Zastosowanie okskarbazepiny w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 6 roku
życia – przegląd piśmiennictwa
The use of oxcarbazepine in treatment of epilepsy in children younger than 6 years –
literature review
Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska
Klinika Neurologii Rozwojowej, Katedra Neurologii, Gdański Uniwersytet Medyczny
STRESZCZENIE
Okskarbazepina (OXC) jest lekiem przeciwpadaczkowym nowej generacji, zarejestrowanym w Polsce w leczeniu napadów czę-ściowych, również tych wtórnie uogólnionych, w terapii doda-nej i monoterapii, u dorosłych i dzieci powyżej 6 roku życia. W USA lek jest zarejestrowany do leczenia napadów częściowych w monoterapii u dorosłych i dzieci powyżej 4 roku życia, w terapii dodanej powyżej 2 roku życia. W przedstawionej pracy przedstawiono dane z piśmiennictwa dotyczące skuteczności oraz występowania objawów niepożądanych podczas terapii OXC w grupach najmłodszych dzieci. Wyniki przeprowadzo-nych badań zarówno tych randomizowaprzeprowadzo-nych jak i nierando-mizowanych, otwartych prospektywnych i długoterminowych wykazano, że OXC u znacznego odsetka pacjentów prowadzi do uwolnienia od napadów zwłaszcza gdy jest zastosowana jako lek w monoterapii w nowozdiagnozowanej padaczce, jej efekt działania jest również zadawalający w przypadkach padaczek trudno poddających się leczeniu. Istotne jest, że lek ten może stanowić wartościową opcję terapeutyczną w najmłodszych grupach wiekowych również dzięki niewielkiej tendencji do wywoływania objawów niepożądanych.
Słowa kluczowe: okskarbazepina, padaczka, dzieci
ABSTRACT
Oxcarbazepine (OXC) the new generation antiepileptic drug is register in Poland in treatment of partial and secondarily gener-alized seizures as add-on or monotherapy in adults and children above 6 years of age. In United States OXC is registered for use as a monotherapy in patients older than 4 years and as add-on therapy in patients above second year of age. Present work shows the avaible literature concerning the efficacy and safety of OXC when used in the younger age children. The data based on randomized as well as nonrandomized, open label, prospec-tive and long term trials shows acceptable efficacy when used in monotherapy in newly diagnosed epilepsy and also as add on therapy in drug-resistant epilepsies in children. It is impor-tant to notice that OXC is a valuable therapeutic option in the younger age groups also because of small potential to cause side-effects.
Key words: oxcarbazepine, epilepsy, children
Okskarbazepina (10,11-dihydro-10-oksy-karbamaze-pina, OXC) jest 10-keto analogiem karbamazepiny (CBZ). Okskarbazepina i CBZ, mimo podobnej budowy struktu-ralnej, różnią się pod względem metabolizmu i indukcji szlaków metabolicznych. Okskarbazepina została zsyn-tetyzowana jako lek „drugiej generacji” i ewentualny następca CBZ.
Okskarbazepina i jej aktywny metabolit (10,11-dihydro-10-hydroksy-karba mazepina [MHD]) działają przeciw-drgawkowo poprzez blokowanie wrażliwych na napięcie kanałów sodowych, dodatkowo zaznacza się wpływ MHD na kanały potasowe, kanały wapniowe oraz nieznaczny (ok. 30%) blokujący wpływ na receptory NMDA [1]. FARMAKOKINETYKA OXC
Okskarbazepina jest szybko absorbowana z przewodu pokarmowego, gdzie podlega natychmiastowej
transforma-cji do aktywnego metabolitu MHD. Biodostępność OXC wynosi ok. 95%, jedynie ok. 40% MHD wiąże się z biał-kami [2]. Cechą charakterystyczna jest wysoka lipofilność OXC i MHD, co jest powodem łatwego przenikania przez barierę krew-mózg. Oba te związki przenikają przez łoży-sko oraz do mleka matki. Okres półtrwania OXC wynosi 1–3,7 h, jej aktywnego metabolitu MHD – 8-10 h, a średni klirens w osoczu – 3,6 l/h. Po wielokrotnym podaniu OXC jej farmakokinetyka nie ulega zmianie, co wskazuje na brak autoindukcji. Wydalanie OXC z organizmu jest całkowite: ponad 95% dawki jest wydalane z moczem w postaci meta-bolitów, zaś tylko ok. 1% – w postaci niezmienionej [3]. Stężenie terapeutyczne MHD, które było związane z naj-lepszym efektem terapeutycznym, wynosi 5-50 mg/l [4]. Należy wspomnieć o różnicach w farmakokinetyce OXC u dzieci – klirens MHD zwiększa się o ok. 30- 40% a jego czas półtrwania jest mniejszy u najmłodszych dzieci
zwiększa-jąc się z wiekiem. Tłumaczy to konieczność zastosowania dawek OXC nawet do 60 mg/kg/dobę w grupach najmłod-szych pacjentów.
INTERAKCJE OXC Z INNYMI LEKAMI
Metabolizm OXC i MHD tylko w niewielkim stopniu, w przeciwieństwie do CBZ, zależy od układu enzymatycz-nego cytochromu P450, co oznacza, że hamowanie lub indukcja tego układu przez inne środki wywiera minimalny wpływ na farmakokinetykę OXC i MHD. W badaniach, w których oceniano interakcje OXC z lekami o właściwo-ściach inhibitorów enzymatycznych, takich jak: erytromy-cyna, cymetydyna, deksopropoksyfen, wiloksazyna, nie stwierdzono znaczących zmian parametrów farmakokine-tycznych OXC [5,6]. Podawanie w analogiczny sposób CBZ może powodować znaczący wzrost stężeń i wtórnie tok-syczne objawy CBZ. Okskarbazepina wpływa nieznacznie na metabolizm innych LPP; jej podanie zwiększa stężenie PHT i PB, a obniża – stężenia CBZ i LTG [7,8,9]. Podanie OXC pozostaje bez wpływu na stężenie VPA.
ROLA OXC W TERAPII PADACZKI
Wyniki pierwszego badania nad skutecznością OXC w tera-pii dodanej opublikowano w 1987 roku [10]. Od tego czasu przeprowadzono rekordową liczbę badań klinicznych (10),
w których udowodniono skuteczność OXC w politerapii u dzieci i dorosłych oraz w monoterapii. Badania porów-nawcze obejmujące najliczniejsze grupy pacjentów również grupy dziecięce przedstawiono w tabeli I. Wyniki badań nad porównaniem skuteczności przeciwdrgawkowej OXC z innymi LPP (CBZ, PHT lub VPA) w monoterapii ujęto w tabeli II. W monoterapii OXC wykazuje największą sku-teczność w napadach częściowych oraz pierwotnie i wtórnie uogólnionych toniczno-klonicznych oraz tonicznych [11]. ZASTOSOWANIE OXC U DZIECI PONIŻEJ 6 ROKU ŻYCIA
Okskarbazepina wydaje się także skuteczna w terapii napa-dów częściowych u najmłodszych pacjentów zarówno w mono jak i politerapii. Jednym z pierwszych badań ocenia-jących skuteczność OXC w padaczce u dzieci było bada-nie Gaily z 1997 roku [19], w którym w terapii dodanej u dzieci w wieku < 7 roku życia (średnia 3,9 lat) uzyskano uwolnienie od napadów u 27 % dzieci z padaczką o ogni-skowym początku a u 36% uzyskano >50% redukcje liczby napadów. Inaczej przedstawiała się sytuacja w grupie dzieci z padaczka z napadami pierwotnie uogólnionymi gdzie żaden pacjent nie został uwolniony od napadów.
