Numer 3 (316)
Strony 365–377
może znacząco przedłużać życie prostych organizmów, np. drożdży (Howitz i współ‑ aut. 2003), czego jednak nie udowodniono u organizmów wyższych. U ssaków wykaza‑ no natomiast obniżanie aktywności sirtuin z wiekiem (Lafontaine-Lacasse i współaut. 2010) oraz związek ich aktywności z roko‑ waniem w schorzeniach związanych ze sta‑ rzeniem, takich jak choroby neurodegene‑ racyjne (Donmez i outeiro 2013), cukrzyca (cao i współaut. 2016) oraz nowotwory (Ku-mar i LombarD 2015).
Pierwszymi odkrytymi substratami sirtu‑ in były histony. Ich deacetylacja kondensuje WSTĘP
Sirtuiny należą do rodziny deacetylaz hi‑ stonów, zależnych od dinukleotydu nikoty‑ noamidoadeninowego (NAD). Wykryte zostały w drożdżach (Saccharomyces cerevisiae), a następnie ich obecność stwierdzono zarówno u prokariontów, jak i eukariontów (Greiss i Gartner. 2009). Nazwa Sir2 (ang. silent in‑ formation regulator 2) dotyczy organizmów niższych, natomiast ortologi występujące u ssaków oznaczane są skrótami SIRT1-SIRT7. Sirtuiny wzbudziły szczególne zaintereso‑ wanie, gdy okazało się, że ich aktywność
M
agdalenaW
iercińska, d
anutar
osołoWska-H
uszczKatedra Dietetyki
Wydział Nauk o Żywieniu Człowieka i Konsumpcji Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego
Nowoursynowska 159c, 02-776 Warszawa E-mail: wiercinska.magda@gmail.com
NATURALNE I SYNTETYCZNE MODULATORY AKTYWNOŚCI SIRTUIN
Słowa kluczowe: aktywatory sirtuin, inhibitory sirtuin, makroskładniki, restrykcja kaloryczna, sirtuiny Ryc. 1. Katalityczna aktywność ssaczych sirtuin.
Większość homologów w różnym stopniu wykazuje aktywność deacetylaz. Ponadto SIRT4 i 6 katalizują reakcję ADP‑ -rybozylacji, a SIRT5 debursztynylacji i demalonylacji.
CHARAKTERYSTYKA SIRTUIN Sirtuiny występują w jądrze komórko‑ wym, cytoplazmie i mitochondriach (Ryc. 2). Ich rozmieszczenie wewnątrz komórki jest zróżnicowane tkankowo (micHisHita i współ‑ aut. 2005), zmienia się także wraz ze stop‑ niem dojrzałości komórki (tanno i współaut. 2007).
Cechą wspólną sirtuin jest duże podo‑ bieństwo w budowie cząsteczki. Ich kata‑ lityczny rdzeń charakteryzuje się wysoką konserwatywnością, a zatem nieznaczną zmiennością między homologami. Składa się z około 275 aminokwasów. W jego budowie wyróżnia się dużą domenę, tzw. fałdę Ros‑ smanna, wiążącą NAD+/NADH, oraz mniej‑ szą domenę wiążącą cynk. Końce N i C łańcucha peptydowego enzymów różnią się natomiast znacznie między homologami pod względem długości i sekwencji aminokwaso‑ wej (sanDers i współaut. 2010).
W reakcjach katalizowanych przez sir‑ tuiny NAD+ zostaje rozłożony do nikotyna‑ midu i adeniny, dlatego do działania tych enzymów niezbędna jest jego resynteza. Pro‑ chromatynę, ograniczając jej dostępność dla
czynników transkrypcyjnych, co prowadzi do wyciszenia genów. Działanie sirtuin może również zmieniać aktywność czynników transkrypcyjnych i białek regulatorowych, wpływając w ten sposób na przebieg wielu procesów w komórce i funkcjonowanie całe‑ go organizmu. Sirtuiny nie tylko katalizują reakcje deacetylacji łańcuchów peptydowych, ale także odłączenie grup bursztynylowych, malonylowych, glutarylowych i przyłączanie grup ADP-rybozylowych (Kumar i LombarD 2015) (Ryc. 1). Do tej pory ustalono, że sir‑ tuiny zaangażowane są m.in. w kontrolę me‑ tabolizmu kwasów tłuszczowych i cholestero‑ lu (Li 2013), regulację wydzielania insuliny i ochronę trzustki przed apoptozą komórek β w cukrzycy (cao i współaut. 2016). Przykła‑ dowe substraty sirtuin oraz efekty ich dzia‑ łania przedstawia Tabela 1.
Ze względu na działanie sirtuin, które można uznać za dobroczynne dla organi‑ zmu, poszukuje się związków wpływających na ich aktywność, zarówno naturalnych, wy‑ stępujących jako składniki pokarmowe, jak i syntetycznych.
Tabela 1. Funkcje sirtuin.
Sirtuina Substrat Efekt końcowy Literatura
SIRT1 PPARα, PGC-1α wzrost utleniania kwasów tłuszczowych Li 2013
SREBP-2 hamowanie biosyntezy cholesterolu waLKer i współaut. 2010
LXR- α stymulacja odkomórkowego transportu cho‑ lesterolu
Li i współaut. 2007 FOXO1 zwiększenie uwalniania glukozy z hepatocy‑
tów
Li 2013 Promotor genu UCP-2 stymulacja wydzielania insuliny Li 2013 SIRT2 Mikrotubule wrzeciona
kariokinetycznego
zapobieganie powstawaniu komórek z nie‑ prawidłową liczbą chromosomów
inoue i współaut. 2007 SIRT3 Mitochondrialne kom‑
pleksy I, II i V
zwiększenie produkcji ATP Kumar i LombarD 2015
AMPK hamowanie lipogenezy
SOD2 ograniczenie powstawania reaktywnych
form tlenu (RFT) SIRT4 Dekarboksylaza malony‑
lo-CoA, PPARα, AMPK
hamowanie transportu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do mitochondriów i ich utleniania
Kumar i LombarD 2015
SIRT5 CPS1 stymulacja początkowego etapu cyklu
mocznikowego
Kumar i LombarD 2015
SOD1 zwiększenie detoksykacji RFT
SIRT6 H3K9 zachowanie odpowiedniej długości telome‑ rów
Jia i współaut. 2012
PARP-1 naprawa uszkodzeń DNA mao i współaut. 2011
wpływają na nią prekursory NAD+, takie jak niacyna czy nikotynamid (bLeeKer i Hout-Kooper. 2016). Podawanie NAMPT, jednego z enzymów odpowiedzialnych za resyntezę NAD+, zarówno młodym, jak i starszym my‑ szom także zwiększało ekspresję i aktywność SIRT1 w aorcie (De picciotto i współaut. 2016).
RESTRYKCJA KALORYCZNA
Niedobory energetyczne u gryzoni powo‑ dują wzrost aktywności fizycznej w celu zdo‑ bycia pokarmu. Co ciekawe, efekt ten zani‑ ka u myszy nieposiadających genu SIRT1. Zwierzęta te żyją krócej zarówno na diecie o ograniczonej podaży energii, jak i ad
li-bitum, w porównaniu do gryzoni dzikiego
szczepu poddanych restrykcji kalorycznej (CR). Wskazuje to na istotny udział sirtuin w wydłużaniu życia wywołanemu przez CR, jednak mechanizm tego zjawiska nie jest jasny (parK i współaut. 2013). Wysunięto przypuszczenie, że zwiększony poziom SIRT1 przy CR ma związek z jej zmniejszoną ubi‑ kwitynacją i degradacją przez proteasomy w warunkach niedoborów składników odżyw‑ czych (Han i współaut. 2014). Inna hipote‑ za zakłada wzrost aktywności sirtuin pod wpływem zwiększonego poziomu NAD+, wy‑ wołanego przez wzmożoną ekspresję NAMPT. Wzrost ekspresji SIRT1 i NAMPT zauważo‑ no w podskórnej tkance tłuszczowej osób otyłych na 5-miesięcznej diecie redukcyjnej. Efekt ten zanikał przy zaprzestaniu stosowa‑ nia diety (rappou i współaut. 2016).
Niedobory energetyczne zwiększają także deacetylację białek mitochondrialnych przez SIRT3 (parK i współaut. 2013). Podaż ener‑ gii na poziomie 70% zapotrzebowania zwięk‑ szała ekspresję SIRT3 w wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej otyłych szczurów. Tylko w wątrobie efekt ten wiązał się ze zwiększo‑ ces ten przebiega w dwóch reakcjach. W
pierwszej następuje przyłączenie fosforybo‑ zy do nikotynamidu w reakcji katalizowanej przez transferazę fosforybozylową (NAMPT), w wyniku tego powstaje mononukleotyd ni‑ kotynamidu (NMN). Następnie, przyłączenie adeniny katalizuje adenylotransferaza mono‑ nukleotydu kwasu nikotynowego (NMNAT). Wykazano, że to właśnie wzrost aktywności NAMPT powoduje wzrost poziomu NAD+ w mysich fibroblastach, a reakcja katalizowa‑ na przez NAMPT jest czynnikiem ogranicza‑ jącym resyntezę NAD+ (revoLLo i współaut. 2004).
