ANTYBIOTYKOTERAPIA W ZAKAŻENIACH UKŁADU MOCZOWEGO
Z UWZGLĘDNIENIEM NITROKSOLINY
ANTIBIOTIC THERAPY IN URINARY TRACT INFECTIONS WITH NITROXOLINE CONSIDERATION
ORCID: 0000-0002-7289-976XZakład Mikrobiologii Lekarskiej, Katedra Mikrobiologii, Immunologii
i Medycyny Laboratoryjnej, Pomorski Uniwersytet Medyczny
w Szczecinie,
ul. Powstańców Wlkp. 72, 70-111 Szczecin, e-mail: kalemba@mp.pl
Wpłynęło: 21.11.2019 Zaakceptowano: 02.12.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019058 STRESZCZENIE: Zakażenia układu moczowego (ZUM) należą do najczęstszych chorób
infek-cyjnych w praktyce ambulatoryjnej i szpitalnej. Wywołują je zwykle pałeczki Gram-ujemne z rodziny Enterobacteriaceae, głównie Escherichia coli. W związku z narastaniem oporności uro-patogenów na doustne leki I rzutu (kotrimoksazol, nitrofurantoina, fosfomycyna, trimetoprim) i II rzutu (fluorochinolony) większą uwagę zwraca się na podawaną doustnie nitroksolinę (5- -nitro-8-hydroksychinolina), zalecaną u dorosłych w ostrych i nawracających ZUM, wywoła-nych przez szczepy E. coli. W publikacji omówiono mechanizm działania, farmakokinetykę i far-makodynamikę nitroksoliny, aktywność wobec E. coli i innych pałeczek Gram-ujemnych, w tym wieloopornych. Biorąc pod uwagę bezpieczeństwo stosowania i efektywność oraz narasta-nie oporności uropatogenów na kotrimoksazol i fluorochinolony, ale narasta-nie na nitroksolinę, nale-ży rozwanale-żyć nitroksolinę jako jeden z leków I rzutu w leczeniu nieskomplikowanych zakażeń układu moczowego. Zróżnicowane wyniki wrażliwości na ten lek innych pałeczek
Enterobac-terales wymagają dalszych badań w celu ewentualnego rozszerzenia wskazań do stosowania
nitroksoliny w ZUM.
SŁOWA KLUCZOWE: nitroksolina, pałeczki Gram-ujemne, terapia, zakażenie układu moczowego ABSTRACT: Urinary tract infections (UTI) are one of the most often infectious diseases in hospi-tal and ambulatory practice. They are usually caused by Gram-negative rods, mainly Escherichia
coli. In the context of increased acquired resistance of uropathogens to orally administered the
first choice drugs (cotrimoxazole, nitrofurantoin, fosfomycin, trimetoprim) and the second cho-ice drugs (fluoroquinochinolones), oral nitroxoline (5-nitro-8-hydroxyquinoline) has received re-newed attention in the management of acute and recurrent UTI caused by E. coli in adults. In this paper mode of antibacterial action, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties, activity against E. coli and other Gram-negative rods including multidrug resistance were presented. Con-sidering the good safety and efficacy as also wide increase of resistance of uropathogens aga-inst cotrimoxazole and fluoroquinolones, nitroxoline should be reconsidered as one of the first line drug for the treatment of uncomplicated UTI. Varied sensitivity of other rods from
Enterobac-terales to nitroxoline needs more studies to widen alternatively indications for nitroxoline in UTI.
KEY WORDS: Gram-negative rods, nitroxoline, therapy, urinary tract infections
WSTĘP
Zakażenia układu moczowego (ZUM) stanowią oko-ło 10–20% wszystkich zakażeń pozaszpitalnych. Są również najczęstszą przyczyną zakażeń szpitalnych (około 40%). Wy-stępują w każdym wieku. W okresie noworodkowym częściej
u chłopców (około 60%), od 2.–3. miesiąca życia znacznie częściej u dziewczynek i kobiet. ZUM u dzieci w ponad 50% przypadków są związane z wadami wrodzonymi ukła-du moczowego, natomiast u kobiet w wieku 16–35 lat naj-częściej z aktywnością seksualną. Po 60. roku życia zwięk-sza się zachorowalność u mężczyzn (powiększenie gruczołu
krokowego), natomiast w starszym wieku ZUM dwukrotnie częściej występuje u kobiet (20% vs. 10%). Zakażenie układu moczowego zwykle dotyczy dolnego odcinka układu moczo-wego i przebiega najczęściej jako ostre niepowikłane zapa-lenie pęcherza moczowego. Jedyną postacią kliniczną zaka-żenia górnego odcinka dróg moczowych jest ostre odmied-niczkowe zapalenie nerek (OOZN), klasyfikowane obecnie jako ostre bakteryjne cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. ZUM mogą nawracać (objawy występują po 10–14 dniach od zakończenia antybiotykoterapii), może także do-chodzić do ponownego zakażenia innym drobnoustrojem (reinfekcja). U osób z nieprawidłowościami anatomicznymi, czynnościowymi, ciałem obcym (cewnik, stent) czy zaburze-niami odporności mówi się o ZUM powikłanym. Bakterio-mocz bezobjawowy obserwuje się u 5% młodych kobiet, 16% kobiet i 19% mężczyzn powyżej 70. roku życia, u około poło-wy osób przebywających w domach opieki oraz u wszystkich cewnikowanych ponad dwa tygodnie [19].
CZYNNIKI ETIOLOGICZNE ZUM
Najczęściej ZUM wywołują bakterie pochodzące z prze-wodu pokarmowego, przedsionka pochwy lub okolicy cewki moczowej. Zwykle są to pałeczki Gram-ujemne z rodziny
En-terobacteriaceae, głównie Escherichia coli, która odpowiada za
80–95% zakażeń niepowikłanych u pacjentów ambulatoryj-nych i 30–50% infekcji u pacjentów szpitalambulatoryj-nych. W zakaże-niach szpitalnych i zakażezakaże-niach powikłanych w wyższych od-setkach izolowane są inne pałeczki Enterobacterales, takie jak:
Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Providencia spp.
i inne oraz pałeczki niefermentujące, głównie Pseudomonas spp. i Acinetobacter spp. Bakterie Gram-dodatnie rzadziej wy-wołują ZUM. Najczęściej są to gatunki z rodzaju Staphylococcus (w 20% Staphylococcus saprophyticus u kobiet w wieku rozrod-czym) i Enterococcus oraz Streptococcus agalactiae [10, 19, 20].
Do rzadko stwierdzanych czynników etiologicznych ZUM należą: Corynebacterium urealyticum, Aerococcus spp., Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae oraz grzyby, które są izolowane głównie u pacjentów hospitali-zowanych [19, 20].
W przypadku objawów klinicznych, jałowego ropomoczu (>5 krwinek białych w polu widzenia) i ujemnego posiewu należy rozważyć diagnostykę w kierunku: bakterii beztleno-wych, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum,
My-coplasma hominis, MyMy-coplasma genitalium, MyMy-coplasma fer-mentans oraz prątków gruźlicy i prątków atypowych [19, 20].
DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA ZUM
W zakażeniach dolnego odcinka dróg moczowych do najczęstszych objawów należą: częstomocz, dyzuria,
nykturia, mimowolne oddawanie moczu, w zakażeniach górnego odcinka dodatkowo gorączka, bóle w okolicy lę-dźwiowej i bóle brzucha. Stwierdzenie typowych objawów klinicznych ZUM powinno być potwierdzone badaniem la-boratoryjnym. Rozpoznanie zakażenia układu moczowego w praktyce ambulatoryjnej jedynie na podstawie objawów klinicznych jest obarczone 33% ryzykiem popełnienia błę-du [30]. W badaniu analitycznym moczu do potwierdze-nia infekcji przydatne są proste i łatwe do wykonapotwierdze-nia testy na obecność leukocytów, azotynów i esterazy leukocytów w moczu. Ujemne wyniki tych testów pozwalają wyklu-czyć zakażenie, dodatnie powinny być potwierdzone pra-widłowo przeprowadzonym posiewem moczu pobieranego najczęściej ze środkowego strumienia po dokładnej toale-cie ujścia cewki moczowej (w celu zmniejszenia ryzyka za-nieczyszczenia próbki). Inne metody pobierania moczu na posiew, takie jak nakłucie nadłonowe pęcherza moczowe-go, diagnostyczne cewnikowanie pęcherza moczowego czy przez świeżo założony cewnik, są wykonywane w określo-nych przypadkach, m.in. u noworodków i dzieci do 2. roku życia. Stwierdzenie znamiennego bakteriomoczu (bakte-riurii) przy współistniejących objawach klinicznych świad-czy o ZUM. Na ogół bakteriomocz kształtuje się w grani-cach ≥104–105 CFU/ml, w moczu pobranym przez
cewni-kowanie może być niższy, tj. ≥102 [19, 20].
LECZENIE ZUM
Rozpoczęcie terapii jest zazwyczaj empiryczne, powin-no jednak uwzględniać zasady racjonalnej antybiotykotera-pii, wiek i płeć pacjenta, jego stan kliniczny (ostry, nawro-towy, powikłany), dodatkowe czynniki ryzyka, ciążę itp. W ostrych niepowikłanych zapaleniach pęcherza, zwłasz-cza występujących po raz pierwszy u kobiet i mężczyzn jako leki I rzutu w Polsce rekomendowane są preparaty doustne: kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), furazydy-na (nitrofurantoifurazydy-na jest niedostępfurazydy-na w Polsce), fosfomycy-na i trimetoprim. Nitrofurantoifosfomycy-na jest często mylofosfomycy-na z fura-zydyną, dla której brak jest wartości granicznych EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibili-ty Testing), jak i wySusceptibili-tycznych interpretacyjnych producenta leku. W piśmiennictwie nie ma doniesień sugerujących jak oznaczenie wrażliwości na nitrofurantoinę można odnieść do leczenia furazydyną.
Nie należy stosować w leczeniu empirycznym fluorochi-nolonów, ewentualnie jako leki II rzutu (zalecana jest nor-floksacyna). Cyprofloksacyna i lewofloksacyna rezerwo-wane są do przypadków powikłanych i OOZN. Ponadto w związku z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych układu mięśniowo-szkieletowego i nerwowego używanie fluorochinolonów należy ograniczyć do sytuacji, gdy nie ma innych opcji terapeutycznych.
Beta-laktamy (amoksycylina/kwas klawulanowy, cefalek-syna, cefaklor, aksetyl cefuroksymu) zaliczane są do leków III rzutu. Mają one mniejszą skuteczność niż fluorochino-lony, są zalecane u kobiet w ciąży i dzieci. O ile w ostrych niepowikłanych zapaleniach pęcherza występujących po raz pierwszy u kobiet można postawić rozpoznanie na podsta-wie objawów klinicznych, we wszystkich innych przypad-kach ZUM – zwłaszcza nawrotowych, powikłanych i OOZN – leczenie powinno być oparte na wyniku posiewu moczu, może wymagać weryfikacji, podania antybiotyku parente-ralnie oraz hospitalizacji. Aktualne szczegółowe wytyczne terapii ZUM w poszczególnych stanach klinicznych zawar-to w „Przewodniku Antybiotykoterapii 2019” pod redak-cją prof. Danuty Dzierżanowskiej oraz w „Rekomendacjach diagnostyki, terapii i profilaktyki zakażeń układu moczowe-go u dorosłych” pod redakcją prof. Walerii Hryniewicz i dr. hab. Michała Holeckiego z 2015 roku [10, 19].
POZYCJA NITROKSOLINY W ZUM
Nitroksolina (5-nitro-8-hydroksychinolina) jest doust-nym chemioterapeutykiem o działaniu przeciwbakteryj-nym i przeciwgrzybiczym, opisaprzeciwbakteryj-nym w latach 50. XX wieku. W 1962 roku została wprowadzona do leczenia i profilakty-ki ostrych oraz nawracających ZUM w krajach europejsi profilakty-kich. Lek ten próbowano również stosować w odmiedniczkowym zapaleniu nerek, zapaleniu gruczołu krokowego oraz za-każeniach grzybiczych [26]. Nitroksolina posiada unikal-ny, nie do końca wyjaśniony mechanizm działania. Chela-tuje (kompleksuje) różne kationy dwuwartościowe, które są wymagane do aktywności istotnych enzymów drobnoustro-jów, szczególnie polimerazy RNA [29]. Uniemożliwia to po-wstawanie oporności na nitroksolinę na drodze mutacji jed-nopunktowych. W stężeniach terapeutycznych substancja czynna działa na większość drobnoustrojów bakteriobójczo, aczkolwiek po jednej dawce 250 mg nitroksolina wykazuje głównie działanie bakteriostatyczne [6, 33].
Nitroksolina posiada aktywność wobec większości Gram- -ujemnych i Gram-dodatnich uropatogenów, mykoplazm
(Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) oraz
grzy-bów z rodzaju Candida [2, 4, 17]. Działanie przeciwbakteryj-ne wobec Enterococcus spp., Aciprzeciwbakteryj-netobacter spp. i Serratia spp. jest zróżnicowane, zaś szczepy Pseudomonas spp.,
Burkhol-deria cepacia i Stenotrophomonas maltophilia cechuje
natu-ralna oporność na lek [4]. Co ciekawe, nitroksolina – jako chelator – w stężeniach subinhibicyjnych, w obecności żela-za i cynku, hamuje tworzenie biofilmu P. aeruginosa (rozrze-dza strukturę, zmniejsza syntezę masy i liczbę żywych ko-mórek) [31]. Działanie nitroksoliny eradykujące biofilm wy-kazano również w stosunku do opornych szczepów
Staphy-lococcus aureus i Acinetobacter baumannii [1].
Zaobserwo-wano także, że subinhibicyjne stężenia nitroksoliny hamują
ekspresję adhezyn i utrudniają przyleganie bakterii [5, 22, 28]. Ten dodatkowy mechanizm działania przeciwbakteryj-nego może odgrywać istotną rolę w przypadku stosowania nitroksoliny w profilaktyce i nawracających ZUM.
Po podaniu doustnym nitroksolina wchłania się szybko i prawie całkowicie w jelicie. W około 10% wiąże się z biał-kami. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 1–1,5 godzi-ny, niemniej nie udowodniono skutecznego działania leku w surowicy i tkankach, z wyjątkiem prostaty. Aktywne stęże-nie w moczu osiąga po 1–2 godzinach. Wydalana jest główstęże-nie przez nerki w postaci glukuronianów i siarczanów [6]. Ak-tywność nitroksoliny zależy od pH moczu i jest wyższa w śro-dowisku kwaśnym (≤6,5) – w przeciwieństwie do trimetopri-mu, który lepiej działa w środowisku zasadowym [33, 34].
Pierwsze prospektywne, randomizowane badania doty-czące stosowania nitroksoliny w leczeniu niepowikłanych ZUM u dorosłych, a także jedno w profilaktyce zakażeń układu moczowego u dzieci, wprawdzie z małą liczbę pa-cjentów, zostały opublikowane pod koniec lat 80. XX wieku [9]. Kolejne cztery prospektywne, randomizowane badania z próbą pojedynczo ślepą zostały wykonane w Niemczech w latach 1992–1993. Porównywano stosowanie nitroksoli-ny z grupami kontrolnitroksoli-nymi leczonitroksoli-nymi norfloksacyną lub ko-trimoksazolem, jednak wyników nie opublikowano. W in-nych badaniach niemieckich z 2010 roku, analizujących 499 szczepów E. coli, w tym 143 wieloopornych izolowanych z moczu, wykazano pełną wrażliwość szczepów na nitrok-solinę (MIC50 – 2 mg/L; MIC90 – 4 mg/L), pomimo występo-wania oporności na inne leki (amoksycylina, kotrimoksazol, cyprofloksacyna, cefuroksym) stosowane w leczeniu niepo-wikłanych ZUM [25]. W 2014 roku Naber i wsp. na pod-stawie przeglądu dostępnej literatury dokonali metaanalizy skuteczności (eliminacja bakteriurii) i tolerancji nitroksoli-ny w leczeniu nieskomplikowanitroksoli-nych zakażeń układu moczo-wego [26]. Analiza obejmowała 26 prac nienadzorowanych, 2 randomizowane opublikowane i 4 nieopublikowane (łącz-nie 1820 pacjentów) oraz dane indywidualnych 9800 osób pochodzących z badań marketingowych. Wykazano podob-ną skuteczność nitroksoliny w porównaniu z kotrimoksazo-lem i norfloksacyną w leczeniu nieskomplikowanych ZUM, podobne bezpieczeństwo stosowania (działania niepożąda-ne 9,4% vs. 7,8%) oraz eradykację bakteriurii >90%. Biorąc po uwagę narastanie oporności uropatogenów na kotrimok-sazol i fluorochinolony, ale nie na nitroksolinę w ciągu ostat-nich 20 lat, autorzy zaproponowali rozważenie tego prepara-tu jako jednego z leków I rzuprepara-tu w leczeniu nieskomplikowa-nych ZUM. W niemieckich wytycznieskomplikowa-nych z 2017 roku nitrok-solinę jako lek I rzutu uwzględniono w terapii empirycznej ostrych niepowikłanych zapaleń pęcherza moczowego u do-rosłych na równi z fosfomycyną, nitrofurantoiną, piwme-cylinamem (w Polsce nie jest stosowany) i trimetoprimem (w zależności od odsetka lokalnej oporności). Nitroksolinę należy podawać przez 5 dni w dawkach 250 mg 3× dziennie,
przed posiłkiem. Wrażliwość patogenów i ich eradykację oszacowano na >90%, przy wysokim bezpieczeństwie stoso-wania, rzadkich działaniach niepożądanych, niewielkiej se-lekcji wieloopornych patogenów i oporności na nitroksoli-nę. Kotrimoksazol, fluorochinolony i cefalosporyny zaleco-no jako leki II rzutu [24].
Zgodnie z aktualną polską charakterystyką produktu wskazaniem do stosowania niktroksoliny pozostają ostre zakażenia układu moczowego (zapalenie pęcherza moczo-wego, zapalenie cewki moczowej) oraz zaostrzenia prze-wlekłych i nawracających zakażeń dolnych dróg moczo-wych u dorosłych, wywołanych przez wrażliwe drobno-ustroje. Ten chemioterapeutyk nie jest zarejestrowany do stosowania u dzieci i kobiet w ciąży oraz w trakcie karmie-nia piersią [6]. Oprócz Niemiec, lek posiada autoryzację fir-mową do stosowania głównie w Europie Wschodniej (Buł-garia, Rumunia, Chorwacja, Czarnogóra oraz Bośnia-Her-cegowina) [15]. W Niemczech nitroksolina ma również re-jestrację w przewlekłych ZUM (250 mg 1–2 razy dzien-nie przed posiłkiem) oraz w zapobieganiu nawrotom ZUM (1–2 kapsułki 250 mg przed snem) [3]. W Polsce lek ten zo-stał zarejestrowany w 2012 roku, jednakże nie jest uwzględ-niany w aktualnych polskich zaleceniach terapeutycznych w ZUM [10, 19].
Do tej pory w Polsce ukazało się jedynie kilka donie-sień dotyczących stosowania nitroksoliny w terapii zaka-żeń układu moczowego. Z punktu widzenia klinicysty, ze względu na narastanie oporności na leki stosowane w ZUM (oporność >20% wiąże się z ryzykiem niepowodzenia lecze-nia oraz selekcji szczepów opornych), nitroksolina może być cenną opcją terapeutyczną w leczeniu empirycznym zaka-żeń dolnego odcinka układu moczowego, wywołanych nie tylko przez E. coli, szczególnie w warunkach ambulatoryj-nych, także w przypadkach związanych z obecnością cew-nika [16, 23]. Badania wrażliwości uropatogennych szcze-pów izolowanych z okolic Szczecina wykazały dobrą wrażli-wość na nitroksolinę szczepów E. coli (90,0%), lepszą niż na nitrofurantoinę (85,2%) i kotrimoksazol (70,4%), natomiast zróżnicowaną innych gatunków pałeczek Gram-ujemnych, w tym szczepów ESBL(+), słabą zaś ziarenkowców Gram- -dodatnich [21]. Podobnie w badaniach wykonanych w Płoc-ku nitroksolina wykazywała najwyższą aktywność wobec izolowanych z moczu różnych pałeczek Gram-ujemnych w porównaniu z norfloksacyną, nitrofurantoiną i kotrimok-sazolem; wrażliwych było m.in. 80% szczepów
Enterobac-ter cloacae ESBL(+) i wielolekoporny szczep Klebsiella pneu-moniae NDM(+) [11, 12]. Z kolei w badaniach z
Charko-wa uropatogenne szczepy E. coli ESBL(+) w wyższych odset-kach były wrażliwe na nitroksolinę (86,2%) w porównaniu z fosfomycyną (72,4%) i chinolonami (<50%) [8]. Wrażli-wość na nitroksolinę wykazywały także wielooporne szcze-py Klebsiella pneumoniae OXA 48(+) i Proteus mirabilis oraz
Providencia rettgeri NDM-1(+) [7, 18].
Pierwsze propozycje wartości granicznych (ang. break-points) oraz rozkład minimalnych stężeń hamujących (ang. minimal inhibitory concentration – MIC) nitroksoliny dla różnych szczepów bakterii w wytycznych EUCAST zosta-ły zamieszczone dopiero 6 października 2015 roku [15]. Na podstawie wytycznych niemieckiego komitetu NAK (Na-tionales Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee) zapropono-wano wartości graniczne jedynie dla szczepów E. coli izo-lowanych z nieskomplikowanych ZUM: szczepy wrażliwe ≤16 mg/L, szczepy oporne ≥16 mg/L [27]. Ze względu na brak wystarczających badań, dla innych pałeczek Gram- -ujemnych Enterobacterales oraz Staphylococcus
saprophyti-cus i Enterococsaprophyti-cus spp. wartości granicznych nie określono.
Powyższe wartości MIC dla nitroksoliny i E. coli izolowa-nych z nieskomplikowaizolowa-nych ZUM zostały wprowadzone do rekomendacji EUCAST 10 marca 2017 roku. Dodano tak-że wartości graniczne stref zahamowania wzrostu dla E. coli w metodzie dyfuzyjno-krążkowej: dla szczepów wrażliwych przyjęto strefę ≥15 mm, dla szczepów opornych ≤15 mm [13]. Wytyczne te nie uległy zmianie w kolejnych wersjach rekomendacji EUCAST [14]. W publikacji z 2018 roku Sob-ke i wsp. określili MIC nitroksoliny dla 3012 uropatogenów, w tym pałeczek Gram-ujemnych wrażliwych i produkują-cych ESBL(+), MSSA i MRSA, Enterococcus faecium non--VRE i VRE [32]. Ponad 96% izolatów innych niż E. coli
(K. pneumoniae, E. faecium, S. aureus) wykazało MICs ≤16
mg/L, co sugeruje, że zaproponowane przez EUCAST war-tości graniczne zahamowania wzrostu dla E. coli w metodzie dyfuzyjno-krążkowej (szczepy wrażliwe ≥15 mm) mogą obowiązywać także dla innych szczepów.
PODSUMOWANIE
Od wielu lat wśród czynników etiologicznych ZUM do-minują pałeczki Gram-ujemne Enterobacterales, a wśród nich E. coli. Jednakże narastanie oporności na szeroko sto-sowane w terapii leki doustne (nitrofurantoina, kotrimoksa-zol, trimetoprim, fosfomycyna), naturalna oporność na ni-trofurantoinę (Proteus spp.) lub brak rekomendacji nitrofu-rantoiny w leczeniu zakażeń układu moczowego wywoła-nych przez inne niż E. coli pałeczki Gram-ujemne (np.
Kleb-siella spp., Enterobacter spp.) spowodowały, że w ostatnich
latach zainteresowanie nitroksoliną wzrasta. Aktualne zale-cenia obejmują stosowanie tego leku u dorosłych w ostrych oraz zaostrzeniach przewlekłych i nawracających ZUM, wy-wołanych przez szczepy E. coli. Jako lek doustny o niskiej toksyczności oraz mechanizmie działania niezwiązanym z opornością na antybiotyki beta-laktamowe i słabo induku-jącym narastanie oporności, nitroksolina staje się obiecują-cą opcją doustnego leczenia zakażeń układu moczowego na całym świecie, nie tylko u pacjentów ambulatoryjnych. Do-datkowe właściwości nitroksoliny (hamowanie tworzenia
biofilmu oraz ekspresji adhezyn) zwiększają jej działanie przeciwbakteryjne w profilaktyce i nawracających ZUM oraz zakażeniach związanych z obecnością cewnika.
Występowanie niskich wartości MIC dla innych niż E. coli gatunków bakterii, w tym szczepów wieloopornych, pozwa-la sądzić, że w przyszłości wskazania do stosowania nitrok-soliny mogą zostać rozszerzone. Z racji, że nie do końca po-znany jest mechanizm działania, a wyniki wrażliwości na ni-troksolinę innych gatunków pałeczek Gram-ujemnych ba-danych w różnych regionach geograficznych są zróżnicowa-ne, podanie nitroksoliny powinno być zweryfikowane wyko-naniem posiewu moczu i określeniem wrażliwości szczepu na lek. Aktualizacji wymaga także obecny stan wiedzy na te-mat farmakokinetyki i farmakodynamiki (PK/PD) nitrokso-liny, oparty głównie o stare badania [34]. Potrzebne są dal-sze randomizowane, prospektywne badania kliniczne w od-powiednio dobranych grupach pacjentów (np. u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek, u któ-rych można oczekiwać niższych stężeń nitroksoliny w mo-czu), z zatwierdzonymi schematami dawkowania, rozszerzo-ną diagnostyką mikrobiologiczrozszerzo-ną (wartości MIC) oraz oce-ną eliminacji bakteriurii w celu pełniejszego scharakteryzo-wania profilu PK/PD nitroksoliny, optymalizacji skuteczno-ści, uniknięcia toksyczności i pojawienia się oporności.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Abouelhassan Y, Yang Q, Yousaf H et al. Nitroxoline: a broad-spectrum biofilm- -eradicating agent against pathogenic bacteria. Int J Antimicrob Agents 2017;49(2):247–251.
2. Amgar A, Bonissol C, Stoiljkovic B. Activity in vitro of urine samples from patients tre-ated by nitroxoline against mycoplasmas. J Chemother 1989;1(Suppl. 4):S226–S228. 3. Apoteken Umschau. Beipackzettel von Niroxolin forte Weichkapslen (online); https://www.apotheken-umschau.de/Medikamente/Beipackzettel/NITRO-XOLIN-forte-Weichkapseln-6960250.html
4. Bourlioux P, Amgar A. Multicenter study of the resistance to seven antibio-tics of pathogens recovered from urinary tract infections. Sem Hôp Paris 1988;64:86–90.
5. Bourlioux P, Botto H, Karam D, Amgar A, Camey M. Inhibition of bacterial ad-herence by nitroxoline on cellular adhesion and on urinary catheter surfaces. Pathol Biol (Paris) 1989;37:451–454.
6. Charakterystyka produktu leczniczego Nitroxolin forte, MIP Pharma Polska Sp. z o.o. 7. Cherdtrakulkiat R, Lawung R, Nabu S et al. Nitroxoline: a potent antimicrobial
agent against multidrug resistance Enterobacteriaceae. EXCLI J 2019;18:445–453. 8. Chub O, Bilchenko AV, Khalin I. Extended spectrum beta-lactamase produc-tion in uropathogens isolated from hospitalized patients with chronic pyelo-nephritis. The Open Urology & Nephrology Journal 2015;8(1):71–75. 9. Dodat H, Chavrier Y, Dyon J et al. Multicenter clinical study of nitroxoline
ver-sus cotrimoxazole for prevention of urinary tract infection in children. Gazette
Médicale 1988;95(29):56–59.
10. Dzierżanowska D, Dzierżanowska-Fangrat K. Przewodnik Antybiotykoterapii 2019. α-medica Press, Bielsko-Biała, 2019.
11. Dziewirz P, Lemańska M. Nitroksolina jako lek alternatywny w leczeniu nie-powikłanych zakażeń układu moczowego wywołanych przez pałeczki z ro-dziny Enterobacteriaceae wytwarzające β-laktamazę typu ESBL. Zakażenia 2017;3:3–6.
żeń układu moczowego u dorosłych. Zakażenia XXI wieku 2018;1(4):143–147. 13. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Clinical bre-akpoint tables, v. 7.1, 2017. EUCAST (online) 2017; http://www.eucast.org/ ast_of_bacteria/previous_versions_of_documents/
14. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint ta-bles for interpretation of MICs and zone diameters. Version 9.0, 2019. EUCAST (online); www.eucast.org
15. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Proposal for ni-troxoline breakpoints for Escherichia coli from uncomplicated urinary tract infection. EUCAST (online) 2015; http://smamm.ma/wp-content/uplo-ads/2015/10/Nitroxoline-breakpoint-consultation-20151006.pdf
16. Gołębiewska J, Rutkowski B. Nitroksolina – nowa opcja terapeutyczna w le-czeniu zakażeń dróg moczowych. Punkt widzenia nefrologa. Świat Medycy-ny i Farmacji 2014;1–4.
17. Hernández Molina JM, Llosá J, Ventosa A. In vitro activity of nitroxoline against clinical isolates of Candida species. Mycoses 1991;34(7–8):823–825. 18. Hof H, Juretschke C. Nitroxoline: an option for the treatment of urinary tract
infec-tion with multi-resistant uropathogenic bacteria. Infecinfec-tion 2019;47(3):493–495. 19. Hryniewicz W, Holecki M. Rekomendacje diagnostyki, terapii i profilaktyki
za-każeń układu moczowego u dorosłych. Narodowy Program Ochrony Antybio-tyków (online) 2015; http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Reko-mendacje/uklmoczowyinternet.pdf
20. Hryniewicz W, Pawlik K, Deptuła A, Wanke-Rytt M. Rekomendacje laborato-ryjnej diagnostyki zakażeń. 1. Zakażenia układu moczowego. Narodowy Pro-gram Ochrony Antybiotyków (online) 2017; http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/rekuklmoczowy200317.pdf
21. Kaczała M, Szkudlarek A, Olszańska J, Johaniuk A, Chmielewska-Hołub A, Gie-drys-Kalemba S. Wrażliwość na nitroksolinę bakterii izolowanych z zakażeń dróg moczowych. Forum Zakażeń 2017;8(5):345–349.
22. Karam D, Amgar A, Bourlioux P. Inhibition of bacterial adhesion of uropatho-genic Escherichia coli strains by the urine of patients treated with nitroxoline. Pathol Biol (Paris) 1988;36(5):452–455.
23. Korzon-Burakowska A. Nitroksolina – grupy szczególnie zagrożone. Prakt Lek 2013;43–44.
24. Kranz J, Schmidt S, Lebert C et al. The 2017 update of the German clinical gu-ideline on epidemiology, diagnostics, therapy, prevention, and management of uncomplicated urinary tract infections in adult patients. Part II: therapy and prevention. Urol Int 2018;100(3):271–278.
25. Kresken M, Körber-Irrganga B. In vitro activity of nitroksoline against
Escheri-chia coli urine isolates from outpatient departments in Germany. Antimicrob
Agents Chemother 2014;58(11):7019–7020.
26. Naber K, Niggemann H, Stein G, Stein G. Review of the literature and individual patients’ data meta-analysis on efficacy and tolerance of nitroxoline in the tre-atment of uncomplicated urinary tract infections. BMC Infect Dis 2014;14:628. 27. Nationales Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee. Nitroxoline. Rationale for
the NAK clinical breakpoints. Version 1.0, 2014. NAK (online); http://www.na-k-deutschland.org
28. Oliviero L, Perdiz M, Bourlioux P. Direct effect of nitroxoline in the inhibition of bacterial adherence to urinary catheters. Pathol Biol (Paris) 1990;38:455–458. 29. Pelletier C, Prognon P, Bourlioux P. Roles of divalent cations and pH in
mecha-nism of action of nitroxoline against Escherichia coli strains. Antimicrob Agents Chemother 1995;39(3):707–713.
30. Schmiemann G, Kniehl E, Gebhardt K, Matejczyk M, Hummers-Pradier E. The diagnosis of urinary tract infection: a systematic review. Dtsch Arztebl Int 2010;107(21):361–367.
31. Sobke A, Klinger M, Hermann B et al. The urinary antibiotic 5-nitro-8- -hydroxyquinoline (nitroxoline) reduces the formation and induces the disper-sal of Pseudomonas aeruginosa biofilms by chelation of iron and zinc. Antimi-crob Agents Chemother 2012;56(11):6021–6025.
32. Sobke A, Makarewicz O, Baier M et al. Empirical treatment of lower urinary tract infections in the face of spreading multidrug resistance: in vitro study on the effectiveness of nitroxoline. Int J Antimicrob Agents 2018;51(2):213–220. 33. Wagenlehner F, Münch F, Pilatz A et al. Urinary concentrations and
antibacte-rial activities of nitroxoline at 250 milligrams versus trimethoprim at 200 mil-ligrams against uropathogens in healthy volunteers. Antimicrob Agents Che-mother 2014;58(2):713–721.
34. Wijma R, Huttner A, Koch B, Mouton J, Muller A. Review of the pharmaco-kinetic properties of nitrofurantoin and nitroxoline. J Antimicrob Chemother 2018;73(11):2916–2926.
