Wartość prognostyczna cech morfologicznych guza pierwotnego i węzłów chłonnych w raku płaskonabłonkowym krtani

(1)

W

Wartoœæ prognostyczna cech mor

artoœæ prognostyczna cech mor

artoœæ prognostyczna cech morfologicznych guza

fologicznych guza

pier

pierwotnego i wêz³ów ch³onnych w raku

wotnego i wêz³ów ch³onnych w raku

p³askonab³onkowym krtani

Prognostic value of morphologic features of primar

Prognostic value of morphologic features of primary tumor and lymph nodes in

y tumor and lymph nodes in

squamous cell carcinoma of the lar

squamous cell carcinoma of the larynx

ynx

K

ATARZYNA

S

TARSKA 1/

, A

NDRZEJ

K

ULIG 2/

, M

AREK

£

UKOMSKI 1/

1/

Katedra Otolaryngologii i Klinika Laryngologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi, ul. Kopciñskiego 22, 90-153 £ódŸ 2/

Zak³ad Patomorfologii Klinicznej Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w £odzi, ul. Rzgowska 281/289, 93-338 £ódŸ

Wprowadzenie. Wprowadzenie. Wprowadzenie. Wprowadzenie.

Wprowadzenie. W ci¹gu ostatnich 30 latach obserwuje siê sta³y wzrost zachorowañ i zgonów na nowotwory krtani w Polsce. Pomimo wielu badañ nie uda³o siê do tej pory wskazaæ klinicznych i/lub histopatologicznych mar-kerów umo¿liwiaj¹cych prognozowanie u chorych na raka krtani. Cel.

Cel. Cel. Cel.

Cel. Celem pracy by³a ocena zwi¹zku miêdzy wybranymi cechami morfolo-gicznymi nowotworu pierwotnego i uk³adu ch³onnego szyi a przewidywa-niem czasu prze¿ycia, nawrotów miejscowych i wznów wêz³owych procesu nowotworowego u tych chorych.

Materia³ i metody Materia³ i metody Materia³ i metody Materia³ i metody

Materia³ i metody... Badaniem objêto 209 chorych operowanych z powodu raka p³askonab³onkowego krtani. W badaniach morfologicznych guza pier-wotnego zastosowano kryteria oceny zaawansowania zmian nowotworo-wych we froncie guza (TFG).

W W W W

Wyniki.yniki.yniki.yniki.yniki. Stwierdzono istotn¹ statystycznie zale¿noœæ miêdzy stopniem za-awansowania zmian wg klasyfikacji TFG, g³êbokoœci¹ oraz sposobem nacie-kania nowotworowego a prawdopodobieñstwem prze¿ycia chorych. Obec-noœæ rozrostu oœrodków rozmna¿ania lub odczynowej proliferacji komórek limfoidalnych by³y czynnikami rokowania korzystnego, natomiast obecnoœæ przerzutów wêz³owych, brak pobudzenia wêz³a ch³onnego („wêze³ wyp³u-kany”) by³y czynnikami z³ego rokowania. Wznowa miejscowa by³a istotnie skorelowana ze stopniem zaawansowania zmian nowotworowych wg kla-syfikacji TFG oraz g³êbokoœci¹ inwazji. Wznowa wêz³owa by³a natomiast istotnie zale¿na od obecnoœci przerzutów i zmian odczynowych w okolicz-nych wêz³ach.

Wnioski. Wnioski. Wnioski. Wnioski.

Wnioski. Wybrane marker y kliniczno-morfologiczne wydaj¹ siê byæ wa¿ny-mi czynnikawa¿ny-mi prognostycznywa¿ny-mi u chorych na raka krtani.

Otorynolaryngologia, 2002, 1(3), 173-180 S³owa kluczowe:

S³owa kluczowe: S³owa kluczowe: S³owa kluczowe:

S³owa kluczowe: rak p³askonab³onkowy krtani, guz pierwotny, klasyfikacja TFG, przerzuty wêz³owe, wêz³owe zmiany odczynowe, czynniki prognostyczne

Introduction. Introduction. Introduction. Introduction.

Introduction. Laryngeal cancer and the related mortality have been incre-asing in Poland for over 30 years. Numerous attempts to characterize clinical and histopathological markers that could be useful in laryngeal cancer pro-gnosis have not been successful.

Aim. Aim. Aim. Aim.

Aim. This study was designed to assess the relation between some mor-phological features of the primary tumor along with neck lymph vessels and predicted survival period, local tumors and recurrences in laryngeal cancer patients.

Materials and methods. Materials and methods. Materials and methods. Materials and methods.

Materials and methods. The study included 209 surgery patients with the diagnosis of planoepithelial larynx cancer. The morphological analysis of primary tumor included the criteria of neoplasmatic progression in the front of the tumor (tumor front grade - TFG).

Results. Results. Results. Results.

Results. There was significant relation between tumor grade based on TFG classification, its type as well as depth of invasion and the survival probabi-lity in laryngeal cancer patients. The presence of proliferation sites and the reactive lymphoid proliferation were related with improved prognosis, whe-reas lymph node metastases, the lack of the local lymph immune response (“washed lymph node”) were related with poor prognosis. The local recur-rence was significantly correlated with the tumor grade in TGF classification and the invasion depth. The lymph node recurrence was significantly rela-ted with the presence of metastasis and the reactive processes in the lymph node proximity.

Conclusions. Conclusions. Conclusions. Conclusions.

Conclusions. The characterized clinical and morphological parameters seem to be relevant factors in the prognosis in laryngeal cancer patients. Otorynolaryngologia, 2002, 1(3), 173-180

Key words: Key words: Key words: Key words:

Key words: planoepithelial larynx cancer, primary tumor, TFG classification, lymph node metastasis, nodal reactive response, prognosis factors

Otorynolaryngologia, 2002, 1(3), 173-180

Rak krtani w statystykach onkologicznych nadal zaj-muje czo³ow¹ pozycjê, staj¹c siê jednym z najczêstszych nowotworów zarówno w Polsce, jak i na œwiecie. W kra-jach wysokiego ryzyka raka krtani, do których od 15 lat nale¿y Polska zajmuj¹c 4 pozycje w Europie, notuje siê sta³y wzrost wskaŸników zachorowalnoœci [1,2]. Wyniki leczenia mierzone czasem 5-letniego lub bezobjawowe-go prze¿ycia oraz liczb¹ nawrotów miejscowych i wznów

wêz³owych procesu nowotworowego s¹ nadal dalekie od oczekiwañ.

Postêp w diagnostyce i leczeniu oraz poprawa wyni-ków terapeutycznych u chorych na raka krtani zwi¹zane s¹ œciœle ze wspó³prac¹ klinicystów i patomorfologów, wymian¹ doœwiadczeñ oraz konfrontacj¹ wyników histo-patologicznych z przebiegiem klinicznym choroby no-wotworowej. Wyniki badania histopatologicznego

(2)

materia³u pooperacyjnego guza pierwotnego i wêz³ów ch³onnych dotycz¹ce doszczêtnoœci zabiegu, zaawan-sowania zmian nowotworowych oraz wystêpowania prze-rzutów wêz³owych lub zmian odczynowych, stanowi¹ przes³ankê o odleg³ych wynikach leczenia. Kliniczno-morfologiczne badania retrospektywne przeprowadzone w wielu oœrodkach onkologicznych wskazuj¹ na znacze-nie prognostyczne wybranych elementów tej oceny w przewidywaniu czasu prze¿ycia oraz wystêpowania wznów miejscowych i wêz³owych u chorych na raka krtani [1,3,4,5,6,7]. Dlatego te¿ we wspó³czesnej onkologii d¹¿y siê do opracowania jednorodnego kliniczno-morfologicz-nego systemu oceny nowotworu, który by³by powszech-nie akceptowany i móg³by mieæ znaczepowszech-nie rokownicze u pacjentów z chorob¹ nowotworow¹. Niestety, pomimo intensywnych, szeroko zakrojonych badañ histoklinicznych oraz stosowania wielu klasyfikacji, systemów i skal oceny zarówno guza pierwotnego jak i wêz³ów ch³onnych, nie przedstawiono dot¹d metody, która pozwoli³aby na osi¹-gniêcie jednoznacznie prognostycznych wyników. Nawet zastosowanie nowoczesnych metod pomocniczych, tj. ba-dania immunohistochemicznego antygenów p53, Ki67, PCNA i uk³adu HLA oraz wykorzystanie mikroskopii elektronowej do oceny komórek nowotworowych, nie przy-nosz¹ jednoznacznych odpowiedzi.

Konieczne i celowe wydaje siê zatem podjêcie próby okreœlenia zbioru wybranych wyk³adników oceny guza pierwotnego i wêz³ów ch³onnych w raku krtani, z zasto-sowaniem ogólnie dostêpnych metod histopatologicz-nych, które mog³yby byæ wykonywane w ka¿dym oœrod-ku, niezale¿nie od stopnia wyposa¿enia zaplecza diagno-stycznego oraz mia³yby znaczenie rokownicze i mog³y wp³ywaæ na poprawê postêpowania lekarskiego.

Celem pracy by³a kliniczna ocena chorych operowa-nych z powodu raka p³askonab³onkowego krtani, anali-za wybranych cech morfologicznych nowotworu pierwot-nego i uk³adu ch³onpierwot-nego szyi oraz ocena zwi¹zku miê-dzy tymi wyk³adnikami dla wyznaczenia czynników pro-gnostycznych w przewidywaniu czasu prze¿ycia, nawro-tów miejscowych i wznów wêz³owych procesu nowotwo-rowego u tych chorych.

M

ATERIA£IMETODY

Materia³

Przedmiotem badañ by³o 209 chorych na raka p³a-skonab³onkowego krtani, którzy zostali poddani lecze-niu chirurgicznemu w latach 1989-1995 w Klinice Oto-laryngologii Akademii Medycznej w £odzi. U 179 cho-rych ca³kowit¹ laryngektomiê poszerzono o jedno- lub obustronn¹ operacjê usuniêcia uk³adu ch³onnego szyi. W badanej grupie chorych by³o 187 (89,5%) mê¿czyzn i 22 (10,5%) kobiety. Wiek chorych waha³ siê od 35 do 87 lat (œr. 62 lata ± 8,4). Dominowa³y raki wywodz¹ce siê z okolicy nadg³oœniowej – 167 (79,9%) chorych.

Naj-wiêksz¹ grupê wg klasyfikacji TNM stanowili chorzy z III stopniem zaawansowania zmian – 121 (57,9%).

Metody

Materia³ tkankowy bezpoœrednio po wykonanym za-biegu operacyjnym by³ utrwalany w roztworze 10% zbu-forowanej formaliny. Wycinki do badania mikroskopo-wego by³y pobierane standardowo. Jako miejsce repre-zentatywne dla okreœlenia g³êbokoœci nacieku nowotwo-rowego kierowano siê punktem najg³êbszego nacieku nowotworu do œciany krtani i tkanek otaczaj¹cych. Po odwodnieniu w szeregu alkoholi badane wycinki by³y zatapiane w parafinie o niskim stopniu topliwoœci. Bloczki parafinowe krojono na preparaty gruboœci oko³o 4-5µm. Uzyskane skrawki wybarwiano hematoksylin¹ i eozyn¹. Ocenê preparatów przeprowadzono w Zak³adzie Pato-morfologii ICZMP w £odzi. W badaniach morfologicz-nych guza pierwotnego zastosowano kryteria oceny za-awansowania zmian nowotworowych we froncie guza (TFG – tumor front grading), tj. w jego najbardziej in-wazyjnej czêœci. Oceniano 6 wyk³adników opisuj¹cych cechy histopatologiczne nowotworu (zró¿nicowanie ko-mórkowe, polimorfizm j¹der, liczba figur podzia³u, typ i g³êbokoœæ naciekania) oraz cechy odczynu tkankowego w jego otoczeniu (naciek plazmocytarno-limfatyczny). Wyk³adniki te oceniano metod¹ pó³iloœciow¹, w wielu polach widzenia pod ró¿nym powiêkszeniem, w skali od 1 do 4, a ocena TFG zosta³a przedstawiona jako suma uzyskanych punktów. Liczbê figur podzia³u uœredniano z wyliczonej w 10 polach widzenia pod powiêkszeniem 400×. Do oceny wybierano pola z obszarami o najwy¿-szej aktywnoœci proliferacyjnej. W badaniach histopato-logicznych wêz³ów ch³onnych uwzglêdniono wystêpo-wanie przerzutów wêz³owych, zajêcie torebki wêz³a i ro-dzaj zmian odczynowych (rozrost oœrodków rozmna¿a-nia, rozlany naciek limfoidalny, cechy wêz³a wyp³ukane-go). Wypreparowane œródoperacyjnie i przes³ane oddziel-nie pojedyncze wêz³y ch³onne lub ich pakiety opracowy-wano standardowo, pobieraj¹c z ka¿dego wêz³a jeden lub dwa wycinki po uprzednim przeciêciu wêz³a w jego naj-wiêkszym wymiarze.

W opracowaniu statystycznym zebranego materia³u zastosowano modelowanie z zastosowaniem jednoczyn-nikowej regresji logistycznej dla oszacowania ryzyka wznowy wêz³owej i wznowy miejscowej [8] oraz metodê Kaplana-Meiera krzywych prze¿ywalnoœci dla oceny zró¿nicowania prze¿ywalnoœci w zale¿noœci od poziomu badanego parametru [9]. Dla wszystkich zastosowanych testów przyjêto poziom istotnoœci p=0,05.

W

YNIKI

Na podstawie badania patomorfologicznego mate-ria³u operacyjnego zanotowano, ¿e najczêstszym typem histologicznym raka p³askonab³onkowego krtani by³y po-stacie œrednio zró¿nicowane G2 (51,7%). Analiza sumy

(3)

punktów uzyskanych w ocenie histologicznej obwodowej, najbardziej inwazyjnej i najmniej zró¿nicowanej czêœci utkania nowotworowego, przeprowadzonej w oparciu o klasyfikacjê TFG wykaza³a, ¿e najliczniejsz¹ grupê sta-nowi³y guzy o poœredniej liczbie punktów (10-13 punk-tów) – 44,5%. Wa¿nym elementem rzutuj¹cym na reakcjê miêdzy nowotworem a gospodarzem jest ocena zmian na granicy nacieku raka i otoczenia. Najliczniejsz¹ grupê sta-nowi³y guzy z niewielkim naciekiem limfoidalnym (39,7%). W ocenie morfologicznej wêz³ów ch³onnych obec-noœæ przerzutów choæby do jednego wêz³a przyjmowano jako wyk³adnik rozprzestrzeniania nowotworu. Przerzu-ty do wêz³ów ch³onnych stwierdzono u 71 (43,8%) cho-rych, natomiast ich brak u 91 (56,2%) chorych. Wœród pacjentów z przerzutami wêz³owymi dominowali cho-rzy, u których w badaniu histopatologicznym stwierdzo-no naciekanie torebki wêz³ów ch³onnych – 67,6%. Jed-nym z elementów oceny morfologicznej okolicznych wê-z³ów ch³onnych by³o okreœlenie rodzaju zmian odczyno-wych. Zwracano uwagê na charakter rozplemu ze strony szeregu limfoidalnego. Wêz³ow¹ reakcjê odczynow¹ stwierdzono u 101 (56,4%) chorych, w tym u 78 pacjen-tów pod postaci¹ rozrostu oœrodków rozmna¿ania, a w 23 przypadkach pod postaci¹ rozlanej odczynowej prolife-racji limfoidalnej. U pozosta³ych osób stwierdzono ob-raz wêz³a „wyp³ukanego” lub prawid³ow¹ budowê wêz³a – odpowiednio u 24 i 25 chorych.

W badanej grupie uzyskano 35,4% prze¿yæ 5-letnich. A¿ 115 (55%) chorych zmar³o z powodu choroby nowo-tworowej. Pozostali chorzy zmarli z innych przyczyn. Miejscowe nawroty procesu nowotworowego wyst¹pi³y u 76 (36,4%) chorych. Powstawa³y w czasie od 2 miesiê-cy do 5 lat po leczeniu operamiesiê-cyjnym, œrednio po 11

mie-si¹cach. W badanej grupie, po stwierdzeniu wznowy miejs-cowej procesu nowotworowego, wszystkich chorych skie-rowano na uzupe³niaj¹c¹ radioterapiê. Niestety, wszyscy ci chorzy w krótkim okresie zmarli. Wznowy procesu no-wotworowego w okolicznych wêz³ach ch³onnych mia³y miejsce u 29 (13,9%) chorych. Powstawa³y one w okresie od 1 miesi¹ca do 6 lat po leczeniu operacyjnym, œrednio po 13 miesi¹cach.

W opracowaniu statystycznym uzyskanych wyników klinicznych i morfologicznych stwierdzono najsilniejsz¹ zale¿noœæ istotn¹ statystycznie (p<0,00005) miêdzy praw-dopodobieñstwem prze¿ycia chorych a stopniem zaawan-sowania zmian okreœlonym wg klasyfikacji TFG (pro-gnoza pozytywna <10 pkt.). Prawdopodobieñstwo prze-¿ycia chorych na raka krtani w zale¿noœci od sumy punk-tów wg klasyfikacji TFG przedstawia rycina 1.

Do innych cech kliniczno-morfologicznych guza pierwotnego, dla których znaleziono zale¿noœæ statystycz-n¹ (p<0,05), nale¿¹: g³êbokoœæ i sposób naciekania no-wotworu oraz obecnoœæ nacieku limfoidalnego w jego otoczeniu. Dla ka¿dej z wymienionych cech guza pier-wotnego wraz ze wzrostem uzyskanych punktów dla da-nego wyk³adnika prawdopodobieñstwo czasu prze¿ycia chorych proporcjonalnie zmniejsza³o siê. Analizuj¹c od-setek prze¿yæ w badanej grupie pacjentów w zale¿noœci od wystêpowania przerzutów i zmian odczynowych w wêz³ach ch³onnych, stwierdzono, ¿e obecnoœæ rozro-stu oœrodków rozmna¿ania lub odczynowej proliferacji ko-mórek limfoidalnych s¹ czynnikami rokowniczo korzyst-nymi. Obecnoœæ przerzutów wêz³owych, brak pobudze-nia wêz³a ch³onnego, morfologicznie wyra¿aj¹cy siê jego zwyk³¹ budow¹ lub obrazem wêz³a „wyp³ukanego” stano-wi¹ czynnik z³ego rokowania. Obecnoœæ naciekania torebki

czas (miesi¹ce) prawdopodobieñstwo prze¿ycia 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 suma punktów

"tumor front grading" 6 - 9 10 - 13 14 - 17 18 - 21

test Mantela (log-rank): stat. = 30,39 st.sw. 3 p < 0,0000 test Breslowa-Gehana: stat. = 28,64 st.sw. 3 p < 0,0000 test Tarone-Ware: stat. = 29,72 st.sw. 3 p < 0,0000

(4)

pozostawa³a bez wp³ywu na odsetek prze¿yæ w badanej grupie chorych. Prawdopodobieñstwo prze¿ycia chorych na raka krtani w zale¿noœci od rodzaju zmian odczyno-wych w wêz³ach ch³onnych przedstawia rycina 2.

W przeprowadzonej analizie ryzyka wznowy miej-scowej wykazano istotn¹ statystycznie zale¿noœæ tego

wyk³adnika od cech morfologicznych guza pierwotnego, tj. stopnia zaawansowania zmian nowotworowych wg kla-syfikacji TFG (prognoza pozytywna < 10pkt.) oraz g³ê-bokoœci inwazji. Dla pozosta³ych cech morfologicznych guza pierwotnego nie stwierdzono znamiennoœci staty-stycznej. Dok³adne dane przedstawia tabela I.

Tabela I. Analiza jednoczynnikowej regresji logistycznej czynników wznowy miejscowej w zale¿noœci od cech morfologicznych

Badany czynnik Wspó³czynnik regresji SE Ryzyko wzglêdne 95% przedzia³ ufnoœci dla ryzyka wzglêdnego Stopieñ histologicznej z³oœliwoœci

G1 1,000

G2 -0,161 0,315 0,851 0,459 1,578

G3 0,976 0,518 2,654 0,961 7,328

Liczba figur podzia³u

1 – 2 mitozy 1,000 2 – 3 mitozy 0,676 0,381 1,967 0,931 4,154 3 – 4 mitozy 3 – 4 mitozy 3 – 4 mitozy 3 – 4 mitozy 3 – 4 mitozy 0,9240,9240,9240,9240,924 0,3710,3710,3710,3710,371 2,5192,5192,5192,5192,519 1,2181,2181,2181,2181,218 5,2105,2105,2105,2105,210

5 lub wiêcej mitoz 0,404 0,506 1,498 0,556 4,041

G³êbokoœæ inwazji

in situ i do lamina propria 1,000

lamina propria + okoliczne miêœnie lamina propria + okoliczne miêœnie lamina propria + okoliczne miêœnie lamina propria + okoliczne miêœnie

lamina propria + okoliczne miêœnie 0,9690,9690,9690,9690,969 0,4150,4150,4150,4150,415 2,6362,6362,6362,6362,636 1,1681,1681,1681,1681,168 5,9505,9505,9505,9505,950 g³êboka inwazja z periosteum

g³êboka inwazja z periosteum g³êboka inwazja z periosteum g³êboka inwazja z periosteum

g³êboka inwazja z periosteum 1,4081,4081,4081,4081,408 0,3420,3420,3420,3420,342 4,0894,0894,0894,0894,089 2,0902,0902,0902,0902,090 7,9997,9997,9997,9997,999 Typ inwazji

dobrze odgraniczone marginesy 1,000

naciek litymi sznurami i wstêgami -0,110 0,651 0,896 0,250 3,205

naciek ma³ymi grupami 0,353 0,649 1,423 0,399 5,078

naciek pojedynczymi komórkami 0,511 0,861 1,667 0,308 9,014

Suma punktów „tumor front grading”

6 – 9 1,000 10 – 13 0,758 0,803 2,134 0,443 10,29 14 – 17 1,482 0,809 4,400 0,900 21,50 18 – 21 18 – 21 18 – 21 18 – 21 18 – 21 1,7051,7051,7051,7051,705 0,8310,8310,8310,8310,831 5,5005,5005,5005,5005,500 1,0791,0791,0791,0791,079 28,0528,0528,0528,0528,05 Naciek limfatyczny znaczny 1,000 umiarkowany 0,126 0,397 1,134 0,521 2,468 niewielki 0,111 0,384 1,118 0,527 2,372 brak -0,352 0,744 0,703 0,163 3,025

Wartoœci ryzyka istotnie wiêksze od jednoœci wydrukowano pogrubion¹ czcionk¹

czas (miesi¹ce) prawdopodobieñstwo prze¿ycia 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 zmiany odczynowe w wêz³ach ch³onnych

zwyk³a budowa wêz³a obraz wêz³a wyp³ukanego dominacja limfocytów

dominacja orodków rozmna¿ania test Mantela (log-rank): stat. = 41,95 st.sw. 3 p < 0,0000 test Breslowa-Gehana: stat. = 41,76 st.sw. 3 p < 0,0000 test Tarone-Ware: stat. = 42,25 st.sw. 3 p < 0,0000

(5)

Morfologicznymi wyk³adnikami, które mia³y zna-mienny wp³yw na powstawanie wznowy wêz³owej w ba-danej grupie pacjentów, by³y przerzuty i zmiany odczy-nowe w okolicznych wêz³ach ch³onnych. W analizie sta-tystycznej ryzyka wznowy wêz³owej nie stwierdzono zale¿noœci statystycznej tego wyk³adnika dla ocenianych cech morfologicznych guza pierwotnego oraz wystêpo-wania nacieku torebki wêz³a. Dok³adne dane przedsta-wia tabela II.

D

YSKUSJA

Analiza morfologiczna materia³u operacyjnego nie ujawni³a zale¿noœci miêdzy stopniem dojrza³oœci histo-logicznej nowotworu a losami chorych na raka krtani, co potwierdzaj¹ równie¿ badania innych autorów [6,7,10, 11,12]. Wielu badaczy wskazuje jednak na znaczenie stopnia zró¿nicowania jako czynnika rokowniczego, pod-kreœlaj¹c, ¿e dotyczy to szczególnie raków

niskozró¿ni-cowanych [6,10]. Ten niew¹tpliwie wa¿ny wyk³adnik musi byæ jednak oceniany w wielu wycinkach pochodz¹-cych z rozmaitych obszarów guza. Co wiêcej, oceniane zmiany nale¿y okreœlaæ metodami choæby pó³iloœciowy-mi, które mog¹ pozwoliæ na uœrednienie spostrzeganych zmian morfologicznych. W badaniach histopatologicz-nych, poza cech¹ G, ocenia siê równie¿ polimorfizm j¹-drowy, g³êbokoœæ i sposób naciekania otoczenia, liczbê figur podzia³u, rozleg³oœæ pól martwicy, obecnoœæ zato-rów z komórek nowotworowych w obwodowych naczy-niach guza oraz odczyny na granicy guza i otoczenia. Niestety, brak jest znacz¹cych doniesieñ o niezale¿nym rokowniczym znaczeniu wymienionych morfologicznych wyk³adników w raku krtani. Czêœciej pojawiaj¹ siê one jako sk³adowa licznych klasyfikacji i skal oceny nowotworu pier-wotnego [13,14,15,16,17,18]. W przeprowadzonych przez nas badaniach bardzo wartoœciowymi w okreœlaniu roko-wania u chorych z rakiem krtani okaza³o siê zastosowanie

Tabela II. Analiza jednoczynnikowej regresji logistycznej czynników wznowy wêz³owej w zale¿noœci od cech morfologicznych

Badany czynnik Wspó³czynnik regresji SE Ryzyko wzglêdne 95% przedzia³ ufnoœci dla ryzyka wzglêdnego Stopieñ z³oœliwoœci histopatologicznej

G1 1,000

G2 0,560 0,446 1,750 0,730 4,192

G3 -0,865 1,090 0,421 0,049 3,582

Liczba figur podzia³u

1 – 2 mitozy 1,000

2 – 3 mitozy -0,022 0,601 0,978 0,302 3,174

3 – 4 mitozy 0,921 0,495 2,512 0,951 6,633

5 lub wiêcej mitoz 0,916 0,628 2,500 0,730 8,561

G³êbokoœæ inwazji

in situ i do lamina propria 1,000

lamina propria + okoliczne miêœnie lamina propria + okoliczne miêœnie lamina propria + okoliczne miêœnie lamina propria + okoliczne miêœnie

lamina propria + okoliczne miêœnie 1,1451,1451,1451,1451,145 0,5080,5080,5080,5080,508 3,1423,1423,1423,1423,142 1,1611,1611,1611,1611,161 8,4998,4998,4998,4998,499

g³êboka inwazja z periosteum 0,388 0,478 4,474 0,577 3,765

Typ inwazji

dobrze odgraniczone marginesy 1,000

naciek litymi sznurami i wstêgami 0,776 1,080 2,173 0,262 18,03

naciek ma³ymi grupami 0,331 1,100 1,392 0,162 11,96

naciek pojedynczymi komórkami 1,417 1,240 1,125 0,360 47,31

Suma punktów „tumor front grading”

6 – 9 1,000 10 – 13 -0,529 0,845 0,589 0,112 3,087 14 – 17 0,151 0,837 1,163 0,225 6,004 18 – 21 0,318 0,864 1,375 0,253 7,483 Naciek limfatyczny znaczny 1,000 umiarkowany 0,320 0,644 1,377 0,390 4,869 niewielki 0,995 0,590 2,705 0,851 8,592 brak 0,049 1,170 1,050 0,106 10,44

Obecnoœæ przerzutów w wêz³ach ch³onnych w badaniu histopatologicznym

brak 1,000 obecne obecne obecne obecne obecne 1,8951,8951,8951,8951,895 0,8060,8060,8060,8060,806 5,7605,7605,7605,7605,760 1,7551,7551,7551,7551,755 13,0213,0213,0213,0213,02 Naciek torebki wêz³a

brak 1,000

obecny -0,508 0,579 0,602 0,194 1,860

Zmiany odczynowe w wêz³ach ch³onnych

zwyk³a budowa wêz³a 1,000

obraz wêz³a wyp³ukanego -1,192 0,752 0,304 0,070 1,324

dominacja limfocytów w wêŸle -2,337 1,110 0,097 0,011 0,849

dominacja oœrodków rozmna¿ania dominacja oœrodków rozmna¿ania dominacja oœrodków rozmna¿ania dominacja oœrodków rozmna¿ania

dominacja oœrodków rozmna¿ania -1,163-1,163-1,163-1,163-1,163 0,5460,5460,5460,5460,546 0,3120,3120,3120,3120,312 0,1070,1070,1070,1070,107 0,9120,9120,9120,9120,912

(6)

³¹cznej punktacji oceny nowotworu wed³ug kryteriów

klasyfikacji TFG (tumor front grading). Podobne

spo-strze¿enia zanotowali inni autorzy, którzy uwzglêdnia-j¹c ró¿ne cechy histopatologiczne podejmowali siê wie-loczynnikowej oceny morfologicznej guza i jego otocze-nia dla wyznaczeotocze-nia czynników prognostycznych w raku krtani [13,14,15,16,17,18]. Zastosowanie w³asnej klasy-fikacji przez Annerotha, Batsakisa i Lunê pozwoli³o au-torom na wyodrêbnienie grupy chorych z wyraŸnie lep-szym rokowaniem [13]. Próby prognozowania przebie-gu raka krtani podj¹³ siê równie¿ Jacobsson [15], który wykaza³, ¿e ogólna liczba punktów wyliczonych w przed-stawionej przez niego skali jest samodzielnym czynni-kiem prognozowania, a najwa¿niejszymi czynnikami ro-kowniczymi by³y: polimorfizm komórkowy i sposób in-wazji. Nie wszyscy autorzy uznaj¹ klasyfikacjê Jacobsso-na jako podstawê oceny prognostycznej. Zatterstrom [18], stosuj¹c tê skalê, nie wykaza³ zwi¹zku miêdzy stopniem z³oœliwoœci histologicznej a klinicznym przebiegiem cho-roby. Crissman [14], opieraj¹c siê na systemie Jacobsso-na, zaproponowa³ w³asn¹ zmodyfikowan¹ skalê, a suma uzyskanych punktów stanowi³a wed³ug autora samodziel-ny czynnik prognozowania. Inni autorzy nie uznaj¹ kla-syfikacji Jacobssona i wsp., proponuj¹ w³asn¹ ocenê hi-stopatologiczn¹ nowotworu [16,17]. Lund i wsp. [16,17] przedstawili system punktowy, który dok³adniej definio-wa³ ka¿dy stopieñ dla danej cechy guza. Autorzy wyka-zali, ¿e ten sposób oceny z³oœliwoœci nowotworu korelu-je z czasem prze¿ycia, obecnoœci¹ przerzutów w wêz³ach ch³onnych i stopniem zaawansowania klinicznego. Na-le¿y podkreœliæ, ¿e wymienione wy¿ej wyk³adniki mor-fologiczne, pomocne w rokowaniu przebiegu raka krta-ni, cechuje pewna doza subiektywizmu zale¿na od ró¿-nych czynników, m.in. umiejêtnoœci oceniaj¹cego, spo-sobu zabezpieczania materia³u do badania histopatolo-gicznego, wreszcie zaplecza technicznego w danym oœrodku. Niektórzy autorzy podkreœlaj¹ zró¿nicowanie utkania czêœci centralnych i obwodowych raka, co mo¿e t³umaczyæ ró¿nice wyników badania histopatologiczne-go [7,14,19]. Morfologiczna ocena zaawansowania no-wotworu we froncie guza, czyli jego najbardziej obwo-dowej, inwazyjnej i najmniej zró¿nicowanej czêœci, sta-nowi interesuj¹ce pole badañ morfologicznych, mog¹ce zatem s³u¿yæ rokowaniu u pacjentów operowanych z po-wodu nowotworu z³oœliwego. Potwierdzaj¹ to wyniki innych autorów, chocia¿ analizy stopnia natê¿enia zmian w obwodowych czêœciach nacieku nowotworowego w ra-ku p³askonab³onkowym krtani podejmowa³o do tej pory tylko niewielu [7,19]. Wielkoborky i wsp. [7] wykazali wysok¹ korelacjê sumy punktów TFG z czasem bezob-jawowego prze¿ycia pacjentów oraz obecnoœci¹ wznów procesu nowotworowego. Podobne wyniki uzyska³ Ga-briel i wsp. [19], którzy wskazali na koniecznoœæ posze-rzenia tradycyjnej diagnozy histopatologicznej o cechê TFG, która dobrze okreœla dynamikê wzrostu nowotworu

i jest czynnikiem niezale¿nym prognostycznie od cech G i T oraz mo¿e mieæ znaczenie w okreœlaniu czasu prze-¿ycia chorych. Ocena obszaru tkankowego miêdzy na-ciekiem nowotworowym a otoczeniem przeprowadzona w naszych badaniach pozwoli³a na wyci¹gniêcie prak-tycznych wniosków odnoœnie prognozy. Znaczenie wy-stêpowania nacieków limfoidalnych w otoczeniu guza oraz ich wp³yw na rozwój procesu nowotworowego jest tematem nielicznych prac [7,20]. Wyniki te nie wykazu-j¹ jednak jednoznacznego potwierdzenia roli komórek limfatycznych w rozwoju guza oraz zwi¹zku ich obecno-œci z pomyœlnym rokowaniem.

Obecnoœæ przerzutów wêz³owych okaza³a siê byæ jed-nym z wa¿niejszych wyk³adników prognostycznych w analizowanej grupie chorych. Wyniki licznych badañ potwierdzaj¹ te spostrze¿enia [4,7,12,21,22,23]. Myers i wsp. [4], analizuj¹c przypadki z zaawansowanym ra-kiem okolicy nadg³oœniowej, zanotowali zmniejszenie od-setka chorych z ponad dwuletnim czasem prze¿ycia z 84% do 46%, je¿eli badanie histopatologiczne wykaza³o obec-noœæ przerzutów w wêz³ach ch³onnych. Welkoborsky i wsp.[7] zanotowali równie¿ wp³yw zajêcia wêz³ów ch³onnych procesem nowotworowym na wzrost praw-dopodobieñstwa wyst¹pienia wznów wêz³owych i skró-cenia czasu prze¿ycia. Zagadnieniem dyskusyjnym po-zostaje nadal okreœlenie, jaki wp³yw na rokowanie w cho-robie nowotworowej ma naciekanie przez raka torebki wêz³a. W du¿ych seriach przypadków okazuje siê, ¿e czynnikiem prognostycznym jest obecnoœæ lub brak prze-rzutu w wêŸle, niezale¿nie od stopnia zajêcia torebki wêz³a. Potwierdzaj¹ to równie¿ nasze obserwacje, w któ-rych bez wzglêdu na to czy przerzut obejmowa³ tylko strukturê wêz³a ch³onnego, czy równie¿ torebkê, wyniki by³y jednakowo z³e prognostycznie. Podobne wyniki uzy-skali inni autorzy, którzy nie potwierdzili znaczenia pro-gnostycznego zajêcia torebki regionalnych wêz³ów ch³on-nych w przewidywaniu czasu prze¿ycia u chorych na raka krtani [24,25]. Wiêkszoœæ badaczy uwa¿a jednak wystê-powanie nacieku torebki wêz³a za wyk³adnik rokowni-czy odzwierciedlaj¹cy wysoki stopieñ zaawansowania procesu nowotworowego [4,26,27]. Stankiewicz i wsp. [28], analizuj¹c obrazy histologiczne przerzutów wêz³o-wych, zanotowali wystêpowanie nacieku pozatorebkowe-go wêz³a w raku p³askonab³onkowym krtani w oko³o 1/3 chorych z przerzutami. Autorzy zwrócili równie¿ uwagê na wystêpowanie nacieków nowotworowych dochodz¹-cych do torebki wêz³a bez przerwania jej ci¹g³oœci b¹dŸ niszcz¹cych strukturê torebki i przechodz¹cych do ota-czaj¹cych wêze³ tkanek [28]. Opisane zmiany, bêd¹ce niejako stopniami progresji nowotworu w wêŸle ch³on-nym, mog¹ wi¹zaæ siê z prognoz¹ u pacjentów z rakiem krtani i stwierdzonymi przerzutami wêz³owymi. Johnson i wsp. okreœlili jego czêstoœæ na 58% przypadków [26]. W Polsce Skar¿yñski i wsp. stwierdzili, ¿e obecnoœæ na-cieków pozatorebkowych pogarsza o po³owê mo¿liwoœæ

(7)

1. Lissowska J, Zatoñski W. Nowotwory krtani w Polsce na tle innych krajów Europy. Hipotezy etiologiczne. Otolaryngol Pol 1992; 46 (3): 211-215.

2. Zatoñski W, Gadomska H, Abramczuk A. Nowotwory z³oœliwe krtani. Analiza epidemiologiczna. Otolaryngol Pol 1983; 37 (4): 413-417.

3. Dowlatshahi K, Fan M, Bloom KJ i wsp. Occult metastases in the sentinel lymph nodes of patients with early stage breast carcinoma: A preliminary study. Cancer 1999; 86: 990-996. 4. Myers E, Alvi A. Management of carcinoma of the supraglottic

larynx: evolution, current concepts and future trends. Laryngoscope 1996; 106: 559-567.

5. Sieczka SP, Jaworowska E, Jach K i wsp. Wartoœci standardowych metod oznaczania przerzutów do wêz³ów ch³onnych szyi w raku gard³a dolnego i krtani. Otolaryngol Pol 1994; 48: 124-127. 6. Stefanowa-Urbaniak A, Niezbitowski A. Histokliniczne czynniki

rokownicze u chorych na raka p³askonab³onkowego górnych dróg oddechowych. Otolaryngol Pol 1991; 65, 1: 25-29.

7. Welkoborsky HJ, Dienes HP, Hinni M i wsp. Predicting reccurence and survival in patients with laryngeal cancer by means of DNA cytometry, tumor front grading and proliferation markers. Ann Otol Rhinol Laryngol 1995; 104: 503-510. 8. Hosmer D, Lemeshow S. Applied logistic regression. John

Wiley & Sons, Inc., New York, 1989.

9. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Statist Assoc 1958; 53: 457-481.

10. Geelen CPL, Hordijk GJ, Ravasz LA i wsp. Degree of tumour differentiation as a prognostic factor in advanced lar yngeal cancer. Acta Otorhinolaryngol Belg 1995; 49: 1-4.

11. Klijanienko J, El-Naggar AK, de Braud F i wsp. Tumor vascularisation, mitotic index, histopathologic grade and DNA ploidy in the assessment of 114 head and neck squamous cell carcinomas. Cancer 1995; 75 (7): 1649-1656.

Piœmiennictwo

12. Manni JJ, Terhaard CHJ, de Boer MF i wsp. Prognostic factors for survival in patients with T3 laryngeal carcinoma. Am J Surg 1992; 164: 682-687.

13. Anneroth G, Batsakis J, Luna M. Review of the literature and a recommended system of malignance grading in oral squamous cell carcinoma. Scand J Dent Res 1987; 95: 229-234. 14. Crissman JD, Zarbo RJ. Squamous cell carcinoma of the upper

aerodigestive tract: histologic parameters with prognostic value. W: Fee WE Jr, Goepfert H, Johns ME Strong EW, Ward PH (eds). Head and Neck Cancer. Vol. 2. Decker, Toronto, 1990. 15. Jacobsson P, Eneroth CM, Killander D i wsp. Histologic classification and grading of malignancy in carcinoma of the larynx. Acta Radiol Ther Phys Biol 1973; 12: 1-8.

16. Lund C, Sogaard H, Elbrond O i wsp. Histological grading of epidermoid carcinomas in the head and neck. Dan Med Bull 1977; 24: 162-166.

17. Lund C, Sogaard H, Elbrond O i wsp. Epidermoid carcinoma of the larynx. VI. Histologic grading in the clinical evaluation. Acta Radiol Ther Phys Biol 1976; 15: 293-304.

18. Zatterstroom U, Wenneberg J, Ewers S i wsp. Prognostic factors in head and neck cancer: histologic grading, DNA ploidy and nodal status. Head Neck 1991; 13: 477-487.

19. Gabriel A, Namys³owski G, Zió³kowski A i wsp. Porównanie prz ydatnoœci stop nia zró¿nicowania histologicznego G i zaawansowania nowotworu w froncie guza w przewidywaniu czasu pr ze¿ycia i wznowy u c hor ych z rakiem krtani. Otolaryngol Pol 1997; 28, 51: 188-191.

20. Wolf GT, Hudson J, Peterson K i wsp. Ly mphocy te subpopulations infiltrating squamous cell carcionomas of the head and neck: Correlations with extent of tumor and prognosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1986; 95: 142-152.

5-letniego wyleczenia, redukuj¹c odsetek chorych prze-¿ywaj¹cych ten okres z 45,4% do 22,6% [27]. Daleko wy-¿szy stopieñ zaawansowania procesu nowotworowego u chorych w naszym materiale oraz znaczny odsetek gu-zów zajmuj¹cych okolicê nadg³oœniow¹, a wiêc charak-teryzuj¹cych siê znacznie wiêksz¹ inwazyjnoœci¹ wêz³ów ch³onnych (w tym równie¿ torebki wêz³ów) ani¿eli w innych oœrodkach, wi¹za³ siê z wystêpowaniem nacieku torebki w wêz³ach ch³onnych w niemal wszystkich przy-padkach. Nie bez wp³ywu pozostaje równie¿ fakt, ¿e tyl-ko nieznaczny odsetek pacjentów, zarówno z naciekiem torebkowym jak i bez zajêcia torebki wêz³a, ¿y³ d³u¿ej ni¿ piêæ lat. Wœród patologów dokonuje siê równie¿ ocen reakcji immunologicznych skierowanych przeciwko no-wotworom i na tej podstawie kreuje siê prognozy, pomi-mo i¿ mechanizm obrony organizmu przed rozwojem choroby nowotworowej nie zosta³ do koñca wyjaœniony. Niestety, nie ma wielu prac dotycz¹cych oceny zwi¹zku wystêpowania odczynów wêz³owych a rokowaniem w raku krtani [29]. Na podstawie w³asnych wyników za-notowaliœmy, ¿e odczynowa proliferacja komórek limfo-idalnych oraz rozrost oœrodków rozmna¿ania stanowi¹

pozytywny wyk³adnik rokowniczy. Koncepcjê tê potwier-dzaj¹ wyniki prac Stankiewicza i wsp. [29], którzy uwa-¿aj¹, ¿e odczynowy przerost wêz³a ch³onnego jest wy-k³adnikiem obrony immunologicznej i jest czynnikiem prognostycznie korzystnym. Obecnoœæ „wypalonych” wêz³ów lub jego zwyk³a budowa przemawiaj¹ za upoœle-dzeniem zdolnoœci obronnych organizmu i wi¹¿e siê ze z³¹ prognoz¹.

Reasumuj¹c, czynnikami pogarszaj¹cymi rokowanie chorych na raka krtani s¹: wysoka suma punktów w skali TFG, g³êbokie naciekanie raka obejmuj¹ce chrz¹stki krta-ni, drobnoogniskowy charakter nacieku nowotworowe-go, brak odczynu zapalnego na granicy nowotwór-oto-czenie, obecnoœæ przerzutów w wêz³ach ch³onnych oraz brak wêz³owej odpowiedzi immunologicznej. Czynni-kami wp³ywaj¹cymi na powstawanie wznowy miejsco-wej s¹: wysoka suma punktów w skali TFG oraz g³êbo-kie naciekanie raka obejmuj¹ce chrz¹stki krtani. Czyn-nikami wp³ywaj¹cymi na powstawanie wznowy wêz³o-wej s¹: obecnoœæ przerzutów w okolicznych wêz³ach ch³onnych oraz brak wêz³owej odpowiedzi immunolo-gicznej.

(8)

21. Devaney SL, Ferlito A, Rinaldo A i wsp. Pathologic detection of occult metastases in regional lymph nodes in patients with head and neck cancer. Acta Otolaryngol 2000; 120: 344-349. 22. Devaney SL, Ferlito A, Rinaldo A i wsp. The pathology of neck

dissection in cancer of the larynx. ORL 2000; 62: 204-211. 23. Snow GB, Annyas AA, von Slooten EA i wsp. Prognostic factors

of neck node metastasis. Clin Otolaryngol 1982; 7: 185-192. 24. Gregor RT, Oei SS, Hilgers FJ i wsp. Management of cervical

metastases in supraglottic cancer. Ann Otol Rhinol Laryngol 1996; 105: 845-850.

25. Patt BS, Close LG, Wuitch F. Prognostic significance of sinus histiocytosis. Laryngoscope 1993; 103: 498-502.

26. Johnson JT, Barnes EL, Myers EN i wsp. The extracapsular spread of tumors in cervical node metastasis. Arch Otolaryngol 1981; 107: 725-729.

27. Skar¿yñski H, Osuch-Wójcikiewicz E, Ligeliñski R i wsp. Czynniki prognostyczne w przypadkach przerzutów raka krtani i gard³a dolnego do wêz³ów ch³onnych szyi. Otolaryngol Pol 1993; 47 (3): 217-220.

28. Stankiewicz C, Zaorski P, Kamiñski M. Naciek pozatorebkowy wêz³ów ch³onnych szyi w raku krtani. Otolaryngol Pol 1994; 48 (16): 145-148.

29. Stankiewicz C. Rokownicze znaczenie odczynów wêz³owych w raku krtani. Otolaryngol Pol 1994; 48 (16): 145-148.