Mięsak Kaposiego okolicy przedsionka jamy ustnej

(1)

IWONA MOZERLISEWSKA2

 OPIS PRZYPADKU

KAPOSI SARCOMA IN THE ORAL CAVITY  A CASE REPORT

STRESZCZENIE: Mięsak Kaposiego (KS) jest nowotworem występującym najczęściej na skó-rze i błonach śluzowych, ale zajęciu mogą ulec również spojówki, węzły chłonne i narządy wewnętrzne. KS jest związany ze stanem niedoboru odporności i jednoczasowym zakaże-niem pobudzającym procesy angiogenezy wirusem KSHV (HHV-8). Wirus przenoszony jest przede wszystkim przez ślinę, a także przez krew oraz za pośrednictwem kontaktów seksu-alnych i z przeszczepianymi narządami. Ryzyko rozwoju mięsaka Kaposiego u zakażonych HIV, w porównaniu do osób niezakażonych, jest kilkaset razy wyższe, a sama jednostka cho-robowa należy do chorób wskaźnikowych AIDS. Najczęściej chorują mężczyźni utrzymują-cy kontakty seksualne z innymi mężczyznami. Mięsak Kaposiego zwykle występuje w przy-padku znacznie obniżonej odporności, ale mogą zdarzyć się także przypadki pacjentów ze stosunkowo wysoką liczbą limfocytów CD4. Również tempo wzrostu i progresji nowotwo-ru jest różne, indywidualne dla każdego chorego. Agresywny rozwój nowotwonowotwo-ru nie za-wsze ściśle koreluje ze stanem niedoboru odporności pacjenta; zależy także od szeregu in-nych czynników, takich jak: predyspozycje genetyczne, rozległość zmian oraz zajęcie narzą-dów wewnętrznych. W pracy przedstawiono opis przypadku 24-letniego mężczyzny z cięż-kim przebiegiem mięsaka Kaposiego, z zakażeniem wirusem HIV. Zmiany nowotworowe naj-silniej wyrażone były w okolicach przedsionka jamy ustnej chorego, gdzie przybrały formę eg-zoﬁtycznej, guzowatej masy dużych rozmiarów, utrudniającej choremu artykulację i spożywa-nie pokarmów. Mi spożywa-niej nasilone zmiany były obecne także na skórze kończyn dolnych i w wę-złach chłonnych. Podjęto decyzję o włączeniu ART, uzupełnioną następnie o chemiotera-pię. Pomimo leczenia pacjent zmarł po kilku miesiącach z powodu dużego nasilenia zmian. SŁOWA KLUCZOWE: AIDS, mięsak Kaposiego, nowotwory jamy ustnej

ABSTRACT: Kaposi sarcoma (KS) is a tumor arising probably from the proliferation endothelial cells. It is typically located on the skin and the mucous membranes, but KS lesions may also be found on the conjunctivae, lymph nodes and the internal organs. Its occurrence is connected with states of immunodeficiency and infection with the KSHV (human herpesvirus-8 – HHV-8) which can induce the proliferation of vascular cells and angiogenesis. KSHV may be transmit-ted vertically, through blood, saliva or along with transplantransmit-ted organs. The risk of acquiring KS among people infected with HIV is a couple hundred times higher when compared with the rest of the population and KS itself is known as one of the AIDS-defining conditions. Kaposi sar-coma most commonly affects men who have sex with other men. It usually presents with si-gnificantly lowered levels of immunocompetence, however cases of patients diagnosed with KS whose CD4 levels were relatively high have been reported. Also, the rate of growth and pro-liferation of the tumor is different and individual for every patient. Aggressive development of the tumor does not always correspond with the immunodeficiency state of the patient, but is also dependent on other factors like genetic predispositions, size of the lesions or involvement

1 Studenckie Towarzystwo Naukowe Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu 2 Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych,

Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

} IWONA MOZERLISEWSKA

Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności,

Uniwersytet Medyczny

im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szwajcarska 3, 61-285 Poznań, Tel.: 61 873 93 76, Fax: 61 877 36 87, e-mail: rkaczmar@ump.edu.pl Wpłynęło: 28.06.2017 Zaakceptowano: 20.07.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017038

(2)

of internal organs. This case report pertains to a 24-year old man with a severe form of Kaposi sarcoma caused by an HIV infection. The lesions were most marked in the oral cavity, forming an exophytic, tumor-like mass, making it diﬃcult for the patient to articulate and eat. Other areas infected with KS lesions were the skin of the lower extremities and the lymph nodes. The patient received antiretroviral therapy (ART), to which chemotherapy was later added. Despi-te the treatment, afDespi-ter a few months the patient died due to a high inDespi-tensity of the lesions. KEY WORDS: AIDS, Kaposi sarcoma, oral malignancies

WSTĘP

Mięsak Kaposiego (ang. Kaposi sarcoma – KS) jest no-wotworem wywodzącym się najprawdopodobniej z komó-rek mezenchymalnych śródbłonka naczyń włosowatych [1]. Jego występowanie jest skorelowane ze stanem niedoboru odporności i zakażeniem pobudzającym proces angiogene-zy KSHV (ang. Kaposi sarcoma Herpesvirus), cangiogene-zyli HHV-8 odkrytym przez Changa i Moore’a w 1994 roku [2, 3]. Wirus ten należy do Herpeswirusów (rodzina dwuniciowych wi-rusów DNA), budową jest zbliżony do również wywołują-cego zmiany nowotworowe wirusa Epsteina-Barr (EBV) [4]. W porównaniu z innymi przedstawicielami rodziny Her-pes wirusów, w ogólnej populacji występuje o wiele rzadziej, z częstością w populacji zachodniej poniżej 10%, jednak wy-raźnie wyższą u osób zakażonych HIV (ang. human immu-nodeficiency virus) [5–7]. W grupie mężczyzn utrzymują-cych kontakty seksualne z innymi mężczyznami (ang. men who have sex with men – MSM) zakażonych HIV nosiciel-stwo KSHV sięga 58% [8].

Osoby o prawidłowej odporności przechodzą zakażenie bezobjawowo, a w przypadku niedoboru odporności pier-wotne zakażenie HHV-8 może przebiegać z gorączką, sple-nomegalią, pancytopenią i nagłym rozwojem KS.

Wirus mięsaka Kaposiego występuje głównie na terenach Afryki Subsaharyjskiej, gdzie częstość KSHV może sięgać do 50% [6]. Główną prawdopodobną drogą transmisji jest bliski kontakt ze śliną osoby zakażonej [6]. Wirus może być przenoszony także za pośrednictwem krwi, kontaktów sek-sualnych i przez produkty krwiopochodne, podczas gdy droga transmisji z ciężarnej na płód wydaje się być coraz rzadsza [7, 9]. Po zainfekowaniu komórki KSHV przecho-dzi w fazę latentną, cechującą się ekspresją kilku zaledwie genów, z których produktów wyróżnić można LANA (ang. latency-associated nuclear antygen – latencyjny antygen ją-drowy, inhibitor p53 oraz bloker przesyłu sygnałów za po-mocą TGF-beta) oraz vFLIP – blokujący receptory śmierci poprzez interakcje z FADD (ang. FAS-associated death do-main) oraz kaspazą 8 [10, 11]. Prowadzi to do upośledze-nia procesu apoptozy oraz zwiększeupośledze-nia proliferacji i przeży-cia komórek. Następnie dochodzi do konwersji do fazy li-tycznej, w której ekspresji ulega szeroka gama genów mająca duże znaczenie w procesie nowotworzenia, spośród których najważniejsze są K1 (wielofunkcyjne białko zaangażowane

w aktywowanie wielu szlaków wzrostu komórek) oraz indu-kująca proliferację komórkową oraz mająca neoangiogene-tyczne właściwości wirusowa interleukina 6 (v-IL-6) [4, 9]. Pod względem epidemiologicznym, klinicznym i progno-stycznym tradycyjnie można wyróżnić cztery postaci KS. Pierwszą z nich jest postać klasyczna, która występuje wśród ludności zamieszkującej basen Morza Śródziemnego lub jej descendentów, a także często wśród Żydów aszkenazyjskich. Najczęściej rozwija się u starszych mężczyzn, ma przewlekły i zazwyczaj wolno postępujący przebieg. Druga postać, czyli afrykańska lub endemiczna, dotyka tylko członków środko-woafrykańskiego plemienia Bantu i charakteryzuje się bardzo agresywnym przebiegiem. Chorują głównie dzieci, do spek-trum objawów należy uogólniona limfadenopatia i zajęcie narządów wewnętrznych. Kolejna postać związana jest z po-transplantacyjną immunosupresją. Zmiany mogą być ogra-niczone lub wieloogniskowe, również w trzewiach, i czasami ustępują po ograniczeniu immunosupresji. Ostatnia postać, związana z AIDS (ang. acute immunodeficiency syndrome), należy do nowotworów wskaźnikowych dla tej choroby, a ry-zyko rozwoju mięsaka Kaposiego u zakażonych HIV (w po-równaniu do osób niezakażonych) jest kilkaset razy wyższe [12]. Najczęściej chorują mężczyźni utrzymujący konty seksualne z innymi mężczyznami, jednak opisywano tak-że przypadki mięsaka w grupie MSM niezakażonych HIV, co sugeruje istnienie innych czynników ryzyka rozwinięcia tego nowotworu [13, 14]. Na początku epidemii zakażenia HIV, KS stanowił w tej grupie (z powodu równoczasowej epidemii HHV-8) częsty i poważny problem kliniczny, obecnie – po wprowadzeniu terapii antyretrowirusowej – występuje znacz-nie rzadziej [15]. W dalszym ciągu pozostaje jednak drugim najczęstszym nowotworem w populacji osób zakażonych HIV – w samych Stanach Zjednoczonych notuje się około 900 przypadków rocznie, w tym w grupie chorych przyjmujących długotrwałą terapię ARV [8]. Mięsak Kaposiego zwykle wy-stępuje u pacjentów ze znacznie obniżoną odpornością, ale mogą zdarzyć się przypadki KS u osób ze stosunkowo wyso-ką liczbą limfocytów CD4 [2]. Agresywny rozwój nowotwo-ru nie zawsze ściśle koreluje ze stanem niedobonowotwo-ru odporno-ści, a tempo wzrostu i skuteczność leczenia są różne, indywi-dualne dla każdego chorego.

KSHV może przyczyniać się również do rozwoju jedno-stek chorobowych, takich jak pierwotny chłoniak wysięko-wy (ang. primary effusion lymphoma – PEL) czy choroba

(3)

Castelmana (ang. multicentric Castleman’s disease – MCD), a w niedawnych badaniach został powiązany także z inny-mi obserwowanyz inny-mi u pacjentów schorzeniaz inny-mi, np. z zespo-łem rekonstrukcji immunologicznej (ang. immune reconsti-tution inflammatory syndrome – IRIS) czy zapalnym zespo-łem cytokinowym (ang. KSHV inflammatory cytokine syn-drome – KICS) [7, 9, 16–19].

OPIS PRZYPADKU

W październiku 2015 roku do Kliniki Chorób Zakaźnych zgłosił się mężczyzna (lat 24) MSM z powodu postępujące-go od dwóch miesięcy przerostu całych dziąseł, utrudniają-cego artykulację, bez cech krwawienia. W wywiadzie zaka-żenie wirusem HIV od 2013 roku, wówczas poziom limfo-cytów T CD4 – 562 komórek/mm3_{. Pacjent dotychczas}

nie-leczony antyretrowirusowo. W 2013 roku mężczyzna leczył się z powodu kiły z zajęciem błony naczyniowej oczu, niedo-krwistości (niedobór żelaza) oraz zapalenia skóry z podej-rzeniem łuszczycy. Od wykrycia zakażenia pacjent nie zgła-szał się na badania kontrolne, aż do wystąpienia wyżej wy-mienionych objawów.

W dniu przyjęcia w badaniu podmiotowym mężczyzna przytomny, pozostający w kontakcie logicznym. Przedmio-towo stwierdzono: przerost dziąseł, obrzęk okolicy przed-sionka jamy ustnej, zmiany wytwórcze tkanki dziąseł oko-licy przedsionka jamy ustnej i nieco mniejsze wewnętrz-nie oraz uogólnione powiększewewnętrz-nie węzłów chłonnych. W badaniach laboratoryjnych: niedokrwistość z niskim stę-żeniem żelaza (Hb – 13,1 g/dl; żelazo – 44,8 mg/dl), gra-niczne CRP (10,2 mg/l), krwinkomocz, dodatni RPR, mia-na odczynów kiłowych niższe niż poprzednio (FTA 1:100 w porównaniu do 1:800 w 2013 roku). Liczba limfocytów T CD4 – 63 komórek/mm3_{, CD8 – 2339 komórek/mm}3_,

wi-remia – 41200 kopii/ml. W badaniach obrazowych stwier-dzono obecność powiększonych węzłów chłonnych we wnę-ce wątroby, wzdłuż dużych naczyń brzusznych. Pacjent nie wyraził zgody na pozostanie na oddziale, został wypisany na własną prośbę przed ukończeniem diagnostyki zmian w ja-mie ustnej, w stanie ogólnie zadowalającym. Podjęto decy-zję o rozpoczęciu terapii ART (Truvada® (emtrycytabina/te-nofowir) 1×1, Prezista® (darunawir) 1×1, Norvir® (rytona-wir) 1×1). Chory po raz pierwszy zgłosił się do Poradni Na-bytych Niedoborów Odporności po odbiór leków po dwóch miesiącach od wypisu ze szpitala, w grudniu 2015 roku.

W lutym 2016 roku pacjent zgłosił się do Kliniki Chi-rurgii Szczękowo-Twarzowej z powodu pogorszenia stanu zdrowia. Przed przyjęciem podawał znaczne osłabienie i ka-szel. Dotychczasowe zmiany w obrębie przedsionka jamy ustnej uległy dalszemu przerostowi, widoczne było powięk-szenie obwodu szyi. Na skórze kończyn dolnych, głównie na udach i w pachwinach, oraz na tułowiu i twarzy pojawiły się

zmiany o typie mięsaka Kaposiego. W badaniu radiologicz-nym na ortopantomogramie (OPG) widoczny był znacz-ny zanik kości wyrostka zębodołowego szczęki i żuchwy. W badaniu RTG klatki piersiowej opisano zmiany zapal-ne przywnękowe prawego płuca. W 7. dobie hospitalizacji w znieczuleniu miejscowym pobrano fragment przerośnię-tego dziąsła do badania histopatologicznego. Zalecono pil-ną konsultację i dalsze leczenie w Poradni Nabytych Niedo-borów Odporności, do której chory zgłosił się po tygodniu i został przyjęty na oddział.

W badaniu przedmiotowym przeprowadzonym na Od-dziale Chorób Zakaźnych w lutym 2016 roku stwierdzo-no większy niż przy poprzednim pobycie przerost dziąseł, utrudniający artykulację, oraz uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Podczas pobytu do objawów dołączyło pokrwawianie w czasie jedzenia, chory uskarżał się na pie-czenie i ból operowanej okolicy. W RTG klatki piersiowej stwierdzono obustronne okołooskrzelowe i śródmiąższo-we zagęszczenia zapalne w obu polach środkowych i dol-nych płuc, dodatkowo w polu dolnym prawym zagęszczenia miąższowe. Włączono leczenie przeciwdrobnoustrojowe (Biseptol® – sulfametoksazol/trimetoprim). W badaniach la-boratoryjnych zaobserwowano większą niż poprzednio nie-dokrwistość z niskim stężeniem żelaza (Hb – 10,9 g/dl; że-lazo – 20,8 mg/dl), podwyższone CRP (98,9 mg/l), krwin-komocz, niedobór witaminy B12, D i kwasu foliowego.

Licz-ba limfocytów T CD4 – 92 komórek/mm3_{(po dwóch}

mie-siącach od początku terapii ARV), wiremia poniżej 34 ko-pii/ml. W badaniu USG stwierdzono powiększenie wątroby, bez innych zmian patologicznych. W czasie pobytu w szpi-talu zaobserwowano stopniową poprawę kliniczną stanu pa-cjenta, mimo to zmiany w kontrolnym radiogramie klatki piersiowej uległy progresji. W porównaniu do poprzedniego zdjęcia zwiększyła się ilość zagęszczeń miąższu w polu dol-nym i środkowym płuca prawego – opisano zmiany mogące odpowiadać narządowemu mięsakowi Kaposiego. Dalsze-mu rozrostowi ulegały też zmiany w jamie ustnej, co unie-możliwiło wykonanie endoskopii weryfikującej zajęcie dal-szych odcinków przewodu pokarmowego. W wyniku bada-nia histopatologicznego stwierdzono obraz odpowiadają-cy KS. Zaobserwowano także obecność materiału genetycz-nego wirusa HHV-8. W marcu 2016 roku, po trzech tygo-dniach leczenia, w stanie ogólnym stabilnym, pacjenta prze-kazano do Wielkopolskiego Centrum Onkologii, gdzie za-stosowano paliatywną radioterapię masywnego rozrostu dziąseł. Z końcem kwietnia chory został ponownie skiero-wany na Oddział Zakaźny z rozpoznaniem zapalenia płuc. W RTG klatki piersiowej, oprócz licznych rozsianych zmian na tle choroby pierwotnej, opisano masywne zagęszczenia miąższu w dolnym polu płuca prawego. Od chwili przyjęcia pacjent był w stanie bardzo ciężkim, pobudzony, przestra-szony, występowała u niego znaczna duszność spoczynko-wa. Ze względu na zaawansowanie choroby i jednoznaczne

(4)

rokowanie, mężczyzna został zdyskwalifikowany przez ane-stezjologa z leczenia w warunkach Oddziału Intensywnej Terapii. Zastosowano analgosedację i intensywną tlenotera-pię, po kilkunastu godzinach stwierdzono zgon.

OMÓWIENIE

Mięsak Kaposiego może mieć różnorodny obraz kli-niczny, zależny od rozległości zmian i ich umiejscowienia. W przebiegu choroby zajęciu mogą ulegać różnorodne na-rządy: skóra, błona śluzowa jamy ustnej, narządy płciowe, spojówki, węzły chłonne, narządy wewnętrzne (zwłaszcza przewód pokarmowy i płuca, zdecydowanie rzadziej wą-troba, trzustka, szpik, jądra czy serce). KS może wystąpić w każdym stadium deficytu odporności, ale – tak jak miało to miejsce w omawianym przypadku – częściej w przypadku niskiej liczby limfocytów CD4. W swojej skórnej postaci, bę-dącej najczęstszą lokalizacją zmian, mięsak Kaposiego ma-nifestuje się pod postacią płaskich, ostro odgraniczonych, czerwonobrunatnych lub brązowych zmian, wyniosłych ponad podłoże, niebolesnych. Najczęściej występują one na kończynach dolnych, tułowiu oraz twarzy i mogą osią-gać rozmiary od kilku milimetrów do kilku centymetrów, a w zaawansowanych przypadkach zlewać się ze sobą, przez co mogą powodować obrzęk limfatyczny [20].

Zmiany w jamie ustnej są notowane u większości cho-rych, najczęściej u pacjentów z AIDS, a w 22% przypadków tkanki okolicy przedsionka jamy ustnej są pierwotną lokali-zacją [21]. Zajęte są głównie podniebienie twarde i miękkie, dziąsła i grzbietowa część języka [22]. Może to być pojedyn-cza zmiana – plama o sinawym lub czerwonawym zabarwie-niu – ale częste jest również jednoczesne występowanie kil-ku ognisk mięsaka. Ogniska te – rosnąc – mogą zlewać się ze sobą, tworząc guzową masę, przybierającą czasami spek-takularne rozmiary, tak jak miało to miejsce w omawianym w niniejszej pracy przypadku [21]. Stanowi ona szczególnie trudny przypadek kliniczny, uciążliwy dla chorego nie tyl-ko ze względów estetycznych, lecz także – przede wszyst-kim – z uwagi na utrudnianie codziennych czynności, ta-kich jak: spożywanie pokarmów, mówienie, w skrajnych przypadkach nawet oddychanie, a także znaczny ból zgła-szany przez pacjenta. Zmiany te mogą także ulegać owrzo-dzeniom i wtórnym nadkażeniom bakteryjnym [12]. Kli-nicznie mogą przypominać inne schorzenia, takie jak ery-throleukoplakia, naczyniaki, zmiany o typie bacillary angio-matosis czy naczyniakowatość związana z prątkami, dlate-go – aby mieć pewność co do rozpoznania – konieczne jest przeprowadzenie badania histopatologicznego [23]. Tak też postąpiono w omawianym przypadku, biorąc pod uwagę wcześniejszą historię pacjenta.

Mikroskopowo, charakterystyczny obraz KS zasadni-czo jest taki sam w każdej z postaci i składa się z czterech

elementów: proliferacji komórek endotelialnych z formowa-niem atypowych kanałów naczyń, zewnątrznaczyniowych krwotoków ze złogami hemosyderyny, proliferacji wrzecio-nowatych komórek w powiązaniu z atypowymi naczyniami oraz nacieku zapalnego z komórek jednojądrzastych, głów-nie komórek plazmatycznych [24]. Nie stwierdza się nato-miast zmian w obrębie naskórka. W sytuacjach niepewnych pomocne jest też badanie obecności materiału genetycz-nego HHV-8. Jak już wspomniano, rozwój KS w przebiegu zakażenia HIV zależy od koincydencji zakażenia wirusem z obecnością wirusa opryszczki ludzkiej typu 8. Potwier-dzenie rozpoznania nowotworu o etiologii KSHV opiera się na wykryciu obecności wirusa w pobranych wycinkach ze zmiany lub z krwi obwodowej zarażonych pacjentów [16, 25]. W obrębie mięsaka Kaposiego bardzo często spo-tyka się sekwencje DNA wirusa HHV-8, a prawie wszyscy chorzy są seropozytywni [26]. Detekcja wirusa może się od-być za pomocą łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. poly-merase chain reaction – PCR) [16]. Wirusowe DNA można wykryć również w próbkach osocza, surowicy, a także w ko-mórkach jednojądrzastych krwi obwodowej [27].

W omawianym przypadku w badaniu histopatologicz-nym stwierdzono zarówno opisany powyżej charaktery-styczny obraz, jak i obecność materiału genetycznego wiru-sa HHV-8, co w połączeniu z obrazem klinicznym pozwala na rozpoznanie mięsaka Kaposiego.

Możliwe jest również przeprowadzenie badania immuno-histochemicznego pozwalającego wykryć KSHV na wyizo-lowanych komórkach lub tkankach za pomocą przeciwciał skierowanych przeciwko opisanemu już LANA, którego uży-teczność wynika z faktu, iż KSHV występuje w komórkach nowotworowych w dużej większości w fazie latentnej [28].

Poza postaciami mięsaka Kaposiego zlokalizowanymi na skórze i błonach śluzowych występuje także rzadsza i groźniejsza trzewna lokalizacja, głównie w przewodzie po-karmowym i w płucach. Ze względu na jej złe rokowanie konieczne jest przeprowadzenie dokładnych badań obrazo-wych u pacjentów z podejrzeniem KS. Powinny one przede wszystkim obejmować RTG klatki piersiowej oraz USG jamy brzusznej, ewentualnie badania endoskopowe [2]. Na lokalizację ognisk mięsaka Kaposiego w przewodzie po-karmowym wskazywać mogą przede wszystkim: krwawie-nie do przewodu pokarmowego, bóle brzucha, nudności i biegunki [29]. Pacjent zaprezentowany w niniejszej pra-cy nie zgłaszał takich objawów, również badanie USG jamy brzusznej nie wykazało zmian (poza powiększonymi wę-złami chłonnymi i wątrobą) czy innych patologii. W płuc-nej lokalizacji główne objawy kliniczne prezentowane przez chorych to: kaszel, ból w klatce piersiowej i krwioplucie. Ba-danie RTG płuc charakteryzuje się typowo zmianami guz-kowymi, naciekami śródmiąższowymi, wysiękiem w jamie opłucnej oraz powiększeniem węzłów chłonnych śródpier-sia [12]. Zmiany płucne w przebiegu mięsaka Kaposiego

(5)

przyżyciowo są trudne do jednoznacznego rozpoznania i nie prezentują charakterystycznego obrazu, dlatego zgła-szany przez pacjenta kaszel, w powiązaniu z obustronnymi odoskrzelowymi i miąższowymi zagęszczeniami zapalnymi w płucach z tendencją do progresji, może świadczyć zarów-no o zapaleniu płuc, jak i o trzewnej lokalizacji KS. Dalsza diagnostyka w postaci bronchoskopii była uniemożliwiona ze względu na zmiany zlokalizowane w jamie ustnej i wyso-kie ryzyko krwawienia podczas badania.

Leczenie KS zależy przede wszystkim od: postaci klinicz-nej, stopnia zaawansowania oraz aktualnego stanu immuno-logicznego chorego (pacjenci z AIDS).

Niezwykle istotnym elementem leczenia jest terapia an-tyretrowirusowa. U chorych z AIDS zmniejsza się ryzyko pojawienia zmian KS, a w przypadku ich wystąpienia wdro-żenie i prawidłowe leczenie terapią cART może aż u 80% pacjentów zatrzymać rozwój nowotworu [30]. Jej działanie opiera się głównie na: hamowaniu replikacji HIV, zmniej-szeniu produkcji proteiny TAT, poprawie odpowiedzi im-munologicznej przeciw HHV-8 oraz hamowaniu procesu angiogenezy [2]. Należy jednak pamiętać o wynikach ba-dania SMART: przerwanie cART przyczynia się do wystę-powania chorób nawrotowych towarzyszących AIDS, z któ-rych najczęstszą jest właśnie mięsak Kaposiego [31].

W przypadku zmian skórnych całkowite cofnięcie się jest możliwe w przypadku zastosowania leków antyretrowiru-sowych. W ograniczonych przypadkach można zastosować także leczenie miejscowe, a zwłaszcza: krioterapię, laserote-rapię, resekcję chirurgiczną, chemioterapię miejscową (do-guzowe wstrzyknięcie winblastyny), immunoterapię czy ra-dioterapię (na którą mięsak Kaposiego bardzo dobrze od-powiada, jednak jej zastosowanie ogranicza się do zmian na skórze i błonach śluzowych). W bardziej zaawansowanych przypadkach, w tym w lokalizacji narządowej, oprócz tera-pii antyretrowirusowej (cART) stosuje się także chemiotera-pię. Lekami pierwszego wyboru są antracykliny. Jeżeli lipo-somalna doksorubicyna nie jest skuteczna lub dochodzi do nawrotu choroby, zaleca się preparaty paklitakselu [2].

W przypadku włączania leczenia antyretrowirusowego należy pamiętać o niezwykle istotnym zagadnieniu, jakim jest zespół rekonstrukcji immunologicznej, który rozwija się najczęściej w ciągu 3 do 6 tygodni od wdrożenia terapii cART [32]. Jest on związany z nadmierną odpowiedzią osła-bionego dotychczas układu odpornościowego na zakażenia oportunistyczne, choroby autoimmunologiczne lub nowo-twory, na które pacjent cierpiał przed włączeniem terapii antyretrowirusowej i występuje u 6,6% osób z KS [33]. Może polegać zarówno na paradoksalnym pogorszeniu ich prze-biegu u chorych, u których wdrożono cART po ich wykry-ciu, jak i na ujawnieniu się tych schorzeń u dotychczas bez-objawowych pacjentów, w efekcie prezentując często bardzo poważny lub czasem nawet śmiertelny obraz choroby [34].

Czynnikami szczególnie predysponującymi do wystąpie-nia IRIS są występujące w momencie rozpoczynawystąpie-nia terapii niska liczba limfocytów T CD4 (<100 komórek/mm3_{) oraz}

wysoka wiremia (>100 000 kopii/ml) [2]. W przypadku roz-poznania zespołu rekonstytucji immunologicznej ważne jest stwierdzenie współistnienia zależności pomiędzy po-jawieniem się nietypowych objawów i nasileniem przebie-gu tych chorób a czasem włączenia cART, przy jednocze-snym wykluczeniu innych przyczyn tych objawów, takich jak: oporność na leki, ich działania niepożądane i interak-cje z innymi zażywanymi przez pai interak-cjenta środkami, a także stwierdzenie spadku poziomu wiremii i wzrostu liczby lim-focytów CD4 [35]. Pomocne są także kryteria diagnostycz-ne IRIS opracowadiagnostycz-ne przez Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS (PTN AIDS). Zgodnie z nimi do rozpoznania zespo-łu rekonstytucji immunologicznej konieczne jest spełnienie przez chorego wszystkich kryteriów dużych lub kryteriów dużych A i dwóch małych kryteriów [2]. Podział kryteriów na duże i małe został zaprezentowany w Tabeli 1.

Ryzyko wystąpienia IRIS trzeba brać pod uwagę u wszyst-kich pacjentów, u których planuje się włączyć cART, a szcze-gólnie we wspomnianych powyżej grupach ryzyka. W przy-padku jego wystąpienia należy dążyć do indywidualiza-cji terapii, a nawet czasowego jej zaprzestania. Zgodnie

Duże kryteria Małe kryteria

A B

Nietypowe objawy (przebieg) zakażeń oportu-nistycznych oraz guzów u osób, które odpowie-działy na cART: t [MPLBMJ[PXBOBDIPSPCB OQXŢ[ZDIPOOF XŕUSPCB žMFE[JPOB t [OBD[OJFOBTJMPOBSFBLDKB[BQBMOB HPSŕD[LB CPMFTOPžŗ[NJBOZ t OJFUZQPXBSFBLDKB[BQBMOB [JBSOJOJBLJ SPQ-nie, martwica, okołonaczyniowe nacieki lim-GPDZUBSOF

t QPHPST[FOJFGVOLDKJOBS[ŕEVBMCPOBTJMFOJF zmian istniejących wcześniej, które uprzed-nio uległy regresji (po wykluczeniu toksycz-ności, lekooporności i innych nowych cho-rób)

Spadek stężenia HIV-RNA w surowicy >1 log kopii/ml

Wzrost liczby limfocytów T CD4 we krwi po zastoso-waniu cART

Wzrost odpowiedzi immunologicznej na swoiste an-tygeny, np. odpowiedź DTH na antygeny prątków Spontaniczne ustępowanie choroby, bez stosowania antybiotyków, chemioterapii i kontynuowania cART

(6)

z zaleceniami PTN AIDS z 2016 roku, włączenie cART w chwili rozpoznania choroby można zastosować m.in. w przypadku: choroby Castlemana, postępującej wieloogni-skowej leukoencefalopatii, kryptosporydiozy, mikrospory-diozy, zespołu wyniszczenia, czy – jak to było w przypad-ku omawianego pacjenta – w mięsaprzypad-ku Kaposiego. W sytu-acji, gdy u chorego stwierdza się mykobakteriozę atypową czy zakażenie CMV (cytomegalowirus), należy rozważyć jednoczasowe leczenie antyretrowirusowe i przyczynowe, a w przypadku niektórych zakażeń oportunistycznych (ta-kich jak: gruźlica, kryptokokoza i pneumocystydoza) nale-ży odroczyć cART i rozpocząć je po 2–4 tygodniach leczenia przyczynowego. W przypadku gruźlicy szczegółowe postę-powanie uzależnione jest od indywidualnego poziomu lim-focytów T CD4 pacjenta i w sytuacji, gdy ich poziom wyno-si poniżej 50 komórek/mm3_{, zalecane jest niezwłoczne}

włą-czenie cART [2]. Kiedy IRIS wystąpi u pacjenta leczonego cART, przerwanie terapii zaleca się zgodnie z najnowszy-mi wytycznynajnowszy-mi tylko w sytuacji zagrożenia życia lub szcze-gólnie ciężkiego przebiegu. W grupie osób z ciężkim prze-biegiem choroby, mocno nasiloną reakcją zapalną i brakiem skuteczności leczenia przyczynowego można rozważyć zin-dywidualizowaną pod względem czasu leczenia i dawki te-rapię kortykosteroidami [2].

Rokowanie zależy w dużej mierze od stadium choroby, w tym wielkości zmian i ich lokalizacji oraz stanu układu odpornościowego [12]. W zależności od postaci klinicz-nej mięsaka Kaposiego, w literaturze można znaleźć infor-macje na temat różnych skali oceny stopnia zaawansowa-nia choroby. Klasyfikacja według ACTG (ang. AIDS Clinical Trial Group) jest obecnie stosowana do określenia rokowa-nia w przypadku pacjentów, u których występuje KS w prze-biegu AIDS (Tabela 2) [36].

WNIOSKI

Skojarzona terapia antyretrowirusowa poprawia rokowa-nie pacjentów i zmrokowa-niejsza częstość występowania mięsaka Kaposiego. Prawidłowe leczenie cART może przyczynić się do cofnięcia zmian lub do ich całkowitej remisji, a aż u 80% zatrzymać dalszy rozwój nowotworu.

Większość pacjentów z KS nie umiera bezpośrednio z powodu tej choroby – inne czynniki, w tym lokalizacja zmian nowotworowych, stan układu odpornościowego cho-rego oraz inne choroby towarzyszące mają istotny wpływ na przeżycie.

Ciężki przebieg kliniczny mięsaka Kaposiego krótko po rozpoczęciu cART sugeruje rozwój zespołu rekonstrukcji immunologicznej. Jednoznaczne postawienie takiego roz-poznania wciąż przysparza wiele trudności.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Gurzu S, Ciortea D, Munteanu T, Kezdi-Zaharia I, Jung I. Mesenchymal-to-en-dothelial transition in Kaposi sarcoma: a histogenetic hypothesis based on a case series and literature review. PLoS ONE 2013;8(8):e71530.

2. Horban A, Podlasin R, Cholewińska G et al. Zasady opieki nad osobami zakażo-nymi HIV. Zalecenia PTN AIDS 2016. Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS (on-line) 2016; http://www.ptnaids.pl/attachments/article/20/Zalecenia_PTNA-IDS_2016.pdf

3. Chang Y, Cesarman E, Pessin MS et al. Identiﬁcation of herpesvirus-like DNA sequ-ences in AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Science 1994;266(5192):1865–1869. 4. Schulz TF, Cesarman E. Kaposi Sarcoma-associated Herpesvirus: mechanisms

of oncogenesis. Curr Opin Virol 2015;14:116–128.

5. Miller G, Heston L, Grogan E. Selective switch between latency and lytic repli-cation of Kaposi’s sarcoma Herpesvirus and EBV in dually infected body cavity lymphoma cells. J Virol 1997;71(91):314–324.

6. Rohner E, Wyss N, Heg Z et al. HIV and human herpesvirus 8 co-infection across the globe: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 2016;138(1):45–54. 7. Bhutani M, Polizzotto MN, Uldrick TS, Yarchoan R. Kaposi sarcoma-associated

Herpesvirus-associated malignancies: epidemiology, pathogenesis, and ad-vances in treatment. Semin Oncol 2015;42(2):223–246.

Rokowanie Guz Stan układu odpornościowego Objawy ogólne

Dobre Zmiany ograniczone do

skó-ry z (lub bez) zajęciem węzłów chłonnych z (lub bez) minimal-nymi zmianami w jamie ustnej

CD4 >200 mm3 _{Bez zakażeń oportunistycznych}

Stopień Karnofsky’ego >70 Podtyp A (bez objawów ogólnych)

Złe Obrzęk lub owrzodzenie,

to-warzyszące guzowi masywne zmiany w jamie ustnej, zmiany w przewodzie pokarmowym

CD4 <200 mm3 _{Zakażenia oportunistyczne}

Stopień Karnofsky’ego <70 Inne choroby towarzyszące HIV Podtyp B (z objawami ogólnymi) Podtyp A – bez objawów ogólnych

(7)

ted diseases. AIDS 2017;31(14):1903–1916.

9. Giﬃn L, Damania B. KSHV: pathways to tumorigenesis and persistent infection. Adv Virus Res 2014;88:111–159.

10. Wen KW, Damania B. Kaposi sarcoma-associated Herpesvirus (KSHV): molecu-lar biology and oncogenesis. Cancer Lett 2010;289(2):140–150.

11. Djerbi M, Screpanti V, Catrina AI, Bogen B, Biberfeld P, Grandien A. The inhibi-tor of death recepinhibi-tor signalling FLICE-inhibiinhibi-tory protein deﬁnes a new class of tumor progression factors. J Exp Med 1999;190(7):1025–1032.

12. Gładysz A, Knysz B, Gąsiorowski J et al. Patogeneza, klinika i zakażenia oportu-nistyczne. In: Cianciara J, Juszczyk J (eds). Choroby Zakaźne i Pasożytnicze. 2nd

edn. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2012, pp. 521–522.

13. Engels EA, Pfeiﬀer RM, Goedert JJ et al. Trends in cancer risk among people with AIDS in the United States 1980–2002. AIDS 2006;20(12):1645–1654. 14. Friedman-Kien AE, Saltzman BR, Cao YZ et al. Kaposi’s sarcoma in HIV-negative

homosexual men. Lancet 1990;335(8682):168–169.

15. Rabkin CS. AIDS and cancer in the era of highly active antiretroviral therapy (HAART). Eur J Cancer 2001;37(10):1316–1319.

16. Carbone A, Vaccher E, Gloghini A et al. Diagnosis and management of lym-phomas and other cancers in HIV-infected patients. Nat Rev Clin Oncol 2014;11(4):223–238.

17. Mesri EA, Cesarman E, Boshoﬀ C. Kaposi’s sarcoma and its associated herpesvi-rus. Nat Rev Cancer 2010;10(10):707–719.

18. Martellotta F, Schioppa O, Cacopardo B, Fisichella R, Tirelli U. Current status and perspectives of AIDS-related Kaposis’s sarcoma in the c-ART era. WCRJ 2014;1(4):e393.

19. La Ferla L, Pinzone MR, Nunnari G et al. Kaposi’s sarcoma in HIV-positive patients: the state of art in the HAART-era. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013;17(17):2354–2365.

20. Radu O, Pantanowitz L. Kaposi sarcoma. Arch Pathol Lab Med 2013;137(2):289–294.

21. Feller L, Lemmer J, Wood NH, Jadwat Y, Raubenheimer EJ. HIV-associated oral Kaposi sarcoma and HHV-8: a review. J Int Acad Periodontol 2007;9(4):129–136. 22. Fatahzadeh M, Schwartz RA. Oral Kaposi’s sarcoma: a review and update. Int

J Dermatol 2013;52(6):666–672.

Kolorowy Atlas i Podręcznik (red. wydania polskiego: Szponar E). 2nd_edn.

Else-vier Urban & Partner, Wrocław, 2013, p. 184.

24. Newman M, Takei H, Klokkevold P, Carranza F. Carranza’s Clinical Periodontolo-gy. 11th_{edn. Elsevier Saunders, St. Louis, 2012, pp. 176–177.}

25. De Paoli P, Carbone A. Microenvironmental abnormalities induced by viral co-operation: impact on lymphomagenesis. Semin Cancer Biol 2015;34:70–80. 26. Kasper DL, Fauci AS. Harrison. Choroby Zakaźne (red. wyd. polskiego: Flisiak R).

1st_{edn. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2012, pp. 1159–1161.}

27. Tedeschi R, Marus A, Bidoli E, Simonelli C, De Paoli P. HHV-8 quantiﬁcation in matched plasma and PBMCs samples of patients with HHV-8 related lympho-proliferative disorders. J Clin Virol 2008;43(30):255–259.

28. Barbera AJ, Chodaparambil JV, Kelley-Clarke B et al. The nucleosomal sur-face as a docking station for Kaposi’s sarcoma Herpesvirus LANA. Science 2006;311(5762):856–861.

29. Danzig JB, Brandt LJ, Reinus JF, Klein RS. Gastrointestinal malignancy in pa-tients with AIDS. Am J Gastroenterol 1991;86(6):715–718.

30. Simon K. Manifestacje kliniczne zakażeń HIV u dorosłych: nowotwory. In: Halo-ta W, Juszczyk J (eds). HIV/AIDS. Podręcznik dla Lekarzy i Studentów. Wydaw-nictwo Termedia, Poznań, 2006, pp. 75–76.

31. Silverberg MJ1, Neuhaus J, Bower M et al. Risk of cancers during interrupted antiretroviral therapy in the SMART study. AIDS 2007;21(14):1957–1963. 32. Leidner RS, Aboulaﬁa DM. Recrudescent Kaposi’s sarcoma after initiation of

HAART: a manifestation of immune reconstitution syndrome. AIDS Patient Care STDS 2005;19(10):635–644.

33. Bower M, Nelson M, Young AM et al. Immune reconstitution inﬂammatory syn-drome associated with Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol 2005;23(22):5224–5228. 34. Mosam A, Shaik F, Uldrick TS et al. A randomized controlled trial of highly

acti-ve antiretroviral therapy versus highly active antiretroviral therapy and chemo-therapy in chemo-therapy-naive patients with HIV-associated Kaposi sarcoma in So-uth Africa. J Acquir Immune Deﬁc Syndr 2012;60(2):150–157.

35. Letang E, Naniche D, Bower M, Miro JM. Kaposi sarcoma-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: in need of a specific case definition. Clin Infect Dis 2012;55(1):157–158.

36. Krown SE, Metroka C, Wernz JC. Kaposi’s sarcoma in the acquired immune deﬁciency syndrome: a proposal for uniform evaluation, response and sta-ging criteria. AIDS Clinical Trials Group Oncology Committee. J Clin Oncol 1989;7(9):1201–1207.