REGULACJA AKTYWNOŚCI SIRTUIN PRZEZ SKŁADNIKI CODZIENNEJ DIETY
Ekspresja genu SIRT1 wzrasta w odpo‑ wiedzi na głód lub ograniczenie spożycia po‑ karmu. W warunkach krótkotrwałego głodu czynnik aktywowany przez cykliczny AMP (CREBP) przemieszcza się pod wpływem glukagonu do jądra komórkowego, gdzie wiąże się z promotorem genu SIRT1 indu‑ kując jego ekspresję. Jednocześnie, wysoka aktywność kinazy białkowej A (PKA) hamuje translokację czynnika transkrypcyjnego wią‑ żącego sekwencję odpowiedzi na węglowoda‑ ny (ChREBP) z cytoplazmy do jądra, znosząc jego hamujący wpływ na ekspresję genu
SIRT1. Zniesienie tego efektu następuje przy
głodzeniu dłuższym niż 24 godziny i jest ono prawdopodobnie spowodowane deacety‑ lacją, a co za tym idzie inaktywacją czyn‑ nika CREBP przez SIRT1. W przypadku do‑ stępności pokarmu wzrasta poziom glukozy w komórkach, co prowadzi do szybkiej ak‑ tywacji ChREBP i jego transportu do jądra komórkowego, gdzie tłumi ekspresję genu
SIRT1 (norieGa i współaut. 2011).
Ze względu na to, że aktywność sirtu‑ in zależy od dostępności NAD+, stymulująco
Ryc. 2. Lokalizacja sirtuin w komórce.
Obecność SIRT1, 2 i 6 stwierdza się zarówno w jądrze komórkowym jak i cytoplazmie. Lokalizacja SIRT7 ogranicza się wyłącznie do jądra komórkowego. SIRT3, 4 i 5 są enzymami mitochondrialnymi.
czas różnicowania neuronów w jądrze łuko‑ watym, ponieważ hamuje transkrypcję czyn‑ nika Hes1, który tłumi aktywność proneuro‑ nalnych czynników transkrypcyjnych Mash1 i Ngc. Białka te z kolei warunkują rozwój neuronów proopiomelanokortyny (POMC) oraz zahamowanie różnicowania neuronów neuropeptydu Y (NPY). W ten sposób hamo‑ wanie aktywności SIRT1 przez dietę wysoko‑ tłuszczową u matki może przyczyniać się do zaburzeń w rozwoju rejonów mózgu, odpo‑ wiedzialnych za kontrolę sytości i łaknienia u potomstwa (Desai i współaut. 2016).
Zmniejszenie ekspresji sirtuin wywołane wysokim spożyciem tłuszczu może przyczy‑ nić się do rozwoju niealkohololowego stłusz‑ czenia wątroby. W chorobie tej obserwuje się zahamowanie ekspresji SIRT1, SIRT3, SIRT5 oraz SIRT6, co prowadzi do aktywacji ge‑ nów białek związanych z lipogenezą, takich jak SREBP-1c i syntaza kwasów tłuszczo‑ wych (wu i współaut. 2014). Wykazano jed‑ nak, że wywołane dietą zawierającą nadmiar cukrów prostych stłuszczenie wątroby u my‑ szy zmniejszają niektóre kwasy tłuszczowe, jak np α-eleostearynowy zawarty w nasionach przepękli ogórkowatej. Kwas ten zwiększa po‑ ziom NAMPT, jednego z enzymów resyntezy NAD, co wpływa na aktywację ścieżki SIRT1/ AMPK/PPARα i skutkuje nasileniem utlenia‑ nia kwasów tłuszczowych oraz ogranicza li‑ pogenezę, przyczyniając się w ten sposób do zmniejszenia zawartości triglicerydów między‑ komórkowych (cHen i współaut. 2016).
Efektom HFD na ekspresję i aktywność sirtuin mogą przeciwdziałać kwasy tłuszczo‑ we omega 3. Podawanie kwasu dokozaheksa‑ enowego (C22:6, n3) myszom otrzymującym HFD zmniejszyło angiogenezę i stan zapalny w tkance tłuszczowej oraz poprawiło insuli‑ nowrażliwość. Efekt ten wiązał się ze wzro‑ stem aktywności SIRT1 i nie był zauważal‑ ny u zwierząt pozbawionych genu kodujące‑ go ten enzym (Luo i współaut. 2016). Kwas eikozapentaenowy (C20:5, n3) w adipocytach pochodzących z tłuszczowej tkanki podskór‑ nej otyłych kobiet powodował wzrost ak‑ tywności SIRT1, obok hamowania ekspresji genów lipogenezy, wzrostu ekspresji genów zaangażowanych w utlenianie kwasów tłusz‑ czowych i wzrostu liczby mitochondriów (La-iGLesia i współaut. 2016).
Ponadto, badania in vitro wykazały, że niektóre wolne kwasy tłuszczowe, np. miry‑ stynowy, oleinowy czy linolowy, w znacznym stopniu zwiększają zdolność SIRT6 do deace‑ tylacji (feLDman i współaut. 2013). Zaskaku‑ jąco, w badaniach na szczurach okazało się, że wysoka podaż nasyconych kwasów tłusz‑ czowych pobudza ekspresję SIRT1 w wątro‑ bie, jednak mechanizm działania pozostaje nieznany (cHen Y. L. i współaut. 2015). ną ekspresją NAMPT (tauriainen i współaut.
2011).
Nawet krótkotrwała (3-tygodniowa) re‑ strykcja kaloryczna powodowała istotny wzrost ekspresji mRNA SIRT1-4 i SIRT7 w sercu szczurów, w porównaniu do zwierząt otrzymujących dietę ad libitum (Yu i współ‑ aut. 2014).
Wprawdzie ograniczenie wartości ener‑ getycznej diety jest dotychczas najlepiej udowodnionym czynnikiem stymulującym aktywność sirtuin, jednak wiele aspektów związanych z ich działaniem pozostaje nie‑ jasnych, a uzyskiwane rezultaty często zale‑ żą od poziomu i czasu trwania niedoborów energetycznych, rodzaju tkanki i badanej sirtuiny.
MAKROSKŁADNIKI DIETY
Zbyt duża podaż składników energetycz‑ nych, takich jak węglowodany i tłuszcze, hamuje ekspresję i aktywność sirtuin. Dieta wysokotłuszczowa (HFD) prowadzi do obniże‑ nia ekspresji SIRT1 i SIRT3 w wątrobie (vaL-Decantos i współaut. 2012, Li i współaut. 2015) i w mięśniach szkieletowych (HaoHao i współaut. 2015).
Pod wpływem HFD stwierdzono u my‑ szy obniżenie ekspresji składników systemu SIRT/NAD, związane z rozwojem nietoleran‑ cji glukozy. Z wczesną fazą nietolerancji glu‑ kozy wiązało się obniżenie ekspresji SIRT4 i SIRT7 oraz części enzymów syntezy NAD, natomiast z fazą późną – obniżenie ekspre‑ sji pozostałych enzymów uczestniczących w syntezie NAD. Ekspresję 2,3 dioksygenazy tryptofanu, enzymu zaangażowanego w syn‑ tezę niacyny, zidentyfikowano jako marker spożycia HFD. Odpowiedź systemu SIRT/ NAD na HFD w wątrobie różniła się od wy‑ stępującej w mięśniach i białej tkance tłusz‑ czowej (WAT) (Drew i współaut. 2016).
Ilość tłuszczu spożywanego przez ciężarne samice może mieć wpływ na ekspresję sirtu‑ in u ich potomstwa. Myszy urodzone przez otyłe samice były bardziej podatne na obni‑ żenie ekspresji SIRT1 w wątrobie przez HFD, niż myszy pochodzące od samic o prawidło‑ wej masie ciała (borenGasser i współaut. 2014). Wprawdzie w badaniach na szczurach nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w zawartości białka SIRT1 w jądrze łukowatym podwzgórza w zależności od die‑ ty matki bezpośrednio po urodzeniu, jednak po 6-miesięcznym okresie karmienia młodych dietą normo-energetyczną szczury urodzone przez otyłe samice charakteryzowały się istot‑ nie niższą ekspresją SIRT1 w podwzgórzu, w porównaniu do zwierząt pochodzących od matek o prawidłowej masie ciała. Przypusz‑ cza się, że SIRT1 pełni istotną funkcję pod‑
w mięśniu sercowym myszy. Efektu tego nie obserwowano u gryzoni na diecie kontrolnej. Stwierdzono, że SIRT1, indukując ekspresję αMHC, jest zaangażowana w jej stymulację przez dietę bogatofruktozową, a tym samym w ochronny efekt wywierany przez fruktozę na mięsień sercowy. Fruktoza, hamując za‑ stępowanie αMHC przez βMHC, przeciwdzia‑ łała hipertrofii mięśnia sercowego wywoły‑ wanej przez nadciśnienie (piLLai i współaut. 2008).
Duże znaczenie w regulacji aktywności sirtuin ma także odpowiednia podaż amino‑ kwasów w diecie, zwłaszcza tych rozgałęzio‑ nych. U myszy, które otrzymywały dodatek do diety w postaci 1,5 mg aminokwasów rozgałęzionych/kg mc/dzień zaobserwowano wyższą ekspresję SIRT1 w sercu i przeponie, w porównaniu do zwierząt bez suplemen‑ tacji. Efekt ten był wzmacniany przez ćwi‑ czenia fizyczne (D’antona i współaut. 2010). Wykazano także, że podawanie leucyny po‑ wodowało zwiększenie ekspresji SIRT1 w wątrobie, brązowej tkance tłuszczowej oraz mięśniach szkieletowych myszy. Efekt ten był zauważalny zarówno na diecie nisko-, jak i bogatotłuszczowej (Li i współaut. 2012). ZWIĄZKI POCHODZENIA ROŚLINNEGO
Wśród naturalnych związków stymulują‑ cych aktywność sirtuin najliczniejszą grupę stanowią polifenole, czyli wtórne metabo‑ lity roślinne, posiadające więcej niż jeden pierścień fenolowy i nie zawierające azoto‑ wej grupy funkcyjnej (QuiDeau i współaut. 2011).
RESWERATROL
Resweratrol jest najbardziej znanym ak‑ tywatorem sirtuin. Wiele badań wykazało jego stymulujący wpływ na aktywność SIRT1 w wątrobie (wanG i współaut. 2015), sercu (baGuL i współaut. 2015), mięśniach szkie‑ letowych (Hart i współaut. 2013) i tkan‑ ce tłuszczowej (aLberDi i współaut. 2013). Badania ostatnich lat umożliwiły poznanie mechanizmu stymulacji SIRT1 przez reswe‑ ratrol. SIRT1 w swojej budowie posiada uni‑ kalną, w porównaniu do innych homologów, domenę N-końcową, z którą wiąże się pep‑ tydowy substrat. Trzy cząsteczki resweratro‑ lu powodują allosteryczną aktywację SIRT1 zapewniając ściślejsze wiązanie pomiędzy N-końcem a cząsteczką substratu (cao i współaut. 2015).
Aktywacja SIRT1 przez resweratrol u zwierząt z cukrzycą zapobiega przedwcze‑ snemu starzeniu naczyń i ich dysfunkcjom (orimo i współaut. 2009). Mechanizm tego zjawiska polega głównie na ochronie komó‑ rek naczyń krwionośnych przed apoptozą Długotrwałe stosowanie diety wysokowę‑
glowodanowej (HCD) obniża ekspresję SIRT1 w większym stopniu, niż HFD o tej samej wartości energetycznej. Wysoki względny udział węglowodanów w diecie, nawet jeżeli nie powoduje dostarczenia nadmiernej ilości energii, prowadzi do stłuszczenia wątroby oraz hamowania aktywności NAMPT. Obni‑ żonemu poziomowi SIRT1 na diecie HCD to‑ warzyszy zwiększenie ekspresji miR-34, który bezpośrednio hamuje NAMPT w otyłości (Li i współaut. 2015).
Aktywność sirtuin jest silnie hamowana przez wysokie stężenie cukrów prostych. W badaniach in vitro na komórkach śródbłonka kanalików nerkowych wykazano hamujący wpływ glukozy na ekspresję SIRT1. Obniżo‑ ną aktywność SIRT1 obserwuje się również w nerkach szczurów z wywołaną ekspery‑ mentalnie cukrzycą typu 1 (zHou i współ‑ aut. 2015). Obniżenie zawartości wszystkich siedmiu sirtuin stwierdzono w sercu myszy z cukrzycą typu 1. Zwierzęta z cukrzycą typu 2 charakteryzowały się natomiast niższym poziomem SIRT1 i SIRT2, ale podwyższoną zawartością SIRT3 w mięśniu sercowym (ba-GuL i współaut. 2015).
Nadmiar spożywanej fruktozy także może przyczyniać się do zaburzeń w ekspresji sir‑ tuin. W mięśniach myszy otrzymujących die‑ tę bogatofruktozową obserwowano podwyż‑ szony poziom zaawansowanych produktów glikacji (AGE), które, ograniczając ekspresję SIRT1, powodowały zniesienie hamowania aktywacji białka SREBP-1c, czego skutkiem był wzrost intensywności lipogenezy w wą‑ trobie. Obniżenie aktywności SIRT1 przez AGE wiązało się także ze zmianą składu włókien mięśniowych i zmniejszeniem ich siły (mastrocoLa i współaut. 2016). Podawa‑ nie wysokofruktozowego syropu kukurydzia‑ nego przyczyniło się również do zaburzenia metabolizmu lipidów w wątrobie. Obserwo‑ wano obniżenie ekspresji SIRT1, co prowa‑ dziło do aktywacji białka SREBP-1c, i inten‑
syfikacji lipogenezy (saDi i współaut. 2016). Obniżenie ekspresji SIRT1 w wątrobie przez fruktozę powoduje gromadzenie acetylowanej, nieaktywnej formy PGC1α, co zmniejsza ak‑ tywność receptora aktywowanego przez pro‑ liferatory peroksysomów α (PPARα), a tym samym intensywność β-oksydacji kwasów tłuszczowych (reboLLo i współaut. 2014).
Odwrotny efekt obserwowano w ser‑ cu myszy z indukowaną przez podawanie 6-propylo-2-tiouracylu (PTU) niedoczynnością tarczycy. Traktowanie PTU spowodowało za‑ hamowanie ekspresji genu izoformy α łańcu‑ cha ciężkiego miozyny (αMHC) i zastąpienie αMHC przez βMHC. Dieta bogatofruktozowa przeciwdziałała temu efektowi. Spowodowała ona 3-krotne podwyższenie poziomu SIRT1
hamowanie adipogenezy w komórkach 3T3-L1 (wanG i współaut. 2016).
Wykazywano również stymulujący wpływ na aktywność sirtuin mieszanin różnych po‑ lifenoli. W badaniach na myszach ze zwięk‑ szoną podatnością na starzenie stwierdzono, że dieta zawierająca oliwę z wysoką zawar‑ tością polifenoli zwiększa ekspresję SIRT1 w sercu w znaczniejszym stopniu, niż dieta za‑ wierająca tę samą ilość oliwy z oliwek z nie‑ wielką ilością polifenoli (baYram i współaut. 2012).
Katechiny hamowały związane z wie‑ kiem obniżenie aktywności SIRT1 w osoczu krwi pochodzącej z serca (cueno i współ‑ aut. 2015). Wzrost ekspresji SIRT1 i SIRT3 w tkance tłuszczowej szczurów obserwowa‑ no pod wpływem dodatku katechiny, zarów‑ no na diecie nisko-, jak i bogatotłuszczowej (Gutierrez-saLeman i współaut. 2014).
Istnieją dowody świadczące o wpływie kurkuminy, której głównym źródłem jest curry, na aktywację sirtuin. W badaniach
in vitro stwierdzono jej stymulujący wpływ
na ekspresję SIRT1 w neuronach korowych i wysunięto przypuszczenie, że SIRT1 jest zaangażowana w neuroprotekcyjne działanie kurkuminy (sun i współaut. 2014). W ko‑ mórkach piankowatych pochodzących z ma‑ krofagów kurkumina, zwiększając aktywność SIRT1 obok AMPK, stymulowała ekspresję transporterów ABC i odkomórkowy trans‑ port cholesterolu (Lin i współaut. 2015). W komórkach raka kolczystokomórkowego skó‑ ry wzrost aktywności SIRT1 spowodowany przez kurkuminę wiązał się z nasileniem apoptozy (Hu i współaut. 2015). Niewielkie dawki kurkuminy powodowały zwiększe‑ nie ekspresji sirtuin w komórkach mięśni gładkich naczyń, nie miały jednak wpływu na opóźnienie ich starzenia (GrabowsKa i współaut. 2016). Większe dawki ograniczały ekspresję SIRT7, co prawdopodobnie przy‑ czyniało się do zmniejszenia transkrypcji rDNA w komórkach mięśni gładkich naczyń i skutkowało zahamowaniem ich proliferacji (LewinsKa i współaut. 2015).
Wyniki badań na zwierzętach nie są już tak jednoznaczne. U szczurów z indukowaną nefrotoksycznością, na skutek spożycia kur‑ kuminy wzrastał w nerce poziom SIRT1, 3 i 4, oraz NAMPT (uGur i współaut. 2015). U szczurów poddawanych wysiłkowi fizycz‑ nemu pod wpływem spożywanej kurkumi‑ ny obserwowano wzrost ekspresji SIRT1 w mięśniach (saHin i współaut. 2016). Z dru‑ giej strony wykazano, że długotrwała suple‑ mentacja diety kurkuminą nie ma istotnego wpływu na ekspresję SIRT1 w wątrobie dia‑ betycznych myszy (Jimenez-fLores i współ‑ aut. 2014).
przez deacetylację, a tym samym inaktywa‑ cję białka p53. Wykazano, że resweratrol zwiększa także deacetylację białka Smad3, co może ograniczać włóknienie nerki w ne‑ fropatii cukrzycowej (Yacoub i współaut. 2014).
Resweratrol wpływa również na inne sirtuiny. Zwiększa ekspresję SIRT3 w ser‑ cu gryzoni, zapobiegając w ten sposób jego przerostowi i zwłóknieniu (cHen T. i współ‑ aut. 2015). Zmniejsza natomiast poziom SIRT4 w mięśniach szkieletowych (Hart i współaut. 2013).
Resweratrol znosi hamujący wpływ HDF na aktywność SIRT1 w mięśniach szkiele‑ towych (HaoHao i współaut. 2015) i białej tkance tłuszczowej (Lv i współaut. 2015), a także na aktywność SIRT4 w białej tkance tłuszczowej i wątrobie (tauriainen i współ‑ aut. 2011).
POZOSTAŁE ZWIĄZKI ROŚLINNE
Do pozostałych związków o korzystnym, ale słabiej udowodnionym działaniu na sir‑ tuiny zalicza się inne polifenole: kwercetynę, katechiny, kurkuminę, izoflawony oraz alka‑ loidy, jak teobromina.
Kwercetyna, polifenol znajdujący się w dużych ilościach w jabłkach, gruszkach, ce‑ buli i kaparach, wykazuje działanie stymu‑ lujące ekspresję sirtuin m.in. w mięśniach szkieletowych i mózgu (Davis i współaut. 2009), a także wątrobie (KameLo i współaut. 2016). W badaniach na zwierzętach wykaza‑ no, że stymulując ekspresję SIRT1, kwerce‑ tyna może poprawiać funkcjonowanie orga‑ nizmu w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (Ganesan i współaut. 2010), ostrym niedotlenieniu hipobarycznym hipokampu (Liu i współaut. 2015) oraz niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby (YinG i współaut. 2013).
Mechanizm aktywowania sirtuin przez kwercetynę polega na inhibicji CD38, enzy‑ mu katalizującego między innymi cyklizacje NAD+. Wykazano, że CD38 ma pierwszeń‑ stwo w dostępie do NAD+, a jego zablokowa‑ nie przez kwercetynę skutkuje zwiększeniem zawartości NAD+ w mysich fibroblastach. Efekt nie był zauważalny w komórkach nie‑ posiadających genu kodującego CD38. Po‑ dobne wyniki uzyskano dla innego flawo‑ nolu obecnego w żywności – apigeniny. Po‑ dawanie jej zwierzętom otrzymującym HFD skutkowało niższym poziomem glukozy we krwi oraz niższą zawartością triglicerydów w wątrobie. Inhibitor SIRT1, EX527, zno‑ sił korzystne działanie apigeniny (escanDe i współaut. 2013).
Hydroksylowane polimetoksyflawony, któ‑ rych bogatym źródłem jest skórka pomarań‑ czy, powodowały wzrost aktywności SIRT1 i
jest jednym z głównych czynników warun‑ kujących aktywność sirtuin. Zaliczają się tu więc sztuczne prekursory NAD+, takie jak acipimox, lek stosowany w terapii dyslipi‑ demii (bLeeKer i HoutKooper 2016). Poza prekursorami NAD+, na jego dostępność dla sirtuin wpływają inhibitory enzymów, które, tak jak sirtuiny, wymagają NAD+ do kata‑ lizowania reakcji (PARP, CD38). Enzymy te współzawodniczą z sirtuinami o dostępność NAD+. Wykazano, że zastosowanie inhibito‑ rów PARP: olaparibu (AZD 2281) lub PJ34 w zwierzęcym modelu niealkoholowego oraz alkoholowego stłuszczenia wątroby przywra‑ ca prawidłową aktywność SIRT1 właśnie przez zwiększenie stężenia NAD+. Końcowym rezultatem działania tych inhibitorów było nasilenie utleniania tłuszczów w wątrobie, a także zmniejszenie stanu zapalnego (Gariani i współaut. 2017, MuKHopaDHYaY i współaut. 2017).
Drugą grupę aktywatorów sirtuin stano‑ wią substancje, których mechanizmu dzia‑ łania jeszcze nie poznano. Należą do nich syntetyczne polifenole, zbliżone pod wzglę‑ dem budowy do resweratrolu. Takim związ‑ kiem jest S17834, który zapobiega podwyż‑ szeniu stężenia triglicerydów w ludzkich hepatocytach, wywołanemu przez wysokie stężenie glukozy. Jego wpływ na aktywność SIRT1 w wątrobie wykazały badania na my‑ szach (Hou i współaut. 2008). Stwierdzono także, że aktywując SIRT1 w komórkach mięśni gładkich naczyń, S17834 przeciw‑ działa sztywności tętnic u otyłych myszy (frY i współaut. 2016).
Kilkakrotnie silniejszą od resweratrolu zdolność do stymulacji aktywności SIRT1 wykazuje SRT1720 (frY i współaut. 2016). W badaniu in vivo stwierdzono jego poten‑ cjał do indukcji deacetylacji trzech substra‑ tów SIRT1 (PGC-1, FOXO1, p53) w różnych tkankach. U myszy na diecie bogatotłusz‑ czowej SRT1720 działał kompleksowo na cały organizm. Zwiększał wydatek energe‑ Kolejnymi związkami wykazującym dobro‑
czynny wpływ na ekspresję SIRT1 są izofla‑ wony sojowe. Szczury żywione dietą zawie‑ rającą białko sojowe charakteryzowały się wyższą zawartością SIRT1 w kościach, w po‑ równaniu do zwierząt, dla których głównym źródłem białka była kazeina. Podwyższenie ekspresji SIRT1 przyczyniło się do wzro‑ stu deacetylacji, a tym samym inaktywacji PPARγ oraz p53, co rzutowało na zwiększe‑ nie mineralnej gęstości kości i ich wytrzyma‑ łości. Efekt ten był zauważalny również przy stosowaniu HFD, w której źródłem białka było białko sojowe (cHen i współaut. 2014).
Zawarta w kakao teobromina zapobiegała wywołanemu przez cukrzycę obniżeniu po‑ ziomu SIRT1 w nerkach szczurów. Nie wpły‑ wała natomiast na ekspresję tego enzymu u zwierząt zdrowych (papaDimitriou i współaut. 2015).
Wyniki badań in vitro sugerują również wpływ sulforafanu, izotiocyjanianu pocho‑ dzącego z warzyw z rodziny krzyżowych, na aktywność sirtuin. Związek ten zwiększał przeżywalność kardiomiocytów w warunkach hipoksji, zmniejszając ekspresję białek pro‑ apoptotycznych oraz stymulując aktywność SIRT1. Efekt ten nie był zauważalny przy zastosowaniu specyficznego inhibitora SIRT1 (Li i współaut. 2016).
Za naturalny aktywator sirtuin uzna‑ no ostatnio oliwentol, związek z grupy alkilorezorcynoli, występujący głównie w ziar‑ nie żyta, który stymulował aktywność SIRT1 w ludzkich monocytach in vitro (KaYasHima i współaut. 2017). W Tabeli 2 podsumowano źródła omówionych związków oraz sirtuiny, których aktywność stymulują.
SYNTETYCZNE AKTYWATORY SIRTUIN Syntetyczne aktywatory sirtuin moż‑ na podzielić na dwie grupy. Do pierwszej z nich należą substancje związane ze zwięk‑ szeniem stężenia NAD+, którego dostępność
Tabela 2. Naturalne aktywatory sirtuin i ich źródła.
Związek Grupa Źródła w diecie Pobudzane sirtuiny
Resweratrol Fenylopropanoidy (stilbenoidy) Wino, winogrona, pistacje SIRT1, SIRT3, SIRT4
Kwercetyna Flawonole Warzywa i owoce SIRT1
Apigenina Flawonole Warzywa i owoce SIRT1
Katechina Katechiny Herbata, kakao, owoce SIRT1
Epikatechina Katechiny Kakao SIRT1, SIRT3
Teobromina Alkaloidy Kakao SIRT1
Kurkumina Kurkuminoidy Curry SIRT1, SIRT3, SIRT4
Izoflawony sojowe Izoflawony Soja SIRT1
Sulforafan Izotiocyjaniany Rośliny krzyżowe SIRT1
Ze względu na budowę wyróżnia się dwa rodzaje inhibitorów sirtuin, są to peptydy i pseudopeptydy oraz związki o budowie małych cząsteczek. Pierwsza grupa powstała przez zastąpienie reszty acetylowej lizyny, resztą tioacetylową na C-końcu białka p53. Tak przekształcone białko wykazuje silne właściwości hamujące aktywność. Analogicz‑ nie, tioacetylowana α-tubulina oraz białko AceCS2 są inhibitorami SIRT2. Także pod‑ stawienie innych grup, takich jak priopio‑
nylowa i butyrylowa, w reszcie lizyny wiąże się z wytworzeniem nowych inhibitorów, któ‑ re wymagają jeszcze dokładniejszych badań (carafa i współaut. 2016).
Z inhibitorów o charakterze małych czą‑ steczek, czyli związków organicznych o ma‑ sie poniżej 1000 daltonów, na szczegól‑ ną uwagę zasługują inhibitory SIRT1 i 2. Ustalono, że selisistat, inhibitor SIRT1 i 2, zmniejsza objawy pląsawicy Huntingtona w zwierzęcych modelach tej choroby (smitH i współaut. 2014). Również selektywny inhibi‑ tor SIRT2, AK-7, wykazuje neuroprotekcyjne działanie. U myszy z genetycznym modelem pląsawicy Huntingtona związek ten zmniej‑ szał ilość zagregowanego białka huntingtiny, co przyczynia się do ograniczenia atrofii mó‑ zgu i poprawy funkcji motorycznych (cHopra i współaut. 2012).
Karbinol, specyficzny inhibitor SIRT1, hamuje proliferację oraz wykazuje działanie cytostatyczne w stosunku do komórek estro‑ genozależnych nowotworów złośliwych piersi, przez obniżanie poziomu mRNA aromatazy testosteronu (HoLLowaY i współaut. 2013), a także w stosunku do komórek raka wą‑ trobowo komórkowego (portmann i współaut. 2013).
PODSUMOWANIE
Najlepiej opisanym czynnikiem pobudza‑ jącym aktywność sirtuin u ssaków jest re‑ strykcja kaloryczna. Według aktualnego sta‑ nu wiedzy, niewielkie niedobory energetycz‑ ne wydają się być najkorzystniejszym i jed‑ nocześnie najbezpieczniejszym aktywatorem sirtuin, wpływając dobroczynnie na wiele aspektów działania organizmu.
Do tej pory zidentyfikowano cały szereg naturalnych aktywatorów sirtuin, będących stałym składnikiem diety ludzi. Weryfika‑ cji wymagają jednak dawki zastosowanych związków w odniesieniu do ludzi, ponie‑ waż większość badań nad aktywacją sirtuin przeprowadzano na zwierzętach lub hodow‑ lach komórkowych. Istotne wydaje się rów‑ nież uwzględnienie biodostępność natural‑ nych aktywatorów sirtuin. Aktualne badania na organizmach żywych nie wskazują, aby pobudzanie sirtuin przez czynniki żywie‑ tyczny zapobiegając rozwojowi otyłości. W
WAT powodował występowanie niewielkich adipocytów, co tłumaczono zwiększoną eks‑ presją koaktywatora 1α receptora aktywo‑ wanego przez proliferatory peroksysomów (PGC-1α) oraz receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów β/δ, a tym samym nasiloną lipolizą. Podobnie, komórki brązowej tkanki tłuszczowej (BAT) charak‑ teryzowały się niewielkimi rozmiarami, co mogło być skutkiem aktywacji m.in. recep‑ torów hormonów tarczycy i dejodynazy typu 2. SRT1720 obniżał stężenie triglicerydów i cholesterolu frakcji LDL oraz zwiększał in‑ sulinowrażliwość mięśni szkieletowych. Co istotne, był dobrze tolerowany przez orga‑ nizm gryzoni, nie zaburzał czynności wątro‑ by (feiGe i współaut. 2008). Suplementacja SRT1720 wydłużała średnią długość życia myszy na diecie bogatotłuszczowej i standar‑ dowej, a także zapobiegała rozwojowi scho‑ rzeń metabolicznych, co wynikało prawdopo‑ dobnie z pobudzenia mechanizmów przeciw‑ zapalnych (mitcHeLL i współaut. 2014).
Do aktywatorów SIRT1, na podstawie ba‑ dań in vitro, zalicza się ponadto pochodne: oksazolopirydyny, benzoimidazoli, tiozolopi‑ rydyny, dihydropirydyny (carafa i współaut. 2016).
Przedstawicielem niewielkiej grupy zna‑ nych aktywatorów pozostałych sirtuin jest tempol, mimetyk miedziowo-cynkowej dys‑ mutazy ponadtlenkowej (SOD1). Podanie tego związku ciężarnym myszom z cukrzycą znosiło hamujący wpływ wysokiego stężenia glukozy na ekspresję SIRT2 i 6 u embrio‑ nów. Stymulacja deacetylacji histonów przez te sirtuiny przyczyniła się do zmniejszenia częstości występowania wady cewy nerwowej u zarodków samic ze zwierzęcym modelem cukrzycy ciążowej (Yu i współaut. 2016).
Jedynym, selektywnym, syntetycznym aktywatorem SIRT6 jest nowoodkryta po‑ chodna pirolo(1,2-a)chinoksaliny. Pobudza ona aktywność deacetylacji poprzez wiązanie do katalitycznego rdzenia SIRT6. Odkrycie tego związku stwarza podstawy do dalszego rozwoju badań nad nowymi aktywatorami sirtuin (You i współaut. 2017).
SYNTETYCZNE INHIBITORY SIRTUIN Pomimo ogólnie korzystnego działania sirtuin istnieją przesłanki wskazujące, że ak‑ tywność niektórych z nich może być istotna w rozwoju pewnych schorzeń. Za przykład niech służy udział SIRT2 w chorobach neu‑ rodegeneracyjnych (Donmez i outeiro 2013) czy SIRT1 w niektórych typach nowotworów (paLmirotta i współaut. 2016). Dlatego też najnowsze badania skupiają się na znalezie‑ niu inhibitorów tych enzymów.
cHen G. C., su H. M., Lin Y. S., tsou P. Y., cHYuan J. H., cHao P. M., 2016. A
conjugat-ed fatty acid present at high levels in bitter melon seed favorably affects lipid metabolism in hepatocytes by increasing NAD(+)/NADH ratio and activating PPARα, AMPK and SIRT1 signaling pathway. J. Nutr. Biochem. 33,
28-35.
cHen J. R., LazarenKo O. P., bLacKburn M. L., baDGer T. M., ronis M. J., 2014. Soy
pro-tein isolate inhibits high-fat diet-induced se-nescence pathways in osteoblasts to maintain bone acquisition in male rats. Endocrinology
156, 475-487.
cHen S., seiLer J., santiaGo-reicHeLt M., feLbeL K., Grummt I., voit R., 2013. Repression of
RNA polymerase I upon stress is caused by inhibition of RNA-dependent deacetylation of PAF53 by SIRT7. Mol. Cell 52, 303-313.
cHen T., Li J., Liu J., Li N., wanG S., Liu H., zenG M., zHanG Y., bu P., 2015. Activation
of SIRT3 by resveratrol ameliorates cardiac fi-brosis and improves cardiac function via the TGF-β/Smad3 pathway. Am. J. Physiol. Heart
Circ. Physiol. 308, H424-H434.
cHen Y. L., penG H. C., wanG X. D., Yang S. C., 2015. Dietary saturated fatty acids reduce
hepatic lipid accumulation but induce fibrotic change in alcohol-fed rats. Hepatobiliary Surg
Nutr. 4, 172-183.
cHopra V., Quinti L., Kim J., voLLor L., naraYanan K. L., eDGerLY C., cipiccHio P. M., Lauver M. A., cHoi S. H., siLverman R. B., ferrante R. J., HerscH S., Kazantsev A. G., 2012. The sirtuin 2 inhibitor AK-7 is
neu-roprotective in Huntington’s disease mouse models. Cell Rep. 6, 1492-1497.
cueno M. E., tamura M., ocHiai K., 2015.
Mid-dle-aged rats orally supplemented with gel-en-capsulated catechin favorably increases blood cytosolic NADPH levels. Phytomedicine 22,
425-430.
D’antona G., raGni M., carDiLe A., teDesco L., Dossena M., bruttini F., caLiaro F., corset -ti G., bottineLLi R., carruba M. O., vaLerio A., nisoLi E., 2010. Branched-chain amino
acid supplementation promotes survival and supports cardiac and skeletal muscle mito-chondrial biogenesis in middle-aged mice. Cell
Metab. 12, 362-372.
Davis J. M., murpHY E. A., carmicHaeL M. D., Davis B., 2009. Quercetin increases brain
and muscle mitochondrial biogenesis and exer-cise tolerance. Am. J. Physiol. Regul. Integr.
Comp. Physiol. 296, R1071-R1077.
De picciotto N. E., Gano L. B., JoHnson L. C., martens C. R., sinDLer A. L., miLLs K. F., imai S., seaLs D. R., 2016. Nicotinamide
mononucleotide supplementation reverses vas-cular dysfunction and oxidative stress with aging in mice. Aging Cell 15, 522-530.
desai M., Han g., ross M. g., 2016.
Pro-grammed hyperphagia in offspring of obese dams: Altered expression of hypothalamic nu-trient sensors, neurogenic factors and epigene-tic modulators. Apetite 99, 193-199.
donMez g., outeiro t. F., 2013. SIRT1 and
SIRT2: emerging targets in neurodegeneration.
EMBO Mol. Med. 5, 344-352.
Drew J. E., farQuHarson A. J., HorGan G. W., wiLLiams L. M., 2016. Tissue-specific
regula-tion of sirtuin and nicotinamide adenine di-nucleotide biosynthetic pathways identified in C57Bl/6 mice in response to high-fat feeding.
J. Nutr. Biochem. 37, 20-29. niowe niosło ze sobą negatywne skutki dla
zdrowia.
Można oczekiwać, że badania nad inhi‑ bitorami sirtuin w przyszłości pozwolą na ograniczenie rozwoju niektórych typów no‑ wotworów i chorób neurodegeneracyjnych, jednak na razie związki te wymagają do‑ kładniejszych analiz, zwłaszcza z zakresu bezpieczeństwa stosowania.
S t r e s z c z e n i e
Sirtuiny należą do rodziny deacetylaz histonów za‑ leżnych od NAD. Ich substratami jest wiele enzymów i czynników transkrypcyjnych, a kontrolując ich aktyw‑ ność sirtuiny uczestniczą w utrzymaniu homeostazy ustroju. Sirtuiny mogą ograniczać rozwój schorzeń zwią‑ zanych z wiekiem, w tym nowotworów. Ich aktywność modulowana jest przez wiele czynników żywieniowych. Restrykcja kaloryczna oraz niektóre aminokwasy przy‑ czyniają się do wzrostu aktywności sirtuin. Natomiast nadmierne spożycie tłuszczu i węglowodanów hamuje ich aktywność. Naturalnymi aktywatorami sirtuin, wy‑ stępującymi w żywności są niektóre związki z grupy fla‑ wonoli, katechin, alkaloidów oraz izoflawonów. Aktualnie trwają prace nad znalezieniem nowych syntetycznych aktywatorów sirtuin. Ze względu na potencjalny udział niektórych sirtuin w patogenezie chorób neurodegenera‑ cyjnych poszukuje się inhibitorów tych enzymów.
LITERATURA
aLberDi G., roDríGuez V. M., miranDa J., macaruLLa M. T., cHurruca I., portiLLo M. P., 2013. Thermogenesis is involved in the
body-fat lowering effects of resveratrol in rats.
Food Chem. 141, 1530-1535.
baGuL P. K., DinDa A. K., banerJee S. K., 2015.
Effect of resveratrol on sirtuins expression and cardiac complications in diabetes. Biochem.
Biophys. Res. Comm. 468, 221-227.
baYram B., ozceLiK B., Grimm S., roeDer T., scHraDer C., ernst I. M., waGner A. E., Grune T., franK J., rimbacH G., 2012. A diet
rich in olive oil phenolics reduces oxidative stress in the heart of SAMP8 mice by induc-tion of Nrf2-dependent gene expression. Reju‑
venation Res. 15, 71-81.
Bleeker J. c., Houtkooper r. H., 2016. Sirtuin
activation as a therapeutic approach against inborn errors of metabolism. J. Inherit. Metab.
Dis. 39, 565-572.
borenGasser S. J., KanG P., fasKe J., Go -mez-aceveDo H., bLacKburn M. L., baDGer T. M., sHanKar K., 2014. High fat diet and
in utero exposure to maternal obesity disrupts circadian rhythm and leads to metabolic pro-gramming of liver in rat offspring. PLoS One
9, e84209.
cao d., Wang M., Qiu X., liu d., Jiang H., Yang n., Xu r. M., 2015. Structural basis for
al-losteric, substrate-dependent stimulation of SIRT1 activity by resveratrol. Genes Dev. 29,
1316-1325.
cao Y., JianG X., ma H., wanG Y., Xue P., Liu Y., 2016. SIRT1 and insulin resistance. J. Di‑ abet. Complicat. 30, 178-183.
carafa V., rotiLi D., forGione M., cuomo F., serretieLLo E., HaiLu G. S., JarHo E., La -HteLa-KaKKonen M., mai A., aLtucci L., 2016.
Sirtuin functions and modulation: from chemis-try to the clinic. Clin. Epigenet. 8, 61.
sociated human aromatase (CYP19A1) expres-sion. Mol. Endocrinol. 27,480-490.
Hou X., Xu s., Maitland-toolan k. a., sato k., Jiang B., ido Y., lan F., WalsH k., WierzBic -ki M., VerBeuren t. J., coHen r. a., zang m., 2008. SIRT1 regulates hepatocyte lipid
metabolism through activating AMP-activated protein kinase. J. Biol. Chem. 283,
20015-20026.
HoWitz k. t., BitterMan k. J., coHen H. Y., laM -Ming d. W., Wood J. g., zipkin r. e., cHung p., kisieleWski a., zHang l. l., scHerer B., sincLair D. a., 2003. Small molecule
activa-tors of sirtuins extend Saccharomyces cerevisi-ae lifespan. Nature 425, 191-196.
Hu a., Huang J. J., li r. l., lu z. Y., duan J. l., Xu W. H., cHen X. p., Fan J. p., 2015.
Curcumin as therapeutics for the treatment of head and neck squamous cell carcinoma by activating SIRT1. Sci. Rep. 5, e13429.
inoue t., Hiratsuka M., osaki M., YaMada H., kisHiMoto i., YaMagucHi s., nakano s., ka -toH M., ito H., osHiMura M., 2007. SIRT2, a
tubulin deacetylase, acts to block the entry to chromosome condensation in response to mi-totic stress. Oncogene 26, 945-957.
Jia g., su l., singHal s., liu X., 2012. Emerging
roles of SIRT6 on telomere meintenance, DNA repair, metabolism and mammalian aging.
Mol. Cell. Biochem. 364, 345-350.
JiMenez-Flores l. M., lópez-Briones s., Ma -cias-cerVantes M. H., raMírez-eMiliano J., perez-VazQuez V., 2014. A PPARγ, NF-κB and
AMPK-dependent mechanism may be involved in the beneficial effects of curcumin in the di-abetic db/db mice liver. Molecules 19,
8289-8302.
kaMelo M. k., Horinek a., canoVa n. k., Far -GHaLi H., 2016. Comparative effects of
Quer-cetin and SRT1720 against D-galactosamine/ lipopolysaccharide-induced hepatotoxicity in rats: biochemical and molecular biological in-vestigations. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.
20, 363-371.
kaYasHiMa Y., kataYanagi Y., tanaka k., Fuku -toMi r., HiraMoto s., iMai s., 2017.
Alkylre-sorcinols activate SIRT1 and delay ageing in Drosophila melanogaster. Sci. Rep. 7, e43679.
kuMar s., loMBard d. B., 2015. Mitochondrial
sirtuins and their relationships with disease and cancer. Antioxid. Redox Signal. 22,
1060-1077.
laFontaine-lacasse M., ricHard d., picard F., 2010. Effects of age and gender on Sirt 1
mRNA expressions in the hypothalamus of the mouse. Neurosci. Lett. 480, 1-3.
laiglesia l. M., lorente-ceBrián s., prieto-Hon -toria p. l., Fernández-galilea M., riBeiro s. M., sáinz n., Martínez J. a., Moreno-aliaga m. J., 2016. Eicosapentaenoic acid promotes
mitochondrial biogenesis and beige-like fea-tures in subcutaneous adipocytes from over-weight subjects. J. Nutr. Biochem. 37, 76-82.
leWinska a., Wnuk M., graBoWska W., zaBek t., seMik e., sikora e., Bielak-zMiJeWska a., 2015. Curcumin induces oxidation-dependent
cell cycle arrest mediated by SIRT7 inhibition of rDNA transcription in human aortic smooth muscle cells. Toxicol. Lett. 233, 227-238.
li H., Xu M., lee J., He c., Xie z., 2012.
Leu-cine supplementation increases SIRT1 expres-sion and prevents mitochondrial dysfunction and metabolic disorders in high-fat diet-in-duced obese mice. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. 303, 1234-1244. escanDe C., nin V., price N. L., capeLLini V.,
Gomes A. P., barbosa M. T., o’neiL L., wHite T. A., sincLair D. A., cHini E. N., 2013.
Fla-vonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ ase CD38: implications for cellular NAD+ me-tabolism, protein acetylation, and treatment of metabolic syndrome. Diabetes 62, 1084-1093.
feiGe J. N., LaGouGe M., canto C., streHLe A., Houten S. M., miLne J. C., Lambert P. D., mataKi C., eLLiott P. J., auWerX J., 2008.
Specific SIRT1 activation mimics low energy levels and protects against diet-induced met-abolic disorders by enhancing fat oxidation.
Cell Metab. 8, 347-358.
feLDman J. L., baeza J., Denu J. M., 2013.
Ac-tivation of the protein deacetylase SIRT6 by long-chain fatty acids and widespread deacy-lation by mammalian sirtuins. J. Biol. Chem.
288, 31350-31356.
FrY J. l., al saYaH l., WeisBrod r. M., Van roY i., Weng X., coHen r. a., BacHscHMid M. M., seta F., 2016. Vascular smooth muscle
sirtu-in-1 protects against diet-induced aortic stiff-ness. Hypertension 68, 775-84.
ganesan s., Faris a. n., coMstock a. t., cHat -toraJ s. s., cHattoraJ a., Burgess J. r., curtis J. L., Martinez F. J., zick s., HersH -enson M. B., saJJan u. s., 2010. Quercetin
prevents progression of disease in elastase/ LPS-exposed mice by negatively regulating MMP expression. Respir. Res. 11, e131.
gariani k., rYu d., Menzies k. J., Yi H. s., stein s., zHang H., perino a., leMos V., katsYu -Ba e., JHa p., ViJgen s., ruBBia-Brandt l., kiM Y. k., kiM J. t., kiM k. s., sHong M., scHoonJans k., auWerX J., 2017. Inhibiting
poly ADP-ribosylation increases fatty acid oxi-dation and protects against fatty liver disease.
J. Hepatol. 66, 132-141.
graBoWska W., suszek M., Wnuk M., leWinska a., Wasiak e., sikora e., Bielak-zMiJeWska a., 2016. Curcumin elevates sirtuin level but
does not postpone in vitro senescence of hu-man cells building the vasculature. Oncotar‑
get. 15, 19201-19213.
greiss s., gartner a., 2009. Sirtuin/Sir2
phylog-eny, evolutionary considerations and structural conservation. Mol. Cells 28, 407-415.
gutierrez-salMean g., ortiz-VilcHis p., Vacas -eYdel c. M., garduno-siciliano l., cHaMor -ro-ceVallos g., MeaneY e., VillaFana s., Villarreal F., ceBallos g., raMirez-sancHez i., 2014. Effects of (-)-epicatechin on a
diet-in-duced rat model of cardiometabolic risk fac-tors. Eur. J. Pharmacol. 728, 24-30.
Han l., zHao g., Wang H., tong t., cHen J., 2014. Calorie restriction upregulated sirtuin
1 by attenuating its ubiquitin degradation in cancer cells. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.
41, 165-168.
HaoHao z., guiJun Q., Juan z., Wen k., lulu c., 2015. Resveratrol improves high-fat diet
induced insulin resistance by rebalancing sub-sarcolemmal mitochondrial oxidation and anti-oxidantion. J. Physiol. Biochem. 71, 121-131.
Hart n., sarga l., csende z., koltai e., kocH l. g., Britton s. l., daVies k. J., kouretas d., Wessner B., radak z., 2013. Resveratrol
enhances exercise training responses in rats selectively bred for high running performance.
Food Chem. Toxicol. 61, 53-59.
HolloWaY k. r., BarBieri a., MalYarcHuk s., saXena M., nedelJkoVic-kurepa a., caMeron MeHl M., Wang a., gu X., pruitt k., 2013.
as-2017. PARP inhibition protects against
alcohol-ic and non-alcoholalcohol-ic steatohepatitis. J. Hepa‑
tol. 66, 589-600.
noriega l. g., Feige J. n., canto c., YaMaMoto H., Yu J., HerMan M. a., Mataki c., kaHn B. B., auWerX J., 2011. CREB and ChREBP
op-positely regulate SIRT1 expression in response to energy availability. EMBO Rep. 12,
1069-1076.
oriMo M., MinaMino t., MiYaucHi H., tateno k., okada s., MoriYa J., koMuro i., 2009.
Pro-tective role of SIRT1 in diabetic vascular dys-function. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 29,
889-894.
palMirotta r., ciVes M., della-Morte d., capuani B., lauro d., guadagni F., silVes -tris F., 2016. Sirtuins and cancer: role in
the epithelial-mesenchymal transition. Oxid.
Med. Cell. Longev. 2016, http://dx.doi. org/10.1155/2016/3031459.
papadiMitriou a., silVa k. c., peiXoto e. B., Borges c. M., lopes de Faria J. M., lopes De faria J. B., 2015. Theobromine increases
NAD⁺/Sirt-1 activity and protects the kidney under diabetic conditions. Am. J. Physiol. Re‑
nal. Physiol. 308, F209-F225.
park s., Mori r., sHiMokaWa i., 2013. Do
sirtu-ins promote mammalian longevity? A critical review on its relevance to the longevity effect induced by calorie restriction. Mol. Cells 35,
474-480.
pillai J. B., cHen M., raJaMoHan s. B., sa -Mant s., pillai V. B., gupta M., gupta M. p., 2008. Activation of SIRT1, a class III histone
deacetylase, contributes to fructose feeding-me-diated induction of the alpha-myosin heavy chain expression. Am. J. Physiol. Heart Circ.
Physiol. 294, H1388-H1397.
portMann s., FaHrner r., lecHleiter a., keogH a., oVerneY s., laeMMle a., MikaMi k., Mon -tani M., tscHan M. p., candinas d., stroka d., 2013. Antitumor effect of SIRT1 inhibition
in human HCC tumor models in vitro and in vivo. Mol. Cancer Ther. 12, 499-508.
Quideau s., deFFieuX d., douat-casassus c., pouYségu l., 2011. Plant polyphenols:
chem-ical properties, biologchem-ical activities, and syn-thesis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 50,
586-621.
rappou e., Jukarainen s., rinnankoski-tuikka r., kaYe s., Heinonen s., Hakkarainen a., lund -BoM J., lundBoM n., saunaVaara V., rissanen a., Virtanen k.a., pirinen e., pietilainen K. H., 2016. Weight loss is associated with
in-creased NAD(+)/SIRT1 expression but reduced PARP activity in white adipose tissue. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 101, 1263-12-73.
reBollo a., roglans n., Baena M., sáncHez r. M., Merlos M., alegret M., laguna J. c., 2014. Liquid fructose downregulates Sirt1
expression and activity and impairs the oxi-dation of fatty acids in rat and human liver cells. Biochim. Biophys. Acta 1841, 514-524.
reVollo J. r., griMM a. a., iMai s., 2004. The
NAD biosynthesis pathway mediated by nico-tinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells. J. Biol.
Chem. 279, 50754-50763.
sadi g., ergin V., YilMaz g., pektas M. B., YildiriM o. g., MeneVse a., akar F., 2016.
High-fructose corn syrup-induced hepatic dys-function in rats: improving effect of resveratrol.
Eur. J. Nutr. 54, 895-904.
saHin k., pala r., tuzcu M., ozdeMir o., orHan c., saHin n., Juturu V., 2016. Curcumin
pre-vents muscle damage by regulating NF-κB and
li X., 2013. SIRT1 and energy metabolism. Acta Biochim. Biophys. Sin. 45, 51-60.
li X., zHang s., Blander g., tse J. g., krieger M., guarente l., 2007. SIRT1 deacetylates
and positively regulates the nuclear receptor LXR. Mol. Cell 28, 91-106.
li X., lian F., liu c., Hu k. Q., Wang X. d., 2015. Isocaloric pair-fed high-carbohydrate diet
induced more hepatic steatosis and inflamma-tion than high-fat diet mediated by miR-34a/ SIRT1 axis in mice. Sci. Rep. 5, e16774.
li Y. p., Wang s. l., liu B., tang l., kuang r. r., Wang X. B., zHao c., song X. d., cao X. M., Wu X., Yang p. z., Wang l. z., cHen a. H., 2016. Sulforaphane prevents rat
cardio-myocytes from hypoxia/reoxygenation injury in vitro via activating SIRT1 and subsequently in-hibiting ER stress. Acta Pharmacol. Sin. 37,
344-353.
lin X. l., liu M. H., Hu H. J., Feng H. r., Fan X. J., zou W. W., pan Y. Q., Hu X. M., Wang z., 2015. Curcumin enhanced
choles-terol efflux by upregulating ABCA1 expression through AMPK-SIRT1-LXRα signaling in THP-1 macrophage-derived foam cells. DNA Cell Biol.
34, 561-572.
liu p., zou d., Yi l., cHen M., gao Y., zHou r., zHang Q., zHou Y., zHu J., cHen k., Mi M., 2015. Quercetin ameliorates hypobaric
hypox-ia-induced memory impairment through mito-chondrial and neuron function adaptation via the PGC-1α pathway. Restor. Neurol. Neuros‑
ci. 33, 143-157.
luo X., Jia r., Yao Q., Xu Y., luo z., luo X., Wang n., 2016. Docosahexaenoic acid
atten-uates adipose tissue angiogenesis and insu-lin resistance in high fat diet-fed middle-aged mice via a sirt1-dependent mechanism. Mol.
Nutr. Food Res. 60, 871-885.
lV z. M., Wang Q., cHen Y. H., Wang s. H., Huang d. Q., 2015. Resveratrol attenuates
inflammation and oxidative stress in epididy-mal white adipose tissue: implications for its involvement in improving steroidogenesis in di-et-induced obese mice. Mol. Reprod. Dev. 82,
321-326.
Mao z., Hine c., tian X., Van Meter M., au M., VaidYa a., seluanoV a., gorBunoVa V., 2011.
SIRT6 promotes DNA repair under stress by activating PARP1. Science 332, 1443-1446.
Mastrocola r., nigro d., cHiazza F., Medana c., dal Bello F., Boccuzzi g., collino M., aragno M., 2016. Fructose-derived advanced
glycation end-products drive lipogenesis and skeletal muscle reprogramming via SREBP-1c dysregulation in mice. Free Radic. Biol. Med.
91, 224-235.
MicHisHita e., park J. Y., Burneskis J. M., Bar -rett J. c., HorikaWa i., 2005. Evolutionarily
conserved and nonconserved cellular localiza-tions and funclocaliza-tions of human SIRT proteins.
Mol. Biol. Cell 16, 4623-4635.
MitcHell s. J., Martin-MontalVo a., Mercken e. M., palacios H. H., Ward t. M., aBul -Werdi g., Minor r. k., Vlasuk g. p., ellis J. l., sinclair d. a., daWson J., allison d. B., zHang Y., Becker k. g., Bernier M., de cabo r., 2014. The SIRT1 activator SRT1720
extends lifespan and improves health of mice fed a standard diet. Cell Rep. 6, 836-843.
MukHopadHYaY p., HorVátH B., raJesH M., Varga z. V., gariani k., rYu d., cao z., HoloVac e., park o., zHou z., Xu M. J., Wang W., godleWski g., paloczi J., neMetH B. t., per -sidskY Y., liaudet l., Haskó g., Bai p., Bou -lares a. H., auWerX J., gao B., pacHer p.,
Wang Q., sun X., li X., dong X., li p., zHao L., 2015. Resveratrol attenuates intermittent
hypoxia-induced insulin resistance in rats: in-volvement of sirtuin 1 and the phosphatidyli-nositol-4,5-bisphosphate 3-kinase/AKT path-way. Mol. Med. Rep. 11, 151-158.
Wang Y., lee p. s., cHen Y. F., Ho c. t., pan M. H., 2016. Suppression of adipogenesis
by 5-hydroxy-3,6,7,8,3’,4’-hexamethoxyflavone from orange peel in 3T3-L1 cells. J. Med.
Food 19, 830-835.
Wu t., liu Y. H., Fu Y. c., liu X. M., zHou X. H., 2014. Direct evidence of sirtuin
downreg-ulation in the liver of non-alcoholic fatty liv-er disease patients. Ann. Clin. Lab. Sci. 44,
410-418.
YacouB r., lee k., He J. c., 2014. The role of
SIRT1 in diabetic kidney disease. Front. En‑
docrinol. 5, e166.
Ying H. z., liu Y. H., Yu B., Wang z. Y., zang J. n., Yu c. H., 2013. Dietary quercetin
ame-liorates nonalcoholic steatohepatitis induced by a high-fat diet in gerbils. Food Chem. Toxicol.
52, 53-60.
You W., rotili d., li t. M., kaMBacH c., Me -lesHin M., scHutkoWski M., cHua k. F., Mai a., steegBorn c., 2017. Structural basis of
sirtuin 6 activation by synthetic small mole-cules. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 56,
1007-1011.
Yu J., Wu Y., Yang p., 2016. High
glucose-in-duced oxidative stress represses sirtuin deacetylase expression and increases histone acetylation leading to neural tube defects. J.
Neurochem. 137, 317-383.
Yu W., zHou H. F., lin r. B., Fu Y. c., Wang W., 2014. Short‑term calorie restriction
acti-vates SIRT1‑4 and ‑7 in cardiomyocytes in vivo and in vitro. Mol. Med. Rep. 9,
1218-1224.
zHou l., Xu d. Y., sHa W. g., sHen l., lu g. Y., Yin X., Wang M. J., 2015. High glucose
in-duces renal tubular epithelial injury via Sirt1/ NF-kappaB/microR-29/Keap1 signal pathway.
J. Transl. Med. 13, 12967-13015.
Nrf2 pathways and improves performance: an in vivo model. J. Inflamm. Res. 9, 147-154.
sanders B. d., Jackson B., MarMorstein r., 2010. Structural basis for sirtuin function:
What we know and what we don’t. Biochim.
Biophys. Acta 1804, 1604-1616.
sMitH M. r., sYed a., lukacsoVicH t., purcell J., BarBaro B. a., WortHge s. a., Wei s. r., pollio g., Magnoni l., scali c., Massai l., FrancescHini d., caMarri M., gianFriddo M., diodato e., tHoMas r., gokce o., taBrizi s.J., caricasole a., landWeHrMeYer B., Me -nalled l., MurpHY c., raMBoz s., lutHi-car -ter r., WesterBerg g., MarsH J. l., 2014.
A potent and selective Sirtuin 1 inhibitor al-leviates pathology in multiple animal and cell models of Huntington’s disease. Hum. Mol.
Genet. 23, 2995-3007.
sun Q., Jia n., Wang W., Jin H., Xu J., Hu H., 2014. Activation of SIRT1 by curcumin blocks
the neurotoxicity of amyloid-β25-35 in rat cor-tical neurons. Biochem. Biophys. Res. Com‑
mun. 448, 89-94.
tanno M., sakaMoto J., Miura t., sHiMaMoto k., Horio Y., 2007. Nucleocytoplasmatic shuttling
of yhe NAD+-dependent histone deacetylase
SIRT1. J. Biol. Chem. 282, 6823-6832.
tauriainen e., luostarinen M., Martonen e., FinckenBerg p., koValainen M., Huotari a., Herzig k. H., lecklin a., MerVaala e., 2011.
Distinct effects of calorie restriction and res-veratrol on diet-induced obesity and fatty liver formation. J. Nutr. Metab. 2011, e525094.
ugur s., ulu r., dogukan a., gurel a., Yigit i. p., gozel n., aYgen B., ilHan n., 2015. The
renoprotective effect of curcumin in cisplatin-in-duced nephrotoxicity. Ren. Fail. 37, 332-336.
li M. p., pérez-Matute p., gonzález-Muniesa p., prieto-Hontoria p. l., Moreno-aliaga M. J., Martínez J. a., 2012. Lipoic acid improves
mitochondrial function in nonalcoholic steatosis through the stimulation of sirtuin 1 and sirtuin 3. Obesity 20, 1974-1983.
Walker a. k., Yang F., Jiang k., Ji J.-Y., Watts J. L., 2010. Conserved role of SIRT1 orthologs
in fasting-dependent inhibition of the lipid/ cholesterol regulator SREBP. Genes Dev. 24,
Magdalena Wiercińska, danuta rosołoWska-Huszcz
Department of Dietetics, Faculty of Human Nutrition and Consumer Sciences, Warsaw University of Life Sciences, Nowoursynowska 159c, 02-776 Warszawa, E-mail: wiercinska.magda@gmail.com
NATURAL AND SYNTHETIC MODULATORS OF SIRTUIN ACTIVITY S u m m a r y
Sirtuins belong to the family of NAD-dependent histone deacetylases. Sirtuin substrates include a great number of enzymes and transcription factors. In this way sirtuins regulate homeostasis of the whole organism. Sirtuins can limit the development of age-related diseases, including cancers. Their activity is modulated by many nutri‑ tional factors. Caloric restriction and some amino acids contribute to sirtuins stimulation. Excessive intake of fat and carbohydrates inhibits their activity. Daily diet includes natural sirtuin activators such as flavanoles, catechins, alcaloids and isoflavonoids. Currently, new synthetic activators of sirtuins are under investigations. In view of pos‑ sible involvement of some sirtuins in pathogenesis of neurodegenerative diseases, search for inhibitors of this class of enzymes is of particular importance.
Key words: caloric restriction, macronutrients, sirtuins, sirtuins activators, sirtuin inhibitors,