W dwóch badanich Korn-Merckera i wsp. [20], oraz Mandelbauma i wsp. [21] opublikowanych w formie streszczeń wykazano, że w grupach pacjentów ( wiek od
Tab. I. Badania nad skutecznością OXC w terapii dodanej. Studies on OXC efficacy as add on therapy
Badanie/Study Liczba pacjentów
Number of patients Średnia redukcja liczby napadówMean reduction in seizures frequency
Barcs i wsp. [12] 694 dorosłych z padaczką lekooporną Placebo: 8% OXC: 600 mg: 26% OXC: 1200 mg: 40% OXC: 2400 mg: 50% Glauser i wsp. [13] 267 dzieci (3-17 lat) z padaczką lekooporną Placebo: 9%
OXC: 30-46 mg/kg: 35% Pina – Garza i wsp. [14] 128 dzieci z padaczką lekooporną OXC: 10 mg/kg: 46%
OXC: 60 mg/kg: 83%
Tab. II. Badania porównawcze OXC z innymi LPP w monoterapii pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną padaczką.
Comparative trials between OXC and other antiepileptic drug in patients with newly diagnosed epilepsy
Lek porównywany Compared drug Liczba chorych Number of patients Wiek (lata) Age (year)
Czas terapii (dni) Time of therapy (days)
Skuteczność
Efficacy TolerancjaTolerability ReferencjeReferences Karbamazepina
Carbamazepine 235 15–65 56 porównywalna lepsza [15]
Fenytoina
Phenytoine 287 15–65 56 porównywalna lepsza [16]
Fenytoina
Phenytoine 193 5–18 56 porównywalna lepsza [17]
Kwas walproinowy
1,4 – 13 lat) z padaczką lekooporną z napadami częścio-wymi OXC spowodowała uwolnienie napadów u 8 % cho-rych a redukcję ich liczby > 50 % u 34 i odpowiednio 50 % chorych. (Tabela III)
Badanie przeprowadzone przez Kothare i wsp. [22] polegające na retrospektywnej ocenie skuteczności OXC w monoterapii i terapii dodanej u 20 dzieci w wieku od 6. do 45. mies. życia wykazało jej skuteczność, polegającą na ustąpieniu napadów u 50% badanych i znacznej redukcji u 70% pacjentów. W badaniu Pina-Garcia [14] do leczenia OXC włączono 128 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 roku życia ze źle kontrolowanymi napadami częściowymi leczonych dotychczas 1 – 2. Pacjentów randomizowano do dwóch grup gdzie stosowano OXC w dawkach 10 mg/kg lub 60 mg/kg. Wykazano znamiennie większą skuteczność wyższych dawek OXC. Średni odsetek redukcji liczby napa-dów w tej grupie wynosił 83% /24h, a > 50% redukcji liczby napadów udało się uzyskać u 64%. W kolejnym badaniu opublikowanym przez Kothare i wsp. [23] poddano analizie efekt terapii OXC zastosowanej w monoterapii u dzieci w wieku od 6 miesiąca do 17 roku życia. OXC zastosowano w dawkach 6-71 mg/kg/dobę. U 42% uzyskano uwolnienie od napadów a u 85% > 50% redukcję liczby napadów.
W badaniu Coppoli i wsp. [24] porównywano działanie lewetyracetamu (LEV) i okskarbazepiny u dzieci (3-14 lat) z rozpoznaną padaczka z iglicami w okolicach centralno--skroniowych. Leki te były stosowane w monoterapii – wykazano ich porównywalne działanie przeciwnapadowe uzyskując u 72,2 % leczonych OXC pacjentów uwolnienie od napadów. Średni czas obserwacji wynosił 18,5 miesiąca a zastosowana dawka OXC wahała się od 25-35 mg/kg/ dobę.
Należy też wymienić badania przeprowadzone w spe-cjalnych grupach dziecięcych. W badaniu Gaily [25] zasto-sowano OXC u 40 dzieci z padaczką i towarzyszącym upośledzeniem umysłowym w wieku 1 – 18 lat, u 50% uzyskano >50% redukcję liczby napadów, zwrócono w tym badaniu dodatkowo uwagę na fakt dobrej tolerancji lecze-nia i braku pogarszającego wpływu na funkcje poznawcze.
W opublikowanej początkowo jako doniesienie wstępne [26], a później jako ukończone długoterminowe prospektywne badanie obserwacyjne pracy Fanzoni i wsp. [27] poddano analizie 36 pacjentów w wieku 2,5-17,5 lat z napadami częściowymi. Czas obserwacji wynosił 5 lat. 63,6% pacjentów z padaczką skrytopochodną i objawową było wolnych od napadów. Zaobserwowano także norma-lizację zapisu EEG u 41,6% badanych dzieci.
OBJAWY NIEPOŻĄDANE OXC
Począwszy od prac Dama z 1989 roku [15], dostrzeżono lepszy profil bezpieczeństwa OXC w porównaniu z takimi lekami, jak PHT czy CBZ. Zwraca uwagę mniejsza liczba reakcji alergicznych, nudności i bólów głowy niż w przy-padku terapii wyżej wymienionymi lekami [29]. Bez-[29]. Bez-. Bez-pośrednie porównanie działania CBZ i OXC wykazało porównywalną skuteczność przy znacznie lepszej tolerancji OXC. Z jednej strony, znamiennie mniejsza jest zwłaszcza liczba skórnych reakcji alergicznych niż w przypadku sto-sowania CBZ. Z drugiej strony, OXC wywołuje zmniej-szenie stężenia sodu w surowicy w większym stopniu niż CBZ [30]. Inne działania niepożądane OXC mają głównie łagodny i przejściowy charakter [31]. Ich nasilenie zmniej-[31]. Ich nasilenie zmniej-. Ich nasilenie zmniej-sza się w dalszym przebiegu leczenia. Najczęściej
spotyka-Tab. III. Skuteczność okskarbazepiny (OXC) w monoterapii u dzieci i młodzieży z padaczką.
Efficacy of OXC used as a monotherapy in children and adolescents
Badania/Study Wiek (średnia)Age (mean)
Liczba pacjentów Number of patients Średni czas trwania leczenia Mean time of treatment Dawka (mg/kg/ dobę ) Średnia Dose (mg/kg/Day) (mean) Wyniki % pacjentów wolnych od napadów % seizure free % pacjentów z redukcją liczby napadów ≥50% % with >50% seizures reduction Badania porównawcze Guerreiro i wsp. [17] 5-18 (10) 8177 48 tyg. OXC [18,8]PHT [5,8] 6160 Coppola i wsp.
[24] 5-13 (10,5) 1821 18,5 m-ca OXCLEV 72,290.5
Badania nieporównawcze
Ferraro i wsp.[28] 3mc -4 lata 100 1-5 lat
(2,9) OXC 20-55 [27,7] 71 11
Gaily i wsp.[19] <7 lat 23 13 m-cy OXC 21-86 [50] 43 30
nymi reakcjami niepożądanymi są reakcje ze strony OUN, takie jak uczucie zmęczenia, zawroty głowy, senność i bóle głowy. Ważną cechą OXC jest brak jej upośledzającego wpływu na funkcje poznawcze potwierdzony w badaniach u dorosłych i dzieci [32,33]. W cytowanym już wcześniej badaniu obserwacyjnym Franzoni i wsp. [26, 27] objawy niepożądane występowały u 25% pacjentów po 3 miesią-cach leczenia, u 18% po 12 miesiąmiesią-cach i były to: zmęczenie, bóle głowy oraz senność. Co istotne nie stwierdzono wystę-powania objawów niepożądanych wynikających z kumu-lacji leku u żadnego pacjenta. W badaniach oceniających farmakokinetykę i występowanie objawów niepożądanych w grupach najmłodszych w badaniu Northama [34] naj-[34] naj- naj-częstszym objawami niepożądanymi była drażliwość, infek-cje oraz obserwowana u ok. 20% niemowląt przemijająca senność, związana ze zwiększaniem dawki .
