d e l l 1994), to nie jest znany jak dotąd żaden sposób terapii, która opóźniałaby rozwój choroby Alzheimera.

NEUROPATOLOGIA CHOROBY ALZHEIMERA

W mózgu osobników dotkniętych chorobą Alzheimera występują charaktery styczne zmiany polegające na utracie komórek nerwowych, pojawieniu się splotów neurofibiylarnych i odkładaniu płytek starczych, a jest interesujące, że podobne zmiany aczkolwiek mniej nasilone są opisywane w mózgach osobników w podeszłym wieku nie wykazujących objawów demencji starczej (h a r m a n 1993). Płytki ß-amyloidowe (płytki starcze) są dość złożoną strukturą, której dojrzewa nie trwać może nawet kilkadziesiąt lat. Ich dojrzewanie jest związane nieroze rwalnie z procesem degeneracji neuronów. Poza rdzeniem z białka ß-amyloidowego płytki zawierają otaczające go nieprawidłowe neuiyty oraz zmienione komórki glejowe. Natomiast sploty neurofibrylarne to kłębki o gęstej strukturze, nieprawidłowych fibryli, zlokalizowane w cytoplazmie niektórych neuronów. Wielu autorów określa je także jako parzyste włókna helikalne. Włókna te są zbudowane ze zmodyfikowanych cząsteczek białek cytoszkieletu — związanych z mikrotubulami białek tau, które występują także w prawidłowych neuronach

(Di c k s o n i współaut. 1988, Ma s l i a h i współaut. 1991). Sploty neurofibrylarne gromadzą się ponadto w przypadku innych chorób neurologicznych, w których nie obserwuje się odkładania płytek ß-amyloidowych (Pr o b s ti współaut. 1989). U wszystkich osób powyżej 80 roku życia w mózgu występuje co najmniej kilka płytek starczych i splotów neurofibrylarnych. Co ciekawe, występują one podo bnie, jak u osobników dotkniętych chorobą Alzheimera w korze mózgowej ale również w jądrze migdałowatym i hipokampie (Pr i c e i współaut. 1992, De l a e r e i współaut. 1993). Jednakże pacjenci z postępującym otępieniem typu Alzhei mera wykazują większą ich ilość, co jest o tyle istotne z klinicznego punktu widzenia, że odkładające się płytki białka amyloidowego stają się ostatecznie ośrodkami degeneracji neuronów. Zrozumienie zatem natury i mechanizmów powstawania białka ß-amyloidowego może mieć spore implikacje kliniczne zwią zane między innymi z możliwością opóźniania bądź łagodzenia skutków postę pującej choroby.

PATOGENNE ZNACZENIE BIAŁKA ß-AMYLOIDOWEGO

Jak wynika z przeprowadzonych licznych badań białko amyloidowe wywiera toksyczny wpływ na otaczające aksony (neuryty) i dendryty z czym jest związa nych szereg zmian biochemicznych i strukturalnych. Wyraża się to między innymi zanikiem synaps, czego wynikiem jest obniżenie poziomu acetylocholiny i innych neurotransmiterów w korze mózgowej. Niektóre z neuronów produkują duże ilości włókienek helikalnych, które tworzą sploty neurofibrylarne. Wyni kiem tych zmian są postępujące objawy niewydolności intelektualnej, typowe dla pacjentów z chorobą Alzheimera (rye. 1). Dane dotyczące patogennej roli

(3)

Białko amyloidowe w chorobie Alzheimera 125

Rye. 1. Schemat obrazujący udział białka amyloidowego w patogenezie choroby Alzhei mera.

białka amyloidowego pochodzą między innymi z badań prowadzonych na mode lach zwierzęcych. Wykazano w nich, że ß-amyloid wyzwala nieprawidłowości w obrębie cytoszkieletu neuronów. Transgeniczne myszy, których neurony wy kazują ekspresję ludzkiego genu kodującego białko amyloidowe, charakteryzuje odkładanie się złogów immunoreaktywnego ß-amyloidu w ich mózgach (Qu o n

i współaut. 1991). Neurony transgenicznych myszy posiadają również uszkodzo ny cytoszkielet, co wykazano z zastosowaniem przeciwciał skierowanych przeciw zmienionemu (hiperufosforylowanemu) białku tau (Co r d e l l 1994) tworzącemu

włókna helikalne związane z mikrotubulami. Ponadto, niektóre z transgenicz nych myszy, w mózgach których odkładały się duże złogi białka amyloidowego, posiadały zasocjowane z nimi struktury identyczne z dystroficznymi neurytami, co potwierdziły badania immunologiczne i klasyczne metody wysrebrzania. Opisane zmiany, typowe dla choroby Alzheimera, nigdy nie występują u dzikich typów myszy (Co r d e l l 1994, Ch ao i współaut. 1994). W innych badaniach

(4)

dorosłych szczurów wyzwalała zmiany w obrębie cytoszkieletu neuronów (Fr a u-

t s c h y i współaut. 1991). Iniekcja białka amyloidowego była ponadto przyczyną miejscowej degeneracji neuronów. Neurotoksyczny efekt ß-amyloidu udokumen towany został dość dobrze w badaniach prowadzonych in vitro. Chroniczna inkubacja kultur komórek kory i hipokampu z mikrómolarnym stężeniem agregatów białka amyloidowego powoduje hiperfosforylację białek tau i postę pującą degenerację neuronów (Pik ei współaut. 1991, 1992). Co ciekawe, roztwór ß-amyloidu nie wykazuje działania neurotoksycznego. W hipotezie kaskady amyloidowej zakłada się, że poddanie neuronów działaniu białka amyloidowego podnosi ich wewnątrzkomórkowe stężenie Ca2+. Wiemy natomiast, że niektóre kinazy, w tym f o s f o r y lu ją c e białka tau, są regulowane przez poziom Ca2+. Zatem

wzrost poziomu Ca + może prowadzić do hiperfosfoiylacji białek tau, co powo duje tworzenie helikalnych włókien obecnych w splotach neurofibrylarnych

(Ha r d y i Hi g g i n s 1992). Również badania genetyczne zdają się potwierdzać rolę białka ß-amyloidowego w etiologii choroby Alzheimera. Wiadomym jest obecnie fakt, że prekursor ß-amyloidu jest kodowany przez gen położony u człowieka na chromosomie 21 (Ta n z i 1987). Ustalono również, że niektóre przypadki demencji są wynikiem anomalii genetycznych. U osób z zespołem Downa, rodzących się z trzema kopiami chromosomu 21 (trisomia), prawie zawsze w wieku 40-50 lat (czasem wcześniej) pojawiają się typowe dla choroby Alzheimera uszkodzenia mózgu. Ponadto stwierdzono, że defekt genetyczny powodujący jedną z form rodzinnej choroby Alzheimera (FAD — ang. familial Alzheimer disease) może być zlokalizowany w obrębie chromosomu 21. Ostatecznie wiadomo jednak, że FAD jest chorobą niejednorodną genetycznie, a to znaczy, że może być warunkowana przez wiele różnych defektów, na różnych chromosomach na przykład 14 bądź 19 (Sc h e l l e n b e r g i współaut. 1987, St r i t t m a t t e ri współaut. 1993). Przykładem mogą być mutacje allelu APOE — e4 leżącego na chromosomie 19, kodującego jedną z izoform apolipoproteiny E (apoE), z którymi wiąże się różne formy choroby Alzheimera (Be r r i współaut. 1994). Badając rodziny dotknięte chorobą Alzheimera ustalono, że w sekwencji DNA kodującej białko prekursorowe ß-amyloidu występuje mutacja powodująca zamianę w białku aminokwasu waliny na izoleucynę w pozycji 642 (Go a t e 1991). Odkładanie się białka amyloi dowego może być zatem bezpośrednim wynikiem mutacji w genie prekursora ß-amyloidu. Wydaje się, że odkładanie białka amyloidowego przyspieszać mogą również niektóre czynniki środowiskowe (Co r d e l l 1994). Należą do nich poważ ne urazy czaszki, a pod uwagę jest brany również wpływ aluminium na rozwój choroby. Wszystkie opisane powyżej fakty wskazują na czynniki zwiększające ryzyko rozwoju choroby Alzheimera i zdają się potwierdzać fundamentalną rolę ß-amyloidu w patogenezie tego schorzenia.

F O R M A P R E K U R S O R O W A I D O J R Z E W A N IE ß -A M Y L O ID U

CHARAKTERYSTYKA GENU

Po oczyszczeniu białka amyloidowego, izolowanego z mózgów wykazujących zmiany typowe dla choroby Alzheimera, i następnie ustaleniu jego sekwencji

(5)

aminokwasowej stało się możliwe sklonowanie genu kodującego białko ß-amyloidowe. Ustalono również, że ß-amyloid jest białkiem zbudowanym z 39-43 aminokwasów i stanowi fragment białka złożonego z 695 aminokwasów (wykryto też izoformy 751 i 770 aminokwasowe) nazywanego prekursorem amyloidowego białka beta (ß-APP ang. ß-amyloid precursor protein) (Gl e n n e r i Wo n g 1984,

Ma s t e r s i współaut. 1985, Ka n g i współaut. 1987) (ryc. 2.). Wynikiem proteolizy białka prekursorowego jest powstanie ß-amyloidu o masie około 4 kDa. Gen prekursorowego białka amyloidowego jest u człowieka zlokalizowany w chromo somie 21. Unikalne sekwencje genu obejmują 16 egzonów kodujących ß-APP, natomiast sekwencje kodujące białko ß-amyloidowe są zawarte w dwóch egzo- nach ( Le m a i r e i współaut. 1989). Gen ß-APP jest elementem rodziny wielogeno- wej i wykazuje wysoki konserwatyzm ewolucyjny kodowanej sekwencji amino kwasowej (Co r d e l l 1994). Jednakże istniejące, pewne różnice w sekwencji domeny ß-amyloidowej mogą odpowiadać za większą podatność osobników niektórych gatunków na odkładanie się patogennych złogów białka. Dla przy kładu, złogów białka amyloidowego nie obserwuje się u gryzoni (Ch a oi współaut. 1994), u których sekwencja ß-amyloidowa genu różni się od sekwencji genu człowieka trzema podstawnikami. Brak jest jak dotąd całkowitej pewności, jakie typy komórek produkują ß-APP. Przypuszcza się, że są to komórki krążące we krwi oraz komórki śródbłonka naczyń krwionośnych a także neurony i komórki glejowe.

Ryc. 2. Struktura prekursora amyloidowego białka beta i domeny ß-amyloidowej.

Domena ß-amyloidowa jest zaznaczona jako czarne pole w obrębie ß-APP i w postaci sekwencji aminokwasowej objętej ramką (poniżej). TM — domena transbłonowa (szare pole), PS — peptyd sygnałowy, CYS — pozakomórkowa domena bogata w cysteinę, ED — aminokwasy kwaśne, KPI — inhibitor proteazowy Kunitza i jego homolog — (0X2). Domeny KPI i 0X2 są obecne bądź nie w zależności od różnego składania RNA. Zaznaczono mutacje związane z substytucją aminokwasów

(6)

BIAŁKO PREKURSOROWE ( ß-APP)

W wyniku transkrypcji genu ß-APP powstać mogą trzy izoformy białek zbudowane z 695, 751 i 770 aminokwasów (Kö n i g i współaut. 1992, Ja c o b s e n i współaut. 1991). Izoforma 695 aminokwasowa różni się od większych form tego białka brakiem proteazowej domeny inhibitorowej, homologicznej do tak zwanej rodziny Kunitza inhibitorów proteaz serynowych. Wykazano, że w odróżnieniu od izoform, które zawierają domenę inhibitorową i podlegają ekspresji w róż nych typach komórek, białko 695 aminokwasowe stanowi izoformę podlegającą ekspresji wyłącznie w neuronach, gdzie jest dominującą formą ß-APP (Po n t e i współaut. 1988, Ne v e i współaut. 1988, Ch a o i współaut. 1994). W strukturze ß-APP wykryto obszar, który może zakotwiczać białko w błonach komórkowych. Jest to obszar pomiędzy 625 i 648 aminokwasem. Okazuje się, że ß-amyloid to fragment prekursora leżący pomiędzy 597 i 636 aminokwasem, składa się zatem z 28 aminokwasów przylegających do domeny kotwiczącej i 12 aminokwasów samej domeny. W tym aspekcie interesujący i ważny z klinicznego punktu widzenia jest mechanizm prowadzący do usuwania fragmentu białka ß-APP, normalnie zakotwiczającego je w błonie i tym samym umożliwiający jego kumu lację w przestrzeni pozakomórkowej jako białka amyloidowego.

PRZEMIANY BIAŁKA PREKURSOROWEGO I FORMOWANIE ß-AMYLOIDU

Po identyfikacji i scharakteryzowaniu białka ß-APP w mózgu i innych ludzkich tkankach oraz hodowlach tkankowych stwierdzono, że zawiera ono stabilny fragment cząsteczki (fragment C-końcowy) i obszar krytycznego białka beta (Se l k o e 1991). Stwierdzono również, że część białka ß-APP, zawierająca N-koniec, jest wydzielana do płynu pozakomórkowego, w tym do płynu mózgo wo-rdzeniowego i osocza (Es c h i współaut. 1990). Wyniki cytowanych badań wskazują, że fizjologiczna fragmentacja białka prekursorowego następuje w wy niku przecięcia jego cząsteczki przy 16 aminokwasie obszaru białka ß-amyloidowego. Proces ten, przebiegający z udziałem specyficznej proteazy, uniemożli wia więc powstawanie kompletnego białka amyloidu. Zatem odkładanie się ß-amyloidu musi obejmować taki szlak proteolizy, w którym jest uwalniana cała cząsteczka białka amyloidowego. Dalsze badania potwierdziły te przypuszczenia. Okazuje się, że ß-APP może ulegać fragmentacji pod wpływem działania dwóch różnych proteaz (Ha r d y i Hi g g i n s 1992). Jedna z nich, określanajako sekretaza, odcina rozpuszczalny fragment zawierający tylko część ß-amyloidu. Natomiast proteaza lizosomalna odcina fragment zawierający pełną sekwencję ß-amyloidu. To białko, strącając się poza komórką, prowadzi do powstania zmian histopato logicznych, typowych dla choroby Alzheimera. Potwierdzono również, że wydzie lanie i akumulacja ß-amyloidu poprzedza degenerację neuronów w mózgu a nie jest jej wynikiem. Znalezienie zatem leków, które hamowałyby aktywność niepo

żądanych proteaz wydaje się mieć priorytetowe znaczenie w walce z chorobą Alzheimera. U niektórych pacjentów z chorobą Alzheimera wykryto mutacje w obrębie C-końca, w kodonie 693, bądź kodonie 717. Mutacje genu białka prekursorowego stwierdzono również w badaniach in vitro (Ci t r o n i współaut. 1992, Ca i i współaut. 1993). Sądzi się, że tego typu mutacje są przyczyną

(7)

tworzenia toksycznego ß-amyloidu. W badaniach in vitro wykazano, że jedna z mutacji (zamiana leucyny na metioninę) generuje 5-8 krotny wzrost produkcji ß- amyloidu (Ci t r o n i współaut 1992, Ca ii współaut. 1993). Wzrost koncentracji białka amyloidowego jest z kolei przyczyną wzmożonego formowania materiału fibrylarnego w komórkach osobników dotkniętych mutacją (Ja r r e t ti La n d s b u r y

1993). Syntetyczny homolog peptydu kodowanego w genie ß-APP z mutacją polegającą na podstawieniu kwasu glutaminowego przez glutaminę w domenie ß- amyloidu również wzmaga formowanie włókien helikalnych w obrębie komórek

(Fr a s e r i współaut. 1992). Patologiczne konsekwencje mutacji zlokalizowanych w domenie transbłonowej związanej z domeną ß-amyloidową sprowadzają się najprawdopodobniej do specyfiki cięć generujących C-końcowe fragmenty ß- amyloidu (Co r d e l l 1994). Hydrofobowe, C-końcowe odcinki cząsteczki ß-amyloidu pełnią zatem krytyczną rolę w tworzeniu agregatów białka amyloidowego. Zarówno substytucje aminokwasów w obrębie tej hydrofobowej domeny, jak i długość C-końca ß-amyloidu w sposób znaczący wpływają na skuteczność i szybkość procesu agregacji białka. Badania pacjentów z zespołem Downa, którzy wykazują obecność dodatkowego genu ß-APP również mogą dać podstawy do zrozumienia patogenezy choroby Alzheimera. Dodatkowy allel jest u tych osobników przyczyną dwukrotnego wzrostu ekspresji zarówno mRNA, jak i biał ka ß-APP (Ne v e i współaut. 1988, Ru m b l e i współaut. 1989). Zauważono, że następstwem tego jest wzmożone odkładanie złogów ß-amyloidu. Nadprodukcja ß-APP może być prawdopodobnie związana też z chorobą Alzheimera ( Ro b e r t s i współaut. 1991), jednakże jednoznacznie tego nie wykazano. Natomiast został potwierdzony fakt zmian w ekspresji izoform białka ß-APP. Licznie przeprowadzone badania potwierdziły chorobowo-specyficzny wzrost ekspresji neuronalnych izoform ß-APP, zawierających inhibitorowe domeny proteazowe Kunitza ( Jo h n

s o n i współaut. 1990). Prawdopodobnie przy nadmiarze białka ß-APP enzymy uwalniające fragment białka amyloidowego wykazują wzmożone działanie. Po twierdzają to także badania eksperymentalne z wykorzystaniem transgenicznych zwierząt ( Qu o n i współaut. 1991). Interesujące jest, że u transgenicznych myszy, genetycznie zaprogramowanych do nadprodukcji 751 aminokwasowej izoformy zawierającej inhibitorową domenę Kunitza, w obrębie neuronów obserwuje się wysoką depozycję ß-amyloidu w ich mózgach. Natomiast myszy ze wzmożoną ekspresją izoformy 695 aminokwasowej, która normalnie dominuje w tym typie komórek, nie wykazują nadmiernego odkładania białka amyloidowego. Intere sujących obserwacji dokonał B. A. Ya n k n e rwraz z zespołem (Se l k o e 1992), który stwierdził, że niewielkie dawki białka ß-APP zwiększają przeżywalność nowych hodowli neuronów szczura (może to być odzwierciedlenie fizjologicznej funkcji ß-APP). Potwierdzają to również badania Wh i t s o n a i współpracowników, którzy wykazali, że syntetyczne peptydy będące homologami ß-amyloidu powodują w warunkach in vitro większą przeżywalność neuronów hipokampu szczura

(Wh i t s o n i współaut. 1990). Jednakże podwyższenie w hodowli ilości dodanego białka prowadziło do wywierania przez to białko efektu neurotoksycznego. Ponadto wykazano, że za te zjawiska jest odpowiedzialny odcinek ß-amyloidu znajdujący się pomiędzy 25 i 35 aminokwasem. Co więcej, sekwencja aminokwasowa tego odcinka jest zbliżona do występującej w mózgowym peptydzie zwanym substan cją (białkiem) P. Zatem nadmierna produkcja ß-APP lub wytwarzanie jego

(8)

mentów zawierających białko ß-amyloidowe.

PODSUMOWANIE

Przedstawione powyżej dane pozwalają na przyjęcie potwierdzanego licznymi badaniami założenia, że białko ß-amyloidowe stanowiące znaczący czynnik w patogenezie choroby Alzheimera jest cząsteczką wywodzącą się ze zmodyfiko wanych form białka prekursorowego ß-APP. Takie białka prekursorowe są usuwane z komórki we wczesnych etapach złożonego procesu ich biosyntezy. Patologiczne modyfikacje ß-APP mogą być wynikiem mutacji, ekspresji niepra widłowych dla danych komórek izoform białka, bądź nieprawidłowości zacho dzących podczas procesu potranslacyjnej modyfikacji. Białko ß-amyloidowe powstaje zawsze jako produkt proteolizy podczas degradacji nieprawidłowych form białka prekursorowego. Produkty degradacji ß-APP są następnie wydalane do przestrzeni pozakomórkowej, gdzie białko ß-amyloidowe podlega agregacji, której tempo jest zależne od struktury pierwszorzędowej, jak i ilości białka. Powyższe obserwacje mogą mieć znaczące implikacje kliniczne, na co wskazuje fakt, że hamowanie degradacji nieprawidłowych form ß-amyloidu nie wywiera żadnego bądź tylko znikomy wpływ na biosyntezę i funkcjonowanie prawidło wych cząsteczek ß-APP. Daje to potencjalną możliwość inhibicji proteaz włączo nych w ß-amyloidogenezę, co wyzwala alternatywną proteołizę, wynikiem której jest powstanie nie-amyloidogennych fragmentów, będących wynikiem degrada

cji białka prekursorowego. Obecnie rozpoznanie choroby Alzheimera, oprócz przypuszczenia jej rozwoju na podstawie efektów objawowych, jest praktycznie możliwe wyłącznie w pośmiertnych badaniach neuropatologicznych. W fazie opracowywania są już jednak testy opierające się na pomiarze ilości ß-APP w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów przy użyciu swoistych przeciwciał monoklonalnych. Wykorzystuje się tu fakt stwierdzenia około trzykrotnie niż szego poziomu białka prekursorowego w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów dotkniętych chorobą Alzheimera w porównaniu do osób zdrowych. Tempo prac nad ß-amyloidozą stwarza obecnie nadzieje na pojawienie się w ciągu najbliż szych lat sposobów terapii wykorzystujących inhibitory pewnych etapów, kiyty cznych dla rozwoju choroby, co będzie dla współczesnej medycyny olbrzymim krokiem naprzód, przynoszącym ulgę pacjentom i całemu społeczeństwu, które też przecież niesie brzemię tej tragicznej w skutkach choroby.

AMYLOID PROTEIN IN PATHOGENESIS OF THE ALZHEIMER’S DISEASE S u m m a r y

The role of amyloid ß-protein in the pathogenesis of Alzheimer’s disease is described. Amyloid protein is a 39-43 amino-acid fragment of a transmembrane protein coded for by a gene on chromosome 21. Extracellular deposits of ß-amyloid in the brain are a neuropathological feature of both the Alzheimer’s disease and “normal aging”.

(9)

LITERATURA

A lz h e im e r A,. 1907. Uber eine erkrankung der hirnrinde. Allg. Z. Psychiatr. Psychol. Gerichtl. Med. 64. 146-148.

B e r r C . , H a u w J . J., D e la e r e P . , D u y c k a e rts CH., A m o u y e lP ., 1994. Apolipopro tein E allele e4 is linked to increased deposition o f the amyloid fi-peptide (A — ß) in cases with or without Alzheimers disease. Neuroscience Letters 178, 221-224.

B o n d a r e ff W., 1984: Neurobiology o f Alzheimers disease. Psychiatr. Ann. 14, 17-184.

CaiX-D., G o ld e T. E., Y o u n k in S . G., 1993. Release o f excess amyloid ß proteinfrom a mutant amyloid

protein precursor. Science 259, 514-516.

C h ao H. M., S p e n c e r R. L., F r a n k fu r t M., M cE w e n B. S ., 1994. The effects o f aging and hormonal

manipulation on amyloid precursor protein APP695 rhRNA expression in the rat hippocampus. J.

Neuroendocrinol. 6, 517-521.

C it r o n M., O l t e r s d o r f T., H aass C., M c C o n lo g u e L., Hung A. Y., 1992. Mutation o f the ß- amyloid

precursor protein in fam ilial Alzheimers disease increases ß — protein production. Nature 360,

672-674.

C o r d e l l B., 1994. ß-amyloidformation as a potential therapeutic targetfor Alzheimers disease. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 34, 69-89.

D e la e r e P., H e Y., F a y e t G., D u y c k a e rts C., Hauw J. J., 1993. ßA4 deposits are constant in the brain

o f the oldest old: an immunocytochemical study o f 20 French centenarians. Neurobiol. Aging 14,

191-194.

D ickson D. W., F a r lo J., D avies P., C r y s t a l H., F u ld P., Y e n S. H., 1988. Alzheimers disease. A double — labeling immunohistochemical study of senile plaques. Am. J. Pathol. 132, 86-101.

E sch F. S., Keim P. S., B e a t tie E. C., B la c h e r R. W., C u l w e l l A. R., 1990. Cleavage o f amyloid ß

-peptide during constitutive processing o f its precursor. Science 248, 1122-1124.

F r a s e r P. E., N gu yen J. T., Inou ye H., S u re w ic z W. K., S e lk o e D. J., 1992. Fibrilform ation by primate,

rodent, and Dutch — hemmorrhagic analogues o f Alzheimer amyloid ß- protein. Biochemistry 31,

10716-10723.

F ra u ts c h y S.A., B a ird A .. C o le G. M., 1991. Effect o f injected Alzheimer — amyloid cores in rat brain. Proc. Natl. Acad. Sei USA 8 8, 8362-8366.

G le n n e r G. G., W o n g C. W., 1984. Alzheimers disease: initial report o f the purification and charac

terization o f a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem. Biophys. Res. Commun. 120,

885-890.

G o a t e A., 1991. Segregation o f a missense mutation in the amyloid precursor protein gene withfamilial

Alzheimers disease. Nature 349, 704-706.

H a r d y j. A., H ig g in s G. A., 1992, Alzheimers disease: The amyloid cascade hypothesis. Science 256, 184.

Harman D., 1993. Free radical theory o f aging: A hypothesis on pathogenesis o f senile dementia o f the

Alzheimers type. Age 16, 23-30.

J a c o b s e n J. S., M u e n k e l H. A., Blu m e A. J., V ite k M. P., 1991. A novel species — specific RNA related

to alternatively spliced amyloid precursor protein mRNAs. Neurobiol. Aging 12, 575-583.

J a r r e t t J . T., Lan d sb u ry P. T. Jr., 1993. Seeding one-dimensional crystallization o f amyloid: a

pathogenic mechanism in Alzheimers disease and scrapie? Cell 73, 1055-1058.

J o h n son S. A., M c n e ill P., C o r d e l l B., Finch C. E.. 1990. Relation o f neuronal APP-751 / APP-695

mRNA ratio and neuritic plaque density in Alzheimers disease. Science 248, 854-857.

K an g J ., Lem aire H.. U n te r b e c k A ., Salbaum J. M ., M a s te r s C. L., 1987. The precursor protein o f

Alzheimers disease amyloid A4 protein resembles a cell surface receptor. Nature 325, 733-736.

K ö n ig G., M onning U., C z e c k C., P r io r R., Banati R., 1992. Identification and expression o f a novel

alternative splice isoform o f the ßA4 amyloid precursor protein (APP) mRNA in leucocytes and brain microglial cells. J. Biol. Chem. 267, 10804-10809.

L em aire H., Salbaum J. M., M u lth a u p G., K ang J., Bayney R. M., 1989. The preA695 precursor protein

o f Alzheimers disease A4 amyloid is encoded by 16 exons. Nucleic Acids Res. 17, 517-522.

M as lia h E., M a l l o r y M., Hansen L., A l f o r d M., A lb r ig h t T., 1991. Patterns o f aberrant sprouting in

(10)

plaque core protein in Alzheimer disease and Downs syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82,

4245-4249.

N e v e R. L., Finch E. A., D aw es L. R., 1988. Expression o f the Alzheimer amyloid precursor protein gene

transcripts in the human brain. Neuron 1, 669-677.

P ik e C . J., W a le n c e w ic z A. J., G la b e C . G., C otm an C . W., 1991. Aggregation-related toxicity o f synthetic ß-amyloid protein in hippocampal cultures. Eur. J. Pharmacol. 207, 367-368.

Pike C. J., Cummings B. J., Cotm an C. W ., 1992. ß-amyloid induces neuritic dystrophy in vitro:

similarities with Alzheimer patology. Neuro Report 3, 769-772.

P o n te P., G o n z a le s - D e W h itt P ., S c h illin g J., M i l l e r J., Hsu D. 1988;A new A4 amyloidmRNA contains

a domain homologous to serine proteinase inhibitors. Nature 331. 525-527.

P r ic e D. L., M a r tin L. J., C la t t e r b u c k R. E., K o lia t s o s V. E., S isod ia S., 1992. Neuronal degeneration

in human diseases and animal models. J. Neurobiol. 23, 1277-1294.

P r o b s t A., A n d e r t o n B. H., B rio n J-P., U lr ic h J., 1989. Senile plaques neurites fa il to demonstrate

anti-paired helical filam ent and anti-microtubule associated protein-tau immunoreactive proteins in the absence o f neurofibrillary tangles in the neocortex. Acta Neuropathol. 77, 430-436.

Q uon D., W a n g Y., C a ta la n o R., M arian S ca rd in a J., Murakami K., C o r d e l l B., 1991 .Formation ofß-

amyloid deposits in brains o f transgenic mice. Nature 357, 239-241.

R o b e r t s G. W., G en tlem an S. M., Lynch A., Graham D. I., 1991. ß- A4 — Amyloid protein deposition

in brain after head trauma. Lancet 338, 1422-1423.

R um ble B., R e t a lla c k R., H ilb ic h C., Simms G., M au lth au p G., 1989. Amyloid A4 protein and its

precursor in Downs syndrome and Alzheimers disease. N. Engl. J. Med. 320, 1446-1452.

S c h e lle n b e r g G. D., D e e b S. S., B oeh n k e M., B ry a n t E. M., M a rtin G. M., 1987. Association o f an

apolipoprotein CII allele with fam ilial dementia o f the Alzheimer type. J. Neurogenet. 4, 97-108.

S e lk o e D . J., 1991. The molecular pathology o f Alzheimers disease. Neuron 6, 487-498.

S e lk o e D. J., 1992. Białko amyloidu a choroba Alzheimera. Świat Nauki 1, 39-46.

S t r it t m a t t e r W . J., S a u n d e rs A. M., S c h m e c h e lD ., P e r ic k - V a n c e M., E n g h ild J., 1993. Apolipoprotein

E: high-avidity binding to ß- amyloid and increased frequency o f type 4 allele in late-onsetfamilial Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90, 1977-981.

Tanzi R. E., G u s e lla J. F., W atk in s P. C., B ru n s G. A. P., ST. G e o r g e - H y s lo p P., 1987. Amyloid ß-

protein gene: cDNA, mRNA distribution and genetic linkage near the Alzheimer locus. Science 235,

880 - 884.

W h its on J. S., G la b e C. G., Shintani E., Cotm an C. W., 1990. ß-amyloid protein promotes neuritic