IWONA SADOWSKA-KRAWCZENKO
ZASTOSOWANIE PROBIOTYKÓW W NEONATOLOGII
USE OF PROBIOTICS IN NEONATOLOGY
STRESZCZENIE: Medykalizacja ciąży i porodu sprzyja nieprawidłowej kolonizacji jelita nowo-rodka i prowadzi do dysbiozy, która może być przyczyną poważnych krótko- i długotermino-wych konsekwencji. W wybranych sytuacjach pomocne może być zastosowanie probiotyków. Preparaty takie mogą być szczególnie przydatne w grupie noworodków urodzonych przed-wcześnie w celu zapobiegania martwiczemu zapaleniu jelit i innym powikłaniom. Podanie probiotyków warto również rozważyć u noworodków donoszonych urodzonych za pomocą cięcia cesarskiego, niekarmionych mlekiem matki i otrzymujących antybiotykoterapię. W pra-cy omówiono zagadnienie mikrobioty u kobiety ciężarnej i noworodka oraz przedstawiono propozycje wskazań do stosowania probiotyków u noworodków w oparciu o dostępne dane z piśmiennictwa.
SŁOWA KLUCZOWE: mikrobiota, noworodki, probiotyki
ABSTRACT: Medicalisation of pregnancy and child birth favors abnormal bacterial colonisa-tion of newborn gut and causes dysbiosis, which might lead to severe short-term and long- -term consequences. Probiotic supplementation is beneficial in certain medical conditions. In particular, it may be useful for premature neonates in reducing the risk of necrotizing entero-co litis (NEC) and another entero-complications. It should be entero-considered for term babies born by ca-esarean section, not breastfed and given antibiotics. In this article, according to available data, the issue of microbiota of pregnant women and neonates was discussed and proposition of in-dications for probiotic administration to newborns was presented.
KEY WORDS: microbiota, newborns, probiotics
1 Zakład Pielęgniarstwa Pediatrycznego Katedry Pielęgniarstwa Zachowawczego Wydziału Nauk o Zdrowiu Collegium Medicum w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu
2 Oddział Kliniczny Noworodków, Wcześniaków z Intensywną Terapią Noworodka wraz z Wyjazdowym Zespołem „N” Szpitala Uniwersyteckiego im. dr. J. Biziela nr 2 w Bydgoszczy
} IWONA SADOWSKA-KRAWCZENKO
Oddział Kliniczny Noworodków, Wcześniaków z Intensywną Terapią Noworodka wraz z Wyjazdowym Zespołem „N”,
Szpital Uniwersytecki im. dr. J. Biziela nr 2 w Bydgoszczy,
ul. Ujejskiego 75, 85-168 Bydgoszcz, e-mail: iwonasadowska@cm.umk.pl
Wpłynęło: 01.09.2016 Zaakceptowano: 30.09.2016 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2016036
WSTĘP
Probiotyki to żywe drobnoustroje, które – podawa-ne w odpowiednich ilościach – wywołują korzystny efekt zdrowotny u gospodarza [1]. Neonatolodzy wiążą z nimi ogromne nadzieje, spodziewając się istotnych krótko- i dłu-goterminowych efektów stosowania. Ich zdaniem probio-tyki mogą okazać się pomocne zarówno w grupie rodków urodzonych przedwcześnie, jak i w grupie nowo-rodków donoszonych. Ponadto neonatolodzy mają nadzie-ję, że prenatalna ekspozycja na drobnoustroje probiotycz-ne (poprzez podawanie ich ciężarprobiotycz-nej kobiecie) będzie miała
także dobroczynny wpływ na zdrowie dziecka. W obowią-zujących aktualnie rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Neonatologii (PTN) z 2015 roku zachowano ostrożne po-dejście do rutynowego stosowania probiotyków u nowo-rodków, a szczególnie u wcześniaków, co jest zgodne z za-leceniami Komitetu Żywienia Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (ang. Eu-ropean Society for Paediatric Gastroenterology Hepatolo-gy and Nutrition – ESPGHAN) [2, 3]. Natomiast w prakty-ce w wielu oddziałach neonatologicznych probiotyki wyko-rzystuje się w postaci suplementów albo jako składowe mie-szanek do karmienia niemowląt. Preparaty probiotyczne
są również w kręgu zainteresowań ginekologów położników (głównie preparaty o działaniu miejscowym).
MIKROBIOTA CIĘŻARNEJ I NOWORODKA
We współczesnym świecie medykalizacja ciąży i poro-du stała się faktem. Ciężarna – a potem rodząca – częściej odwiedza placówki medyczne, kontaktuje się z lekarzami, położnymi, pielęgniarkami; częściej poddawana jest tak-że różnym zabiegom diagnostycznym i leczniczym. Pra-wie wszystkie ciężarne otrzymują zalecenie stosowania le-ków lub suplementów, a około 10–25% z nich jest poddawa-nych antybiotykoterapii – wskaźnik ten jest istotnie wyższy w grupie kobiet, u których doszło do porodu przedwczesne-go [4]. Wszystkie te czynniki oraz dodatkowo dieta ciężar-nej, a także jej stan odżywienia, wpływają na stan mikrobio-ty. Przykładowo w kale otyłych kobiet ciężarnych znalezio-no znacznie więcej bakterii Bacteroides i Staphylococcus niż w kale kobiet o prawidłowej masie ciała [5]. Wykazano rów-nież zależność między wskaźnikiem masy ciała (ang. body mass index – BMI) kobiety przed ciążą a składem drobno-ustrojów w jelitach noworodka; korelacja ta jednak wystę-powała tylko w przypadku porodu siłami natury [6]. Cho-ciaż wiele badań wskazuje na zmianę mikrobioty podczas ciąży, szczególnie w jej II i III trymestrze, to jednak niektó-re analizy tego nie potwierdzają. Długoterminowa obserwa-cja 49 kobiet w trakcie oraz po ciąży nie wykazała istotnych zmian w składzie drobnoustrojów jelitowych [7].Zaleca się troskę o mikrobiotę jelitową kobiety ciężarnej oraz unikanie działań mogących na nią niekorzystnie wpły-nąć – istnieją dowody, że nieprawidłowa kolonizacja wiąże się z powikłaniami ciąży i może być ich przyczyną [8]. Po-nadto interwencje wpływające na skład drobnoustrojów jeli-towych ciężarnej mają wpływ na mikrobiotę nowonarodzo-nego dziecka [9].
Do niedawna sądzono, że smółka noworodka jest jałowa, jednak wprowadzenie nowych testów laboratoryjnych wy-korzystujących nowoczesne metody diagnostyki molekular-nej zmieniło ten pogląd [10, 11]. Dodatkowo okazało się, że kolonizacja jelit płodu zmienia się wraz z wiekiem pło-dowym [12].
Rozwój mikrobioty noworodka zależy od wielu czyn-ników, do których należą: stan zdrowia matki, wiek ciążo-wy noworodka, sposób rozwiązania ciąży, metoda karmie-nia noworodka, antybiotykoterapia stosowana u ciężarnej i dziecka, środowisko, w którym przebywa dziecko. Istot-nym problemem jest rosnąca ilość przeprowadzanych cięć cesarskich. W ośrodkach najwyższego, trzeciego stopnia re-ferencji, gdzie rodzą się najbardziej niedojrzałe noworod-ki, odsetek cięć cesarskich sięga ponad 40%, podczas gdy Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Or-ganization – WHO) zaleca, aby wskaźnik ten utrzymywać
na poziomie 10–15% [13]. Poród drogą naturalną prowadzi do zasiedlenia przewodu pokarmowego noworodka głów-nie przez Lactobacillus, Enterobacteriaceae i Enterococcus, charakterystycznych dla dróg rodnych oraz okolicy odby-tu matki. Poród drogą cesarskiego cięcia skutkuje natomiast dominacją Staphylococcus oraz Propionibacterium, pocho-dzących ze skóry matki [14]. Różnice w kolonizacji powsta-łe w zależności od sposobu urodzenia istotnie zmniejsza-ją się do czwartego miesiąca życia dziecka i prawie zanika-ją do drugiego roku życia [15]. Na rozwój mikrobioty no-worodka istotnie wpływa sposób karmienia. Mleko matki sprzyja rozwojowi szczepów Bifidobacterium i Lactobacil-lus. Obecność tych bakterii ogranicza liczbę niekorzystnych szczepów z rodzaju Clostridium, Staphylococcus i Enterobac-teriaceae. W przypadku karmienia mieszanką mleczną flora bakteryjna noworodka jest bardziej zróżnicowana, a koloni-zacja dobroczynnymi bakteriami opóźniona.
Wiedza na temat prawidłowej mikrobioty wcześniaka jest ograniczona. Sam poród przedwczesny jest patologią, często wiąże się z licznymi interwencjami, takimi jak steroidote-rapia i antybiotykotesteroidote-rapia prenatalna. Matki wcześniaków są często hospitalizowane, poddawane różnym zabiegom, również inwazyjnym. Następnie wcześniak trafia zazwy-czaj w niesprzyjające rozwojowi prawidłowej mikrobioty środowisko intensywnej terapii noworodka, ma ograniczo-ny kontakt z rodzicami, podlega inwazyjma ograniczo-nym procedurom medycznym, jest żywiony pozajelitowo i leczony antybioty-kami. W efekcie u takiego dziecka dochodzi do kolonizacji drobnoustrojami potencjalnie chorobotwórczymi; stwier-dza się u niego brak lub niedobór korzystnych bakterii z ro-dzaju: Bacteroides, Bifidobacterium i Lactobacillus [16]. Roz-wija się zjawisko dysbiozy, czyli zaburzeń w składzie drob-noustrojów, które może doprowadzić do poważnych konse-kwencji, takich jak: martwicze zapalenie jelit, sepsa o wcze-snym lub późnym początku lub/i zgon. Ponadto mogą wy-stąpić problemy z włączeniem całkowitego żywienia ente-ralnego i związanej z tym konieczności długotrwałego sto-sowania częściowego lub całkowitego żywienia pozajelito-wego, a to również jest czynnik sprzyjający różnym powi-kłaniom.
PROBIOTYKI DLA NOWORODKÓW
DONOSZONYCH
Istnieje kilka częstych sytuacji, w których rozwój prawi-dłowej kolonizacji jelit noworodka donoszonego (urodzo-nego powyżej 37. tygodnia ciąży) może być zaburzony: po-ród drogą cięcia cesarskiego, karmienie mieszanką mlecz-ną zamiast mlekiem kobiecym i antybiotykoterapia nowo-rodka lub matki (przynajmniej ta okołoporodowa). Między innymi w tych przypadkach warto jest rozważyć włączenie suplementacji probiotykami, aby nie dopuścić do dysbiozy,
która może być przyczyną: otyłości, cukrzycy, alergii, nie-swoistego zapalenia jelit, zespołu jelita drażliwego, celiakii czy autyzmu [17]. Problematykę wpływu cięcia cesarskiego oraz niekarmienia pokarmem kobiecym na mikrobiotę no-worodka omówiono pokrótce powyżej. Warto także pamię-tać o istotnym oddziaływaniu antybiotykoterapii na koloni-zację jelit. Okazuje się, że zarówno antybiotyki podawane kobiecie w czasie ciąży i w trakcie porodu, jak i bezpośred-nio noworodkowi w istotny sposób zmieniają mikrobiotę dziecka. Powszechną praktyką jest stosowanie antybiotyku u kobiety rodzącej, w przypadku gdy jest ona nosicielką pa-ciorkowca grupy B. Taka interwencja znamiennie obniża li-czebność Bifidobacterium w kale noworodka, niekorzystna zmiana kolonizacji utrzymuje się dość długo [18].
Wśród ekspertów nie ma zgodności co do stosowania probiotyków w zapobieganiu alergii, jednak eksperci Świa-towej Organizacji Alergii (ang. World Allergy Organiza-tion – WAO) sugerują podawanie probiotyków w kilku sy-tuacjach klinicznych: u kobiet w ciąży i u kobiet karmiących piersią (gdy istnieje duże ryzyko rozwoju alergii u ich dzie-ci) oraz u niemowląt z dużym ryzykiem rozwoju alergii [19]. Probiotyki mogą być pomocne w zapobieganiu choro-bom autoimmunologicznym, np. cukrzycy typu 1. W du-żym badaniu TEDDY wykazano, że podanie probiotyków – głównie Lactobacillus i Bifidobacterium – w ciągu pierw-szych 27 dni życia wiązało się z mniejszym ryzykiem au-toimmunizacji przeciw komórkom beta wysp trzustko-wych, zwłaszcza u noworodków z grupy ryzyka wystąpie-nia cukrzycy typu 1 (w porównaniu do grupy dzieci, któ-re nie otrzymywały probiotyków lub otrzymały je po 27. do-bie życia) [20].
Chociaż wydaje się, że dążenie do uzyskania prawidłowej mikrobioty jelitowej noworodka ma korzystny wpływ na jego zdrowie, to jednak zagadnienie wymaga dalszych badań [21].
PROBIOTYKI DLA NOWORODKÓW
URODZONYCH PRZEDWCZEŚNIE
W ostatnich dziesięcioleciach obserwuje się istotny po-stęp w leczeniu noworodków, szczególnie urodzonych przed-wcześnie. Dzięki rozwojowi medycyny lekarze są w stanie uratować nawet skrajnie niedojrzałe noworodki. Obserwuje się zmniejszenie śmiertelności z powodu zespołu zaburzeń oddychania i innych patologii układu oddechowego, jednak nadal istotnym problemem pozostają martwicze zapalenie jelit (ang. necrotizing enteroco litis – NEC) oraz zakażenia związane z opieką zdrowotną. Szacuje się, że NEC wystąpi u około 12% noworodków z urodzeniową masą ciała poni-żej 1500 g, z czego 30% dzieci nie przeżyje [22]. W zależno-ści od ośrodka, NEC występuje z różną częstoW zależno-ścią. Zapadal-ność na martwicze zapalenie jelit jest bardzo niska w Japo-nii (0,3%) [23, 24]. W 2009 roku w Polsce NEC rozpoznano
u 8,7% wcześniaków z urodzeniową masą ciała 1500 g, z cze-go 19% dzieci nie przeżyło [25]. Martwicze zapalenie jelit szczególnie często obserwuje się u bardzo niedojrzałych no-worodków, urodzonych poniżej 32. tygodnia ciąży. Częstość występowania tego schorzenia jest odwrotnie proporcjonal-na do wieku płodowego. NEC jest groźne nie tylko z powo-du wysokiej śmiertelności, lecz także z powoz powo-du długotermi-nowych konsekwencji, takich jak zespół krótkiego jelita czy tzw. późnych leukomalacji okołokomorowych prowadzą-cych do mózgowego porażenia dziecięcego [26].
Etiologia martwiczego zapalenia jelit jest wieloczynniko-wa i nadal nie do końca wyjaśniona. Do istotnych czynni-ków predysponujących do rozwoju NEC zalicza się: niedoj-rzałość strukturalną i czynnościową jelit, niedokrwienie je-lit, stan zapalny spowodowany infekcją, żywienie mieszan-ką zamiast pokarmem matki. Coraz więcej dowodów wska-zuje na istotny wpływ nieprawidłowej kolonizacji przewo-du pokarmowego florą patologiczną [27]. Dlatego też poja-wiła się koncepcja prewencyjnego stosowania probiotyków, które mają stworzyć korzystną mikrobiotę jelitową, a także – poprzez działanie immunomodulujące – zahamować lub zmniejszyć toczący się proces zapalny, ewentualnie nie do-puścić do powstania takiego procesu. Warto podkreślić nie-korzystny wpływ niepotrzebnie stosowanej antybiotykote-rapii u wcześniaków w sytuacji, gdy brak jest wskazań kli-nicznych, mikrobiologicznych czy biochemicznych do jej stosowania. Wykazano 40% wzrost częstości występowania NEC w grupie wcześniaków poddawanych 7-dniowej anty-biotykoterapii empirycznej w porównaniu do grupy, która otrzymywała antybiotyk przez dwie doby [28].
Opublikowane metaanalizy badań z randomizacją oraz badania obserwacyjne uzyskane z obserwacji dużych po-pulacji wcześniaków dowodzą korzystnego efektu działania probiotyków jako grupy na redukcję wystąpienia NEC [29– 32]. Nadal natomiast nie wiadomo, który probiotyk wybrać, czy stosować preparaty wieloszczepowe, w jakiej dawce i jak długo prowadzić terapię. Neonatologom pomocny może okazać się praktyczny protokół podawania probiotyków w celu zapobiegania NEC, autorstwa Desphande i wsp. [33]. W protokole umieszczono następujące zalecenia (w nawia-sie podano stopień wiarygodności danych):
t preferowana jest kombinacja zawierająca Lactobacil-lus i przynajmniej jeden szczep Bifidobacterium, Lac-tobacillus GG podawany jako jedyny szczep może nie dać oczekiwanego efektu (I–III);
t wskazana jest dawka 3×109 CFU/dobę, preferowana
jest pojedyncza dawka (I–II);
t suplementację należy rozpocząć, gdy noworodek jest gotowy do żywienia enteralnego, najlepiej w pierw-szych siedmiu dobach życia (I–III);
t suplementację należy prowadzić przynajmniej do 35. tygodnia wieku skorygowanego lub do dnia wypisu ze szpitala (II);
t sugeruje się zaprzestanie suplementacji podczas ciężkich chorób, takich jak: sepsa, NEC, niedotlenie-nie okołoporodowe (IV).
Należy podkreślić, że powyższy protokół jest propozy-cją autorów zaleceń, a poszczególne zagadnienia mają różny stopień wiarygodności danych.
Korzystne działanie probiotyków w grupie noworodków urodzonych przedwcześnie nie ogranicza się tylko do zapo-biegania martwiczemu zapaleniu jelit. Obserwuje się także istotne zmniejszenie śmiertelności niezależnie od przyczy-ny. Część publikacji wskazuje na skrócenie czasu prowadze-nia żywieprowadze-nia pozajelitowego. Dane dotyczące wpływu na re-dukcję występowania zakażeń są mniej korzystne.
Zagadnienie stosowania probiotyków w grupie nowo-rodków urodzonych przedwcześnie wraz z przedstawie-niem dostępnych w Polsce preparatów zostało omówione w artykule Szajewskiej i wsp. z 2015 roku [17].
Decydując się na podaż probiotyków w grupie najwraż-liwszych noworodków, czyli tych urodzonych znacznie przedwcześnie, należy pamiętać o bezpieczeństwie. Ogólnie probiotyki uważane są za bezpieczne. Szczepy Lactobacillus spp. oraz Bifdobacterium spp. zostały powszechnie uznane za bezpieczne dla ludzi i posiadają – przyznany przez Agen-cję Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) – status GRAS (ang. generally recognized as safe, powszechnie uznawane za bezpieczne) [34]. Jednakże opi-sano kilka przypadków zakażenia bakteriami probiotyczny-mi u wcześniaków i u noworodków z innyprobiotyczny-mi nieprawidło-wościami, jak np. ograniczenie wzrastania wewnątrzmacicz-nego [35–37].
Część pediatrów neonatologów jest zdania, że dowody na skuteczność probiotyków podawanych szczególnie wcze-śniakom są wystarczające i nie zgadza się z ostrożną opinią ekspertów [38, 39]. Wypowiedzi niektórych z nich są bar-dzo emocjonalne, ale trudno się z nimi, chociaż częściowo, nie zgodzić [40].
Zwolennicy powszechnej tzw. probiotykoterapii na od-działach noworodkowych jako dodatkowy argument po-dają fakt, że w oddziałach neonatologicznych wprowadzo-no do powszechnego stosowania interwencje o mniejszej skuteczności, znacznie droższe i czasem związane z istot-nie większym ryzykiem wystąpienia powikłań. Pomimo to eksperci nadal nie zalecają rutynowego stosowania pro-biotyków u noworodków urodzonych przedwcześnie, cho-ciaż ich użycie uważane jest za bezpieczną interwencję me-dyczną, a powikłania, którym mają zapobiec, mogą prowa-dzić do śmierci lub kalectwa. Eksperci rekomendują lokal-nie rozważyć stosowalokal-nie probiotyków w warunkach wyso-kiej zapadalności na NEC. Za taką należy uznać zapadal-ność w Polsce, w innych krajach europejskich oraz w Sta-nach Zjednoczonych (w przeciwieństwie do bardzo ni-skiej zachorowalności obserwowanej w Japonii). Zaleca się rozważny wybór preparatu, który – poza skutecznością
– powinien charakteryzować się wysokim profilem bezpie-czeństwa. Ważne jest, aby preparat podawany noworodkom (szczególnie tym urodzonym przedwcześnie) podlegał wni-kliwej kontroli, zawierał deklarowaną ilość probiotyku i był wolny od niepotrzebnych substancji pomocniczych. W dejmowaniu decyzji o wyborze probiotyku może być po-mocny protokół przedstawiony powyżej oraz informacje za-warte w publikacji Szajewskiej i wsp. [17, 33].
PODSUMOWANIE
Dysbioza u noworodka może doprowadzić do poważ-nych krótko- i długoterminowych konsekwencji, dlate-go należy zrobić wszystko, aby nie dopuścić do jej rozwo-ju. W wybranych sytuacjach pomocne może być zastoso-wanie probiotyków, które ogólnie uznane są za bezpieczne. Szczególnie ich użycie należy rozważyć w grupie noworod-ków urodzonych przedwcześnie w celu uniknięcia NEC i in-nych powikłań. Probiotyki mogą też być przydatne w gru-pie noworodków donoszonych urodzonych cięciem cesar-skim, niekarmionych mlekiem matki i poddanych antybio-tykoterapii.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Hill C, Guarner F, Reid G et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014;11(8):506– 514.
2. Agostoni C, Buonocore G, Carnielli VP et al. Enteral nutrient supply for pre-term infants: commentary from the European Society of Paediatric Gastro-enterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Ga-stroenterol Nutr 2010;50(1):85– 91.
3. Standardy Opieki Medycznej nad Noworodkiem w Polsce. Zalecenia Polskie-go Towarzystwa NeonatologicznePolskie-go. Wydawnictwo Media-Press, Warszawa, 2015.
4. Valent F, Gongolo F, Deroma L, Zanier L. Prescription of systemic antibiotics during pregnancy in primary care in Friuli Venezia Giulia, Northeastern Italy. J Matern Fetal Neonatal Med 2015;28(2):210– 215.
5. Collado MC, Isolauri E, Laitinen K, Salminen S. Distinct composition of gut mi-crobiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr 2008;88(4):894– 899.
6. Mueller NT, Shin H, Pizoni A et al. Birth mode-dependent association betwe-en pre-pregnancy maternal weight status and the neonatal intestinal micro-biome. Sci Rep 2016;6:23133.
7. DiGiulio DB, Callahan BJ, McMurdie PJ et al. Temporal and spatial varia-tion of the human microbiota during pregnancy. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112(35):11060– 11065.
8. Zhang D, Huang Y, Ye D. Intestinal dysbiosis: an emerging cause of pregnan-cy complications? Med Hypotheses 2015;84(3):223– 226.
9. Rautava S, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Probiotics modulate host-mi-crobe interaction in the placenta and fetal gut: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neonatology 2012;102(3):178– 184.
10. Koleva PT, Kim JS, Scott JA, Kozyrskyj AL. Microbial programming of he-alth and disease starts during fetal life. Birth Defects Res C Embryo Today 2016;105(4):265– 277.
11. Hansen R, Scott KP, Khan S et al. First-pass meconium samples from healthy term vaginally-delivered neonates: ananalysis of the microbiota. PLoS One 2015;10(7):e0133320.
12. Ardissone AN, de la Cruz DM, Davis-Richardson AG et al. Meconium micro-biome analysis identifies bacteria correlated with premature birth. PLoS One 2014;9(3):e90784.
13. Stasiełuk A, Langowicz I, Kosińska-Kaczyńska K, Pietrzak B, Wielgoś M. Czy epidemia cięć cesarskich jest wykładnikiem liberalizacji wskazań? Ginekol Pol 2012;83:604– 608.
14. Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107(26):11971– 11975. 15. Bäckhed F, Roswall J, Peng Y et al. Dynamics and stabilization of the
hu-man gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe 2015;17(5):690– 703.
16. Drell T, Lutsar I, Stšepetova J et al. The development of gut microbiota in criti-cally ill extremely low birth weight infants assessed with 16S rRNA gene ba-sed sequencing. Gut Microbes 2014;5(3):304– 312.
17. Szajewska H, Sadowska-Krawczenko I. Probiotyki dla wcześniaków: stosować czy nie? Stand Med Pediatr 2015;12(2):215– 224.
18. Corvaglia L, Tonti G, Martini S et al. Influence of intrapartum antibiotic pro-phylaxis for group B Streptococcus on gut microbiota in the first month of life. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016;62(2):304– 308.
19. Szajewska H. Jak zapobiegać alergii na pokarm w 2016 roku? Stand Med Pe-diatr 2016;13(2):257– 265.
20. Uusitalo U, Liu X, Yang J et al. Association of early exposure of probiotics and islet autoimmunity in the TEDDY study. JAMA Pediatr 2016;170(1):20– 28. 21. Nuriel-Ohayon M, Neuman H, Koren O. Microbial changes during pregnancy,
birth and infancy. Front Microbiol 2016;7:1031.
22. Gephart SM, McGrath JM, Effken JA, Halpern MD. Necrotizing enteroc olitis risk: state of the science. Adv Neonatal Care 2012;12(2):77– 87.
23. Kawase Y, Ishii T, Arai H, Uga N. Gastrointestinal perforation in very low-birth- -weight infants. Pediatr Int 2006;48(6):599– 603.
24. Isayama T, Lee SK, Mori R et al. Comparison of mortality and morbidi-ty of very low birth weight infants between Canada and Japan. Pediatrics 2012;130(4):e957– e965.
25. Wójkowska-Mach J, Różańska A, Borszewska-Kornacka M et al. Necrotising enteroco litis in preterm infants: epidemiology and antibiotic consumption in the Polish neonatology network neonatal intensive care units in 2009. PLoS One 2014;9(3):e92865.
26. Helwich E. Martwicze zapalenie jelit. Stand Med Pediatr 2016;13(2):311– 316.
27. Patel RM, Denning PW. Intestinal microbiota and its relationship with necro-tizing enteroc olitis. Pediatr Res 2015;78(3):232– 238.
28. Cotten CM, Taylor S, Stoll B et al. Prolonged duration of initial empirical an-tibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing en-teroc olitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics 2009;123(1):58– 66.
29. Alfaleh K, Bassler D. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CD005496.
30. Barclay AR, Stenson B, Simpson JH, Weaver LT, Wilson DC. Probiotics for ne-crotizing enteroc olitis: a systematic review. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;45(5):569– 576.
31. Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Updated meta-analysis of probio-tics for preventing necrotizing enteroco litis in preterm neonates. Pediatrics 2010;125(5):921– 930.
32. Olsen R, Greisen G, Schrøder M, Brok J. Prophylactic probiotics for preterm in-fants: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Neo-natology 2016;109(2):105– 112.
33. Deshpande GC, Rao SC, Keil AD, Patole SK. Evidence-based guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Med 2011;9:92.
34. Klaenhammer TR. Probiotic bacteria: today and tomorrow. J Nutr 2000;130(Suppl. 2):415S– 416S.
35. Bertelli C, Pillonel T, Torregrossa A et al. Bifidobacterium longum bacteremia in preterm infants receiving probiotics. Clin Infect Dis 2015;60(6):924– 927. 36. Dani C, Coviello CC, Corsini II, Arena F, Antonelli A, Rossolini GM. Lactobacillus
sepsis and probiotic therapy in newborns: two new cases and literature re-view. AJP Rep 2016;6(1):e25– e9.
37. Sadowska-Krawczenko I, Paprzycka M, Korbal P et al. Lactobacillus
rhamno-sus GG rhamno-suspected infection in a newborn with intrauterine growth
restric-tion. Benef Microbes 2014;5(4):397– 402.
38. Ofek Shlomai N, Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for preterm neonates: what will it take to change clinical practice? Neonatology 2014;105(1):64– 70.
39. Denkel LA, Schwab F, Garten L, Geffers C, Gastmeier P, Piening B. Protective effect of dual-strain probiotics in preterm infants: a multi-center time series analysis. PLoS One 2016;11(6):e0158136.
40. Taylor RS. Probiotics to prevent necrotizing enteroco litis: too cheap and easy? Paediatr Child Health 2014;19(7):351– 352.