Wśród obecnych leków przeciwpadaczkowych OXC jest niezwykle obiecująca jako lek I rzutu w napadach
czę-ściowych z wtórnym uogólnieniem lub bez [35]. W poli-[35]. W poli-. W poli-terapii OXC może być uważana za skuteczny środek uzupełniający, głównie w przypadkach ryzyka wystąpienia licznych interakcji międzylekowych [36]. Należy podkre-[36]. Należy podkre- Należy podkre-ślić, że w dobrze zaprojektowanych i randomizowanych badaniach klinicznych u dzieci w monoterapii uzyskano 61% uwolnienia od napadów w trakcie 48 tygodni mono-terapii [17] a u 41% pacjentów z zastosowaniem OXC w terapii dodanej uzyskano >50% redukcję liczby napa-dów [13]. Również w wymienionych w tym przeglądzie pracach nierandomizowanych, otwartych odzwiercie-dlających często codzienną praktykę kliniczną uzyskano zadawalające wyniki w mono lub politerapii OXC w grupie najmłodszych dzieci < 7 roku życia.
Należy podkreślić że OXC zastosowana w tej grupie wiekowej wykazywała się również niewielką tendencją do wywoływania objawów niepożądanych.
PIŚMIENNICTWO
[1] McLean M.J., Schmutz M., Wamil A.W., et al.: Oxcarbazepine: mechanisms of action. Epilepsia, 1994;35:5-9.
[2] Patsalos P.N., Elyas A.A., Zakrzewska J.M.: Protein binding of oxcarbazepine and its primary active metabolite, 10-hydroxycarbazepine, in patients with trigeminal neuralgia. Eur J Clin Pharmacol, 1990;39: 413-415.
[3] Flesch G.: Overview of the clinical pharmacokinetics of oxcarbazepine. Clin Drug Investig, 2004;24:185-203.
[4] Gonzalez-Esquivel D.F., Ortega-Gavilan M., Alcantara-Lopez G., et al.: Plasma level monitoring of oxcarbazepine in epileptic patients. Arch Med Res, 2000;31:202-205.
[5] Keranen T., Jolkkonen J., Jensen P.K., et al.: Absence of interaction between oxcarbazepine and erythromycin. Acta Neurol Scand, 1992; 86:120-123.
[6] Keranen T., Jolkkonen J., Klosterskov-Jensen P., et al.: Oxcarbazepine does not interact with cimetidine in healthy volunteers. Acta Neurol Scand, 199;85:239-242.
[7] Adin J., Arteaga R., Herranz J.L., et al.: The use of intravenous valproate. Rev Neurol, 1999;29:744-753.
[8] Baruzzi A., Albani F., Riva R.: Oxcarbazepine: pharmacokinetic interactions and their clinical relevance. Epilepsia, 1994;35:14-19. [9] Sallas W.M., Milosavljev S., D’Souza J., et al.: Pharmacokinetic drug
interactions in children taking oxcarbazepine. Clin Pharmacol Ther, 2003; 74:138-149.
[10] Reinikainen K.J., Keranen T., Halonen T., et al.: Comparison of oxcarbazepine and carbamazepine: a double-blind study. Epilepsy Res, 1987;1:284-289.
[11] Glauser T.A.: Oxcarbazepine in the treatment of epilepsy. Pharmacotherapy, 2001;21:904-919
[12] Barcs G., Walker E.B., Elger C.E., et al.: Oxcarbazepine placebo-controlled, dose-ranging trial in refractory partial epilepsy. Epilepsia, 2000;41:1597-1607.
[13] Glauser T.A., Nigro M., Sachdeo R., et al.: Adjunctive therapy with oxcarbazepine in children with partial seizures. The Oxcarbazepine Pediatric Study Group. Neurology, 2000;54:2237-2244.
[14] Pina-Garza J.E., Espinoza R., Nordli D.: Oxcarbazepine adjunctive therapy in infants and young children with partial seizures. Neurology, 2005;65; 1370-1375.
[15] Dam M., Ekberg R., Loyning Y., et al.: A double-blind study comparing oxcarbazepine and carbamazepine in patients with newly diagnosed, previously untreated epilepsy. Epilepsy Res, 1989;3:70-76.
[16] Bill P.A., Vigonius U., Pohlmann H., Guerreiro C.A., et al.: A double-blind controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in adults with previously untreated epilepsy. Epilepsy Res, 1997;27:195-204. [17] Guerreiro M.M., Vigonius U., Pohlmann H., et al: A double-blind
controlled clinical trial of oxcarbazepine versus phenytoin in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy Res, 1997;27:205-213.
[18] Christe W., Kramer G., Vigonius U., et al.: A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy. Epilepsy Res, 1997;26:451-460.
[19] Gaily E., Granstrom M.L. i Liukkonen E.: Oxcarbazepine in the treatment of early childhood epilepsy. J Child Neurol, 1997;12:496-498.
[20] Korn-Merker E., Holtmann M. Krause M.: Oxcarbazepine: experiences in 142children and adolescents with difficult-to-treat epilepsies [abstract]. Epilepsia, 2001;42 (Suppl 7): 181.
[21] Mandelbaum D., Kugler S.: Efficacy of oxcarbazepine in the treatment of children with partial seizures [abstract]. Epilepsia, 2000;41(Suppl 7): 185-186.
[22] Kothare S.V., Mohsem B., Melvin J.J., et al.: Oxcarbazepine monothapy in children and adolescents: a single-center clinical experience. Pediatr Neurol, 2006;35:235-239.
[23] Kothare S.V., Mostofi N., Khurana D.S., et al.: Oxcarbazepine therapy in very young children: a single-center clinical experience. Pediatr Neurol, 2006;35:173-176.
[24] Coppola G., Franzoni E., Verrotti A., et al.: Levetiracetam or oxcarbazepine as monotherapy in newly diagnosed benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes (BECTS): an open-label, parallel group trial. Brain Dev, 2007;29:281-284.
[25] Gaily E., Granstrom M.L. i Liukkonen E.: Oxcarbazepine in the treatment of epilepsy in children and adolescents with intellectual disability. J Intell. Disability Research 199;42:41-45.
[26] Franzoni E., Garone C., Sarajlija J., et al.: Open prospective study on oxcarbazepine in epilepsy in children: A preliminary report, Seizure; 2006;15:292-298.
[27] Franzoni E.: Prospective study on treatment of oxcarbazepine in pediatric epilepsy. J. Neurol, 2009;256:1527-1532.
[28] Ferraro D., Daraio S., Solis P.: Oxcarbazepine in early childhood [abstract]. Epilepsia, 1997;38(Suppl 8):96.
[29] Jędrzejczak J., Zwoliński, P.: [Red.]. Nowe leki przeciwpadaczkowe. 2000, Fundacja Epileptologii: Warszawa.
[30] Dong X., Leppik I.E., White J., et al.: Hyponatremia from oxcarbazepine and carbamazepine. Neurology, 2005;65:1976-1978.
[31] Van Amelsvoort T., Bakshi R., Devaux C.B., et al.: Hyponatremia associated with carbamazepine and oxcarbazepine therapy: a review. Epilepsia, 1994;35:181-188.
[32] Aikia M., Kalviainen R., Sivenius J., et al.: Cognitive effects of oxcarbazepine and phenytoin monotherapy in newly diagnosed epilepsy: one year follow-up. Epilepsy Res, 1992;11:199-203.
[33] Mazurkiewicz-Bełdzińska M., Olszewska A.: Wpływ karbamazepiny, fenytiony i okskarbazepiny na funkcje poznawcze u dzieci z padaczką. Epileptologia, 2000;8:35-46.
[34] Northam R.S., Hernandez A.W., Litzinger M.J., et al.: Oxcarbazepine in infants and young children with partial seizures. Pediatr Neurol, 2005; 33:337-344.
[35] Schmidt D., Arroyo S., Baulac M., et al.: Recommendations on the clinical use of oxcarbazepine in the treatment of epilepsy: a consensus view. Acta Neurol Scand, 2001;104:167-170.
[36] Seneviratne U., D’Souza W., Cook M.: Long-term assessment of oxcarbazepine in a naturalistic setting: a retrospective study. Acta Neurol Scand, 2008;117:367-369.
Adres do korespondencji:
