Aktualne strategie leczenia dyslipidemii
w prewencji chorób układu krążenia
w 2019 roku w świetle zaleceń
europejskich i amerykańskich towarzystw
naukowych
Current issues in management of dyslipidemia in the prevention of cardiovascular diseases
in 2019 focused on European and North American scientific societies
Małgorzata Setny
1, Agnieszka Krzykwa
1, Maria Kwiatkowska
1, 2, Dariusz A. Kosior
1, 31 Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego z Pracownią Elektrofizjologii Klinicznej, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Dariusz A. Kosior
2 Wydział Studiów nad Rodziną, Uniwersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego w Warszawie 3 Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. Mirosława Mossakowskiego, Polska Akademia Nauk w Warszawie
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. n. med. Leonora Bużańska
Wstęp
Choroby układu sercowo-naczyniowego (CVD,
car-diovascular disease) są najczęstszą przyczyną zgonów
w Polsce. Według danych GUS z 2016 r. stanowiły one aż 43% wszystkich zgonów. Zaburzenia gospodarki lipi-dowej są z kolei najczęściej występującym modyfikowal-nym czynnikiem ryzyka tych chorób.
Wytyczne postępoWania W dyslipidemii
W badaniu WOBASZ II, przeprowadzonym w Polsce w latach 2013–2014, zaburzenia gospodarki lipido-wej stwierdzono u 70,3% mężczyzn i 64,3% kobiet [1], a w badaniu NATPOL z 2011 r. hipercholesterolemię wykryto u 61% populacji (tj. u ok. 18 mln osób w Pol-sce) [2]. W kolejnych edycjach badań EUROASPIRE (European Action on Secondary and Primary
Preven-tion by IntervenPreven-tion to Reduce Events), