Oral Mucositis as Neoplasm Chemotherapy Complication

Prace Poglądowe

Beata Petkowicz, Izabela Jastrzębska, rafał Jamrogiewicz

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej

jako powikłanie w chemioterapii nowotworów

Oral Mucositis as Neoplasm Chemotherapy Complication

Samodzielna Pracownia Medycyny Jamy Ustnej, Uniwersytet Medyczny w lublinie

Streszczenie

w ostatniej dekadzie liczba pacjentów dotkniętych chorobą nowotworową stale wzrasta. ocenia się, że nawet co drugi leczony chemioterapią cierpi z powodu powikłań dających objawy w jamie ustnej. Zmiany te w znacznym stopniu obniżają komfort życia, mogą prowadzić do groźnych zakażeń ogólnoustrojowych oraz wydłużać czas i koszt leczenia. Patogeneza powikłań stomatologicznych u pacjentów onkologicznych jest związana z toksycz-nością chemioterapeutyków. Stosowanie tych specyficznych preparatów skutkuje rozwojem neutropenii, zmniej-szeniem sekrecji śliny, a także szczególnie silnym działaniem na komórki ulegające podziałom. Z tych względów tkanki miękkie jamy ustnej są w sposób szczególny narażone na toksyczne działanie chemioterapeutyków. objawy stomatologiczne pojawiające się podczas chemioterapii nie powinny być bagatelizowane, gdyż mogą być przy-czyną poważnych powikłań, takich jak bakteriemie, nadkażenia grzybicze lub wirusowe. Bardzo istotna jest efek-tywna współpraca lekarza onkologa ze stomatologiem. odpowiednia profilaktyka, przygotowanie stomatologiczne pacjenta oraz wczesne wykrycie zmian rozwijających się w jamie ustnej mogą w znacznym stopniu ograniczyć występowanie ciężkich powikłań stomatologicznych podczas chemioterapii. w pracy przedstawiono zagadnienia z zakresu epidemiologii, patogenezy, przebiegu, a także profilaktyki i leczenia zapaleń błony śluzowej jamy ustnej będących konsekwencją terapii nowotworów (Dent. Med. Probl. 2012, 49, 1, 69–77).

Słowa kluczowe: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, chemioterapia, nowotwór, powikłania, leczenie.

Abstract

according to many researchers in last ten years amount of patients with neoplasms significantly increased. It is estimated that even one out of two asked patients, complains about stomatological complications during antine-oplastic treatment. oral changes significantly decreases quality of life, lead to potentially serious systemic infectious complications and extends time and cost of care. The pathogenesis of this debilitating side effect can be attributed to the direct mucosal toxicity of cytotoxic agents which cause neutropenia, reduced saliva volume and direct influ-ence on dividing cells. dental symptoms which appear during chemotherapy should not be underestimated, as they may lead to serious complications such as bacteremia or fungal or viral superinfection. cooperation between oncologist and dentist is essential. The appropriate prophylactics, proper stomatological preparation of patient as well as early recognition of developing pathoses in considerable degree can reduce occurrence of severe stomato-logical complications during chemotherapy. This article applies to issues of epidemiology, pathogenesis, course, prevention and treatment of oral mucositis that is a consequence of neoplasm therapy (Dent. Med. Probl. 2012,

49, 1, 69–77).

Key words: oral mucositis, chemotherapy, neoplasm, complications, treatment.

dent. Med. Probl. 2012, 49, 1, 69–77

ISSN 1644-387X © copyright by wroclaw Medical University and Polish dental Society

chemioterapia onkologiczna jest leczeniem obciążającym organizm pacjenta. Z postępowa-niem tym wiąże się występowanie licznych po-wikłań ogólnoustrojowych i miejscowych, w tym odczynów zapalnych różnego pochodzenia. wie-le patologicznych objawów pojawia się w jamie ustnej. Powikłania powstają w wyniku

skumulo-wania efektu cytotoksycznego terapii przeciwno-wotworowej, rozwijającego upośledzenia układu odpornościowego oraz zmniejszenia wydzielania śliny. Zmiany w układzie stomatognatycznym po-trafią w istotny sposób pogorszyć komfort życia, a nawet doprowadzić do stanów będących poważ-nym zagrożeniem dla zdrowia pacjenta. Należy

podkreślić, iż powikłania stanów zapalnych u cho-rych leczonych chemioterapią są znacznie bardziej nasilone niż u osób zdrowych, dlatego wymagają szybszego i bardziej efektywnego leczenia. wczes- ne wykrycie i monitorowanie zmian patologicz-nych w jamie ustnej umożliwia zahamowanie pro-gresji rozwijającej się choroby i uniknięcie groź-nych infekcji ogólnoustrojowych.

Epidemiologia zapalenia

błony śluzowej jamy

ustnej indukowanego

chemioterapią

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – oral

mucositis (oM) charakteryzuje się

występowa-niem rumieni, obrzęków błony śluzowej, nadże-rek i owrzodzeń mogących prowadzić do wtórnej infekcji. objawy kliniczne mogą się różnić m.in. w zależności od przyjmowanego leczenia przeciw-nowotworowego. w 2008 r. w oncology Nursing Society research Priorities oM umieszczono na 20. pozycji w kolejności objawów ubocznych poja-wiających się podczas chemioterapii [1].

dane dotyczące częstości występowania oM u pacjentów onkologicznych leczonych chemio-terapeutykami ze względu na różne definiowanie samego pojęcia mogą się różnić w poszczególnych opracowaniach. oM występuje u 20–75% chorych leczonych onkologicznie z zastosowaniem che-mioterapii. Najczęściej dotyka pacjentów przecho-dzących intensywną chemioterapię przed prze-szczepem komórek hematopoetycznych [2]. wiele czynników wpływa na wystąpienie oM: częstość oraz rodzaj podawanego chemioterapeutyku, płeć, wiek, rasa, świadomość zdrowotna pacjenta, stan ogólny chorego [3]. wyniki badań nad czynnika-mi ryzyka nie są jednoznaczne, sugerują jednak, iż kobiety częściej niż mężczyźni przechodzą sta-ny zapalne jamy ustnej. Na wystąpienie oM bar-dziej narażone są osoby po 50. r.ż. i dzieci [4]. osoby starsze częściej cierpią na oM ze wzglę-du na zmniejszoną efektywność procesów regene-racyjnych i odpornościowych, dzieci ze względu na większą szybkość podziału komórek warstwy podstawnej nabłonka. Środkami farmakologicz-nymi powodującymi najczęstszą obecność zmian w jamie ustnej są: doksorubicyna, bleomycyna, fluorouracyl, cisplatyna, vinblastyna, metotreksat (tab. 1) [5]. leki działające w sposób swoisty na fazę S cyklu komórkowego (np. metotreksat, 5-fluoro-uracyl, cytarabina) wykazują zwiększoną toksycz-ność dla tkanek miękkich jamy ustnej. chemio-terapeutyki działające w sposób nieswoisty wy-wołują mniej objawów ubocznych pochodzących

z układu stomatognatycznego [6]. Należy również podkreślić, że w ocenie toksyczności istotny jest nie tylko rodzaj chemioterapeutyku, ale również jego dawka. chemioterapeutyki podawane w ma-łych dawkach prowadzą do znacznie mniejszej liczby powikłań, zarówno miejscowych jak i ogól-noustrojowych.

Tabela 1. chemioterapeutyki stwarzające duże ryzyko

wystąpienia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej

Table 1. chemotherapeutic agents presenting a high risk

of inflammation of oral mucosa grupa

(group) rodzaj cytostatyku(Type of cytostatic agent)

antymitotyki cisplatyna antymetabolity metotreksat 5-fluorouracyl cytarabina merkaptopuryna antybiotyki doksorubicyna bleomycyna alkaloidy roślinne vinblastyna

Taksany paclitaksel

epipodofilotoksyny etopozyd

chorzy z małą aktywnością procesu próchni-cowego i wysokim poziomem higieny jamy ust-nej mają mniejszą skłonność do rozwoju oM. Pa-cjenci w tym samym wieku, płci, z takim samym rodzajem nowotworu i schematem chemioterapii oraz poziomem higieny wykazują jednak różnice w dynamice rozwoju oM. To może wskazywać na genetyczną skłonność lub też oporność na rozwój zmian zapalnych w jamie ustnej. Należy zauwa-żyć, że 20% osób leczonych chemioterapeutykami przechodzi tak intensywne zapalenie błony śluzo-wej jamy ustnej, iż zachodzi konieczność zmniej-szenia dawki leku, a ból związany ze stanem zapal-nym jamy ustnej może być podstawą do zastoso-wania leków należących do drabiny analgetycznej, łącznie z opioidami [7]. owrzodzenia związane z wystąpieniem oM zwiększają także ryzyko bak-teriemii paciorkowcowej, a nawet posocznicy. we-dług Bergmanna [8] jedna trzecia notowanych przypadków u pacjentów z obniżoną odpornością rozpoczyna się zakażeniem w jamie ustnej.

Przebieg zapalenia

jamy ustnej

w przebiegu zapalenia jamy ustnej

(mucosi-tis) można wyróżnić 4 fazy: zapalną (naczyniową),

nabłonkową, bakteryjną (nadżerkową) oraz fazę gojenia (tab. 2) [2]. Fazy zapalna oraz nabłonko-wa nie są związane z użyciem określonego rodzaju

chemioterapii. Terapia przeciwnowotworowa upo-śledza mechanizmy obronne jamy ustnej, zarów-no fizycznie (bezpośredni wpływ na błonę śluzo-wą) jak i immunologicznie (np. wynik neutrope-nii). chemioterapeutyki mają znaczący wpływ na wydzielanie interleukiny-1 (Il-1) oraz czynnika martwicy nowotworu (TNF-α). Interleukina-1 po-woduje zainicjowanie procesu zapalnego. Zacho-dzą zmiany w strukturze flory bakteryjnej jamy ustnej, a nawet mogą pojawiać się bakterie typowe dla innych odcinków układu pokarmowego, takie jak E. coli czy P. aeruginosa [10]. Zwiększa się ilość bakterii gram (–), które są w głównej mierze od-powiedzialne za rozwój mucositis. Bakterie uwal-niają endotoksyny (lPS – lipopolisacharydy), któ-re oddziałują na makrofagi, prowokując je do wy-dzielania cytokin prozapalnych (TNF-α, Il-1 oraz Il-6). Proces ten prowadzi to uszkodzenia komó-rek i zainicjowania lub zaostrzenia choroby [9]. w wyniku aktywności fazy zapalnej zwiększa się przepuszczalność nabłonka naczyń krwionoś- nych, prowadząc do zwiększenia stężenia chemio-terapeutyku w tkankach. Zaburzona zostaje go-spodarka glutaminy jako źródła energetycznego dla komórek nabłonkowych, co powoduje wystą-pienie zmian w ich budowie oraz metabolizmie komórkowym. w pierwszej fazie mucositis, poza zmianami zapalnymi, dochodzi również do ścień-czenia nabłonka oraz zaburzenia regeneracji ko-mórek podstawnych. w wyniku tych procesów rozwijają się zmiany zanikowe oraz podbiegnię-cia krwawe. w fazie nabłonkowej obumierają ko-mórki warstwy podstawnej. w następstwie zabu-rzenia procesów regeneracyjnych powstają ubyt-ki w strukturze nabłonka o charakterze nadżerek i/lub owrzodzeń. Zmiany te pojawiają się ok. 7.

dnia od podania danego kursu chemioterapii. czas ten pokrywa się również z początkiem rozwoju neutropenii, która osiąga swoje maksimum ok. 14. dnia cyklu. Na skutek zaburzenia odporności or-ganizmu, zmniejszenia wydzielania śliny oraz za-burzenia funkcji obronnej nabłonka flora fizjolo-giczna staje się patogenna i stanowi zagrożenie dla zdrowia pacjenta. Między 7. a 14. dniem od po-dania chemioterapeutyku pacjent jest w najwięk-szym stopniu narażony na infekcje ogólnoustrojo-we, a dolegliwości w jamie ustnej są nasilone naj-bardziej. w fazie gojenia następuje odtworzenie efektywności działania układu odpornościowego oraz odbudowa struktury tkanki nabłonkowej [6]. oM może się również rozprzestrzenić na błonę śluzową całego przewodu pokarmowego, prowa-dząc do ciężkich powikłań, takich jak np. owrzo-dzenie błony śluzowej żołądka [11].

Wrażliwość tkanek miękkich

jamy ustnej

Tkanki miękkie jamy ustnej, które nie ule-gają rogowaceniu oraz te, których komórki szyb-ko się dzielą są w większym stopniu uszkadzane przez chemioterapię. według woo et al. [2] 95,7% zmienionych obszarów jamy ustnej, stanowią te pozbawione warstwy rogowaciejącej. dodatko-wym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi zmian patologicznych w tkankach miękkich podczas trwania chemioterapii jest indukcja apoptozy ko-mórek progenitorowych, która skutkuje zmniej-szeniem regeneracji oraz ścieńczeniem nabłonka. Z powodu wyżej wymienionych czynników zmia-ny zapalne najczęściej pojawiają się w obrębie bło-ny śluzowej policzków, dziąseł, warg oraz dolnej powierzchni języka. Zauważono bezpośrednią za-leżność między kinetyką rozwoju zapalenia jamy ustnej a obrotem metabolicznym komórek war-stwy podstawnej nabłonka (turnover ok. 10 dni). Nabłonek z wolniejszym obrotem metabolicznym jest mniej podatny na działanie chemioterapeuty-ków.

Powstało wiele skal szeregujących toksyczność chemioterapeutyków. Powszechnie jest stosowana skala wg Światowej organizacji Zdrowia. Umożli-wia ona ewaluację wpływu chemioterapii na cały organizm, w tym na stan błony śluzowej jamy ust-nej. Nasilenie toksyczności danego leku jest stop-niowane w skali od 0 do 4, gdzie stopień czwar-ty oznacza nasilenie stanu zapalnego uniemożli-wiające przyjmowanie pokarmów [12]. Stosowanie ujednoliconej skali do określenia toksycznego wpływu chemioterapeutyku na organizm pozwa-la na obiektywne porównanie nasilenia powikłań pojawiających się podczas terapii określonymi

cy-Tabela 2. Przebieg oM (oral mucositis) Table 2. oM (oral mucositis) development

Faza oral mucositis (Oral mucositis

phase)

objawy kliniczne i histologiczne (clinical and histological manife-station)

Faza zapalna reakcja zapalna ścieńczenie nabłonka

zaburzenia regeneracji komórek podstawnych

zmiany zanikowe podbiegnięcia krwawe

Faza nabłonkowa obumarcie komórek warstwy pod-stawnej

ubytki nabłonka Faza bakteryjna

(nadżerkowa) nadżerkiowrzodzenia

tostatykami oraz zastosowanie schematów lecze-nia odpowiednich dla danego stoplecze-nia nasilelecze-nia objawów patologicznych.

Zakażenia bakteryjne,

wirusowe i grzybicze

w fazie nadżerkowej, gdy nastąpi przerwanie ciągłości tkanek, drobnoustroje wnikają w głąb or-ganizmu. Toksyny bakteryjne stymulują komórki prozapalne, prowadząc do zaostrzenia procesów patologicznych. w przypadku upośledzenia pro-cesów obronnych gospodarza bakterie mogą zaj-mować tkankę podśluzową i penetrować do na-czyń krwionośnych, co prowadzi do bakteriemii, a nawet posocznicy [13]. Szczególnie podatni na zakażenia bakteryjne są pacjenci z neutropenią. granulocyty obojętnochłonne, m.in. ze względu na swoją zdolność do fagocytozy stanowią główną linię obrony przeciwko bakteriom [14]. Pacjenci z ciężką lub też przedłużającą się powyżej 10 dni neutropenią są szczególnie narażeni na ciężkie zakażenia bakteryjne, dlatego też już przy pierw-szych objawach zakażenia powinna być stosowa-na antybiotykoterapia. Szczególnie niebezpiecz-ne są zakażenia bakteriami gram (–), gdyż mogą wywołać wstrząs septyczny i prowadzić do szyb-kiego zgonu. Badania przeprowadzone przez gas-sas et al. [15] na grupie 79 dzieci przygotowywa-nych do przeszczepu komórek macierzystych lub leczonych chemioterapią z powodu nowotworu złośliwego wykazały, iż każdy z pacjentów przy-najmniej raz przeszedł bakteriemię. w ok. 18% przypadków wystąpił zespół paciorkowcowego wstrząsu toksycznego, 2 pacjentów nie przeżyło zakażenia.

Poważnym problemem klinicznym i tera-peutycznym u pacjentów leczonych onkologicz-nie są zakażenia wirusowe, występujące zwłasz-cza w okresach obniżenia odporności organizmu. Badania wykazały, że co najmniej 31% dorosłych pacjentów poddanych przeszczepowi komórek krwiotwórczych i 18% chorych na białaczkę by-ło hospitalizowanych z powodu ostrych chorób układu oddechowego w wyniku zakażeń wiruso-wych [16]. Szczególnie częste są zakażenia u pa-cjentów cierpiących na nowotwory krwi, u któ-rych trzeba wykonać przeszczep komórek krwio-twórczych. U tych pacjentów częstość reaktywacji wirusa opryszczki zwykłej (HSV1) wynosi od 65 do 95% [17]. Powstające w wyniku reaktywacji wi-rusa nadżerki są bardzo bolesne i uciążliwe, a po-nadto mogą stanowić wrota zakażenia dla pato-gennych drobnoustrojów.

Innym powikłaniem w chemioterapii nowo-tworów są zakażenia grzybicze jamy ustnej,

któ-re występują u ok. 85% pacjentów leczonych on-kologicznie z zastosowaniem chemioterapii [4]. Mechanizm rozwoju zakażenia jest złożony, a je-go istotnym czynnikiem jest interakcja i koopera-cja między Candida i bakteriami bytującymi w ja-mie ustnej. autorzy Hsu et al. [18] zbadali, że nie-które szczepy bakteryjne koagregują z C. albicans, ponadto mają ligandy ułatwiające adhezję droż-dży do komórek nabłonka. Najczęstsza koagre-gacja następowała z Streptococcus sanguis. Ilość

C. albicans w jamie ustnej zależy od dynamicznej

interakcji z limfocytami T cd4, co jest szczególnie istotne u pacjentów z obniżoną odpornością [19].

Zaburzenia

w wydzielaniu śliny

chemioterapia prowadzi do zmian jakościo-wych i ilościojakościo-wych śliny. w odniesieniu do osób zdrowych obniżone jest pH oraz zdolność bu-forowa śliny, zmniejsza się efektywność działa-nia i stężenie immunoglobulin (sIga, Igg) lakto-peroksydazy, lizozymu oraz laktoferrytyny [20]. Zmniejsza się stężenie jonów fluorkowych oraz fosforanowych. Zaburzone są procesy remine-ralizacji, jest ułatwiona adhezja bakterii do po-wierzchni twardych tkanek zębów. Pacjenci pod-dawani chemioterapii zgłaszają wzmożone czucie smaku słonego i gorzkiego. Suchość jamy ustnej (kserostomia) w znacznym stopniu obniża kom-fort życia pacjentów poddawanych chemioterapii. Brak śliny sprawia, iż łatwiej dochodzi do uszko-dzeń mechanicznych błony śluzowej. Powstają bo-lesne zmiany zapalne jamy ustnej utrudniające po-bieranie pokarmów, co może prowadzić do zabu-rzeń gospodarki mineralnej, awitaminozy, utraty wagi [3]. Zmniejszone wydzielanie śliny wiąże się również z utrudnieniem procesu mówienia oraz koniecznością częstszego uzupełniania płynów.

Aspekty psychiczne związane

z oral mucositis

Jednym z powikłań po chemioterapii jest ból w jamie ustnej, który utrudnia mówienie, spoży-wanie pokarmów, na skutek czego ma wpływ na stan psychiczny pacjenta. chorzy zgłaszają kłopo-ty ze snem, pojawiają się zaburzenia nastroju, stany depresyjne, złość [21]. Badania wykazały związek między zwiększonym wydzielaniem cytokin pro-zapalnych a wahaniami nastrojów, a także udział w etiologii anoreksji, kacheksji, anemii [22].

Profilaktyka oral mucositis

Skuteczna profilaktyka oM zależy od zespołu terapeutycznego, w skład którego powinien wejść lekarz stomatolog. Zadaniem jego jest udziele-nie odpowiednich wskazówek dotyczących zmia-ny przyzwyczajeń dietetyczzmia-nych (m.in. unikania potraw drażniących, zawierających znaczne iloś- ci cukrów prostych), przeprowadzenie instrukta-żu higieny, poinformowanie o środkach do płu-kania jamy ustnej, substytutach śliny oraz lekach przeciwzapalnych, które można stosować miej-scowo. warto zaznaczyć, że leczenie stomatolo-giczne powinno być rozpoczęte jak najszybciej, gdyż czas między zdiagnozowaniem nowotwo-ru a wdrożeniem terapii onkologicznej jest krót-ki. Instruktaż higieny jamy ustnej pacjenta powi-nien obejmować kontrolę dotychczasowych nawy-ków higienicznych, wykaz popełnianych błędów oraz element motywujący i aktywizujący pacjen-ta. Szczególnie istotne w instruktażu jest wyeli-minowanie błędów w technice szczotkowania zę-bów. Powszechne wśród pacjentów „szorowanie” powierzchni przedsionkowych może doprowa-dzić do urazu tkanek przyzębia oraz uszkodzenia twardych tkanek zęba. Metoda szorowania może być stosowana wyłącznie przy oczyszczaniu wierzchni żujących. Pacjenci do oczyszczania po-wierzchni przedsionkowych i językowych zębów powinni stosować techniki okrężne lub wibracyj-ne. godna polecenia z uwagi na swoją skutecz-ność, bezpieczeństwo i prostotę w wykonaniu jest metoda roll (wymiatania). Pacjenci ze stanem za-palnym przyzębia mogą dodatkowo stosować me-todę Bassa, która efektywnie oczyszcza kieszonki zębowe. Należy poinstruować chorego, iż przynaj-mniej 2 razy dziennie, a najkorzystniej po każdym posiłku należy myć zęby i płukać jamę ustną. Pa-cjenci powinni używać szczoteczek o włosiu śred-nim (średnica włosia 0,20–0,25 mm) lub miękkim (średnica włosia 0,15–0,20 mm). Istotnym jest po-informowanie pacjenta o konieczności wymiany szczoteczki na nową co 2–3 miesiące. do oczysz-czania przestrzeni międzyzębowych służą szczo-teczki międzyzębowe lub nici stomatologiczne. Miejsca trudno dostępne mogą zostać oczyszczo-ne za pomocą szczoteczek jednopęczkowych. Ko-rzystne jest wykorzystywanie dodatkowych przy-borów higienicznych, takich jak np. irygatory.

Badania przeprowadzone przez chenga et al. [23] wykazały, że utrzymywanie wysokiego po-ziomu higieny jamy ustnej połączone ze stosowa-niem 0,2% roztworu chlorheksydyny pozwala na zmniejszenie o 38% liczby przypadków oM u pa-cjentów leczonych chemioterapią. w czasie po-przedzającym terapię onkologiczną należy wyle-czyć wszelkie zmiany próchnicowe. Zęby nie

ro-kujące należy usunąć nie później niż 10 dni przed rozpoczęciem chemioterapii, a optymalny czas między ekstrakcją a rozpoczęciem chemioterapii wynosi ok. 3 tygodnie [24]. Pacjent powinien zo-stać poddany konsultacji protetycznej, a potencjal-ne leczenie ortodontyczpotencjal-ne należy przerwać na czas leczenia onkologicznego. leczenie ortodontyczne może zostać wznowione co najmniej rok po za-kończeniu terapii przeciwnowotworowej [25]. Je-żeli podczas badania stomatologicznego zostanie stwierdzona choroba dziąseł lub przyzębia, należy jak najszybciej wdrożyć mechanoterapię wspoma-ganą płukankami zawierającymi chlorheksydynę. Interesującym programem do profilaktyki oM jest PSMa (Pro-Self: Mouth care aware) opisany przez larsona et al. [21]. Program PSMa składa się z 3 części: informacji dotyczących utrzymy-wania prawidłowej higieny jamy ustnej, rozwoju własnych umiejętności oraz kontroli i wsparcia osoby sprawującej nadzór (lekarza, pielęgniarki lub higienistki). Założeniem programu jest popra-wa higieny jamy ustnej pacjenta, czego wynikiem jest zmniejszenie częstości występowania oraz in-tensywności powikłań chemioterapii występują-cych w obrębie układu stomatognatycznego.

dobre wyniki w prewencji oM można rów-nież otrzymać, stosując „terapię zimnem”. Miej-scowe schładzanie śluzówki skutkuje obkurcze-niem powierzchownych naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszonego przepływu krwi przez tkankę nabłonkową. Zmniejszone ukrwienie bło-ny śluzowej powoduje mniejszą ekspozycję tkanek miękkich na cytotoksyczne działanie chemiotera-peutyków. Badania Sorensena et al. [26] sugerują, iż stosowanie krioterapii jest skuteczne w ograni-czaniu występowania oraz intensywności patolo-gicznych zmian nabłonka.

Negatywne skutki związane z chemioterapią są dla organizmu pacjenta dużym obciążeniem i często przed wdrożeniem postępowania leczni-czego należy podjąć specjalne środki ostrożności, stosując profilaktyczną antybiotykoterapię z uzu-pełnieniem niedoboru trombocytów.

Leczenie oral mucositis

Zmiany pojawiające się w jamie ustnej pod-czas chemioterapii są przeważnie leczone miejsco-wo. el-Housseing et al. [27] wykazali, że stosowa-nie 100 mg witaminy e działa korzyststosowa-nie na bło-nę śluzową i zmniejsza intensywność oM. Istnieje wiele wątpliwości co do skuteczności profilaktycz-nego stosowania płukanek jamy ustnej [25]. Bada-nia nad chlorheksydyną oraz innymi środkami przeciwbakteryjnymi stosowanymi prewencyjnie u pacjentów leczonych onkologicznie nie

potwier-dzają jednoznacznie ich skutecznego działania. Klinicznie jest przydatna benzydamina, pochodna indazolu o działaniu przeciwobrzękowym, prze-ciwbólowym, przeciwzapalnym, miejscowo znie-czulającym, przeciwbakteryjnym oraz przeciw-grzybicznym. Badania Kim et al. [28] wykazali, że pacjenci leczeni chlorowodorkiem benzydaminy zgłaszają zmniejszenie objawów związanych z pa-tologicznymi zmianami rozwijającymi się w jamie ustnej. obiecujące są badania prowadzone nad za-stosowaniem immunoglobulin. autorzy Plevovaa oraz Blazeek [29] opisali przypadki podania do-żylnego immunoglobulin (w ilości 0,2 g/kg m.c.) u pacjentów przyjmujących chemioterapię, cze-go wynikiem było znaczne zmniejszenie nasilenia objawów oM.

Ze względu na częste nadkażenia grzybicze oraz bakteryjne u pacjentów z obniżoną odpornoś- cią wiele badań zostało poświęconych skuteczno-ści działania antybiotyków przeciwgrzybiczych i przeciwbakteryjnych (tab. 3). Köstler et al. [5] stwierdzili, iż miejscowe stosowanie antybioty-ków polienowych (np. nystatyny) nie daje pożąda-nych rezultatów. Bardziej skuteczniejsze w działa-niu okazały się leki imidazolowe (np. ketokona-zol) stosowane miejscowo lub systemowo. Badania groll et al. [30] wskazują na porównywalnie wy-soką skuteczność antybiotyków polienowych i flu-konazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej. Spij-kervet et al. [31] wykazali, że zastosowanie pa-stylek do ssania zawierających w swoim składzie 2 mg polimyksyny e, 1,8 mg tobramycyny i 10 mg amfoterycyny B prowadzi do znaczącej elimina-cji bakterii gram (–) oraz drożdżaków z jamy ust-nej, co skutkuje istotnym zmniejszeniem częstości występowania patologicznych zmian w jamie ust-nej. Barkvoll et al. [32] sugerują, iż nie należy sto-sować nystatyny łącznie z chlorheksydyną, gdyż substancje te zaburzają wzajemnie swoje działa-nie. Podawanie tych leków należy rozdzielić z od-stępem czasowym nie krótszym niż 1 godz. Jeżeli zakażenie grzybicze wykryto u pacjenta używają-cego ruchome uzupełnienia protetyczne, to przed ich wprowadzeniem do jamy ustnej powinny zo-stać pokryte mikonazolem (daktarin) [33].

w leczeniu kserostomii działaniem terapeu-tycznym, łagodzącym jej objawy, jest stymulacja gruczołów ślinowych za pomocą procesu żucia. w tym celu stosuje się gumy do żucia

zawierają-ce substytuty cukru. w czasie snu można używać tłuszcz dietetyczny, który służy jako lubrykant ochraniający błonę śluzową warg oraz języka, a w czasie dnia są wskazane środki do płukania ust o charakterze neutralnym lub słabo alkalizujące (np. woda, bikarbonat sodu), pozbawione kwasów bądź cukrów [34]. Pozytywne wyniki w leczeniu suchości jamy ustnej można uzyskać, stosując sub-stytuty śliny. Pacjenci posiadający własne uzębie-nie mogą używać płukanek, zawierających fluor, który działa remineralizująco na szkliwo (np. Sa-liva orthana) [35]. Środki, takie jak glandosan czy Salivix są polecane dla pacjentów bezzębnych, gdyż zawierają kwasy, które mogą powodować uszkodzenie twardych tkanek zębów oraz wystą-pienie zwiększonej wrażliwości zębiny. Ze wzglę-du na wiele objawów ubocznych powodowanych przez alkaloidy imidazolowe, np. pilokarpinę, na-leży rozważyć ich stosowanie [36].

w przebiegu oM istotnym problemem jest ból, w leczeniu którego są stosowane środki miejsco-wo znieczulające, takie jak lidokaina czy ksyloka-ina [5]. warto pamiętać, iż czas działania środków znieczulających jest stosunkowo krótki, a ubocz-nym skutkiem działania są zaburzenia w percepcji smaków. Z tych względów leki te nie powinny być stosowane w profilaktyce oM, a jedynie w zwal-czaniu silnych objawów bólowych towarzyszących zapaleniu.

obecnie prowadzi się badania nad możliwo-ścią miejscowego stosowania czynników wzrostu w leczeniu oM. Szczególnie obiecujące są próby dotyczące wykorzystania czynnika wzrostu ke-ratynocytów (KgF). Badania przedkliniczne wy-kazały pozytywny wpływ KgF na proliferację oraz zmniejszenie apoptozy komórek nabłonko-wych. Palifermina, będąca czynnikiem wzrostu o budowie przypominającej KgF, stymuluje roz-wój komórek nabłonkowych. Palifermina wy-kazała ochronne działanie na śluzówki podczas badań przeprowadzonych na zwierzętach pod-danych radio- oraz chemioterapii [37]. Badania przeprowadzone na ludziach wykazały, iż palifer-mina w istotny sposób zmniejszała częstość wy-stępowania ciężkiego oM u pacjentów poddanych chemioterapii [38]. Preparaty zawierające palifer-minę są stosowane w celu ograniczenia występo-wania oraz zmniejszenia nasilenia zapaleń błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów poddawanych leczeniu mieloablacyjnemu. Palifermina jest po-dawana dożylnie w 6 dawkach – 3 dawki są poda-wane przed leczeniem mieloablacyjnym, kolejne 3 dawki przynajmniej po 4 dniach przerwy. do najważniejszych działań ubocznych leczenia tym preparatem należą zaburzenia smaku, pogrubie-nie oraz przebarwiepogrubie-nie śluzówki jamy ustnej oraz uczulenia.

Tabela 3. leki stosowane w zakażeniach grzybiczych Table 3. Medicines used in fungal infections

Nystatyna 1 000 000 jednostek/ml, 5 ml, 4 × dziennie Mikonazol 25 mg/ml, 5 ml, 4 × dziennie

Prowadzi się również badania nad ochronnym działaniem czynnika stymulującego tworzenie ko-lonii granulocytów i makrofagów (gM-cSF). gor-donet et al. [39] wykazali, że stosowanie gM-cSF u pacjentów poddawany chemioterapii może skra-cać czas trwania oM. Nie wykazano jednak wpły-wu tego czynnika wzrostu na zmniejszenie cięż-kości zapalenia błony śluzowej.

Należy podkreślić, iż czynniki wzrostu są po-dawane ogólnoustrojowo, ponieważ nie zaleca się ich stosowania w terapii miejscowej. Istnieje jed-nak obawa, że czynniki te mogą w niektórych przypadkach wzmagać aktywność podziałową ko-mórek nowotworowych należących do krwiotwór-czej linii mieloidalnej. obawa ta wyzwala koniecz-ność dalszych wnikliwych badań, które definityw-nie wykluczyłyby taką możliwość [40].

Po zakończeniu chemioterapii należy regu-larnie monitorować stan zdrowia jamy ustnej pa-cjenta, ponieważ, jak wykazują badania, leczenie to może powodować zaburzenia w formowaniu tkanek zęba [41]. Z tego powodu należy dokładnie obserwować proces wyrzynania się zębów u dzie-ci, a w razie ujawnienia się zaburzeń podejmować wielospecjalistyczne leczenie stomatologiczne. Po zakończeniu chemioterapii powraca zmysł sma-ku, choć zwykle pozostaje przez pewien czas za-burzony. Pacjenci znajdują ulgę w spożywaniu po-karmów o dużej zawartości cukru, co sprzyja roz-wojowi próchnicy.

Podsumowanie

Powikłania występujące w jamie ustnej u pa-cjentów leczonych onkologicznie w związku z che-mioterapią mają znaczący wpływ na ich stan ogól-ny i nie powinogól-ny być bagatelizowane. Pacjenci powinni być przygotowywani przez lekarza sto-matologa przed rozpoczęciem terapii przeciw-nowotworowej i regularnie poddawani wizytom kontrolnym. Niezwykle istotne jest pogłębianie świadomości pacjentów leczonych onkologicznie, informowanie ich o ewentualnych powikłaniach chemioterapii objawiających się zmianami w ja-mie ustnej oraz sposobach stosowania odpowied-niej profilaktyki. leczenie w pełni rozwiniętego

mucositis, rozległych zmian próchnicowych i

za-paleń okołowierzchołkowych jest trudne i kosz-towne. obliczono, że pobyt pacjentów z obniżoną odpornością powodowaną np. przeszczepem szpi-ku, cierpiących równocześnie na oM, jest średnio dłuższy o 5 dni niż pacjentów, którzy nie przecho-dzą oM [24]. wydłużony czas hospitalizacji jest dodatkowym kosztem oraz niepotrzebnym stre-sem dla pacjenta. w świetle powyższych stwier-dzeń za zasadne należy uznać włączanie lekarza stomatologa do zespołu specjalistów zajmujących się pacjentem leczonym onkologicznie.

Piśmiennictwo

[1] doorenbos a.Z., Berger a.M., Brohard-Holbert c., eaton l., Kozachlik S., loBiondo-wood g., Mallory g., rue T., Varricchio c.: oNS research priorities survey. oncol. Nurs. Forum 2008, 35, 100–107. [2] woo S.B., Somis S.T., Monopoli M., Sonis a.: a longitudinal study of oral ulcerative mucositis in bone marrow

trans plant recipients. cancer 1993, 72, 1612–1617.

[3] Brown c.g., Mcguire d.B., Peterson d.e., Beck S.l., dudley w.N., Mooney K.H.: The experience of a sore mouth and associated symptoms in patients with cancer receiving outpatient chemotherapy. cancer Nurs. 2009, 32, 259–270.

[4] Barasch a., Peterson d.e.: risk factors for ulcerative oral mucositis in cancer patients: unanswered questions. oral oncol. 2003, 39, 91–100.

[5] Köstler w.J., Hejna M., wenzel c., Zielinski c.c.: oral mucositis complicating chemotherapy and/or radio-therapy: options for prevention and treatment. ca cancer J. clin. 2001, 51, 290–315.

[6] Sonis S.T.: Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced sto-matotoxicity. oral oncol. 1998, 34, 39–43.

[7] National cancer Institute: oral complications of chemotherapy and head and neck radiation. http://www.cancer. gov/cancertopics/pdq/supportivecare/oralcomplications/healthprofessional. Updated 2008.

[8] Bergmann o.J.: oral infection and septicemia in immunocompromised patients with hematologic malignancies. J. Med. Microbiol. 1988, 26, 2105–2109.

[9] donnelly J.P., Bellm l.a., epstein J.B., Sonis S.T., Symonds r.P.: antimicrobial therapy to prevent or treat oral mucositis. lancet Infect. dis. 2003, 3, 405–412.

[10] galili d., donitza a., garfunkel a., Sela M.N.: gram-negative enteric bacteria in the oral cavity of leukemia patients. oral Surg. oral Med. oral Pathol. 1992, 74, 459–462.

[11] Keefe d.M., gibson r.r., Hauer-Jensen M.: gastrointestinal mucositis. Semin. oncol. Nurs. 2004, 20, 38–47. [12] Brundage M.d., Pater J.l., Zee B.: assessing the reliability of two toxicity scales: implications for interpreting

tox-icity data. J. Natl. cancer Inst. 1993, 21, 1138–1148.

[13] Sonis S.T.: Pathobiology of mucositis. Nat. rev. cancer 2004, 4, 277–284.

[14] Menichetti F.: Infectious complications in neutropenic cancer patients. Intern. emerg. Med. 2010, 5, Suppl 1, 21–25.

[15] gassas a., grant r., richardson S., dupuis l.l., doyle J., allen U., abla o., Sung l.: Predictors of viridans streptococcal shock syndrome in bacteremic children with cancer and stem-cell transplant recipients. J. clin. on-col. 2004, 22, 1222–1227.

[16] Vento S., cainelli F., Temesgen Z.: lung infections after cancer chemotherapy. lancet oncol. 2008, 9, 982–992. [17] eisen d., essell J., Broun e.r., Sigmund d., deVoe M.: clinical utility of oral valacyclovir compared with oral

acyclovir for the prevention of Herpes simplex virus mucositis following autologous bone marrow transplantation or stem cell rescue therapy. Bone Marrow Transplantat. 2003, 31, 51–55.

[18] Hsu l.Y., Minah g.e., Peterson d.e., wingard J.r., Merz w.g., altomonte V., Tylenda c.a.: coaggrega-tion of oral Candida isolates with bacteria from bone marrow transplant recipients. J. clin. Microbiol. 1990, 28, 2621–2626.

[19] deslauriers N., coulombe c., carre B., goutet J.P.: Topical application of a corticosteroid destabilizes the host parasite relationship in a experimental model of the oral carrier state of Candida albicans. FeMS Immunol. Med. Microbiol. 1995, 11, 45–46.

[20] dens F., Boogaerts M., Boute P., dederek d., demuynck H., Vinckier F.: Quantitative determination of im-munological components of salivary gland secretion in transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 1996, 17, 421–423.

[21] larson P.J., Miaskowski c., MacPhail l., dodd M.J., greenspan d., dibble S.l., Paul S.M., Ignoffo r.: The Pro-SelF Mouth aware program: an effective approach for reducing chemotherapy-induced mucositis. cancer Nurs. 1998, 21, 263–268.

[22] wood l.J., Nail l.M., gilster a., winters K.a., elsea c.r.: cancer chemotherapy-related symptoms: evidence to suggest a role for proinflammatory cytokines. oncol. Nurs. Forum 2006, 33, 535–542.

[23] cheng K.F., Molassiotis a., chang a.M., wai w.c., cheung S.S.: evaluation of an oral care protocol interven-tion in the preveninterven-tion of chemotherapy-induced oral mucositis in pediatric cancer patients. eur. J. cancer 2001, 37, 2056–2063.

[24] reuscher T.J., Sodei a., Scrivani S.J., Kaban l.B., Sonis S.T.: The impact of mucositis of a-hemolytic strepto-coccal infections in patients undergoing autologous bone marrow transplantation for hematologic malignancies. cancer 1998, 82, 2275–2281.

[25] Sheller B., williams B.: orthodontic management of patients with haematological malignancies. am. J. orthod. dentofac. orthop. 1996, 109, 575–580.

[26] Sorensen J.B., Skovsgaard T., damstrup l., Ingeberg S.: double-blind, placebo-controlled, randomized study of chlorhexidine prophylaxis for 5-fluorouracil-based chemotherapy-induced oral mucositis with nonblinded ran-domized comparison to oral cooling (cryotherapy) in gastrointestinal malignancies. cancer 2008, 112, 1600–1606. [27] el-Housseiny a.a., Saleh S.M., el-Masry a.a., allam a.a.: The effectiveness of vitamin e in the treatment of

oral mucositis in children receiving chemotherapy. J. Pediatr. dent. 2007, 31, 167–172.

[28] Kim J.H., chu F.c., lakshmi V., Houde r.: Benzydamine Hcl, a new agent for the treatment of radiation muco-sitis of the oropharynx. J. can. dent. assoc. 1995, 61, 127–134.

[29] Plevovaá P., Blazeěk B.: Intravenous immunoglobulin as prophylaxis of chemotherapy-induced oral mucositis. J. Natl. cancer Inst. 1997, 89, 326–327.

[30] groll a.H., Just-Nuebling g., Kurz M., Mueller c., Nowak-goettl U., Schwabe d., Shah P.M., Korn-huber B.: Fluconazole versus nystatin in the prevention of candida infections in children and adolescents un-dergoing remission induction or consolidation chemotherapy for cancer. J. antimicrob. chemother. 1997, 40, 855–862.

[31] Spijkervet F.K., Van Saene H.K., Van Saene J.J., Panders a.K., Vermey a., Mehta d.M., Fidler V.: effect of selective elimination of the oral flora on mucositis in irradiated head and neck cancer patients. J. Surg. oncol. 1991, 46, 167–173.

[32] Barkvoll P., attramadal a.: effect of nystatin and chlorhexidine digluconate on Candida albicans. oral Surg. oral Med. oral Pathol. 1989, 67, 279–281.

[33] Pemberton M.N., Sloan P., ariyaratnam S., Thakker N.S., Thornhill M.H.: derangement of warfarin nati coagulation by miconazole oral gel. Br. dent. J. 1998, 184, 68–69.

[34] walizer e.M., ephraim P.M.: double blind cross-over controlled clinical trial of vegetable oil versus xerolube for xerostomia. orl Head Neck Nurs. 1996, 14, 11–12.

[35] Joyston-Bechal S., Kidd e.a.: The effect of three commercially available saliva substitutes on enamel in vitro. Br. dent. J. 1987, 163, 187–190.

[36] Johnson J.T., Ferretti g.a., Nethery w.J., Valdez I.H., Fox P.c., Nq d., Muscoplat c.c., gallagher S.c.: oral pilocarpine for post-irradiation xerostomia in patients with head and neck cancer. N. eng. J. Med. 1993, 329, 390–395.

[37] Barasch a., epstein J., Tilashalski K.: Palifermin for management of treatment-induced oral mucositis in can-cer patients. Biologics 2009, 3, 111–116.

[38] Horsley P., Bauer J.d., Mazkowiack r., gardner r., Bashford J.: Palifermin improves severe mucositis, swallowing problems, nutrition impact symptoms, and length of stay in patients undergoing hematopoietic stem cell trans-plantation. Supp. care cancer 2007, 15, 105–109.

[39] gordon B., Spadinger a., Hodges e., ruby e., Stanley r., coccia P.: effect of granulocyte-macrophage col-ony-stimulating factor on oral mucositis after hematopoietic stem-cell transplantation. J. clin. oncol. 1994, 12, 1917–1922.

[40] rotolo S., ceccarelli S., romano F., Frati l., Marchese c., angeloni a.: Silencing of keratinocyte growth factor receptor restores 5-fluorouracil and tamoxifen efficacy on responsive cancer cells. PloS one 2008, 25, 3, 2528.

[41] duggal M.S., curzon M.e., Bailey c.c., levis I.J., Prendergast M.: dental parameters in the long term sur-vivors of childhood cancer compared with siblings. oral oncol. 1997, 33, 348–353.

Adres do korespondencji:

Samodzielna Pracownia Medycyny Jamy Ustnej UM ul. Karmelicka 7

20-081 lublin tel.: 81 528 79 16

e-mail: info.oralmedicine@gmail.com Praca wpłynęła do redakcji: 22.07.2011 r. Po recenzji: 16.09.2011 r.

Zaakceptowano do druku: 7.02.2012 r. received: 22.07.2011

revised: 16.09.2011 accepted: 7.02.2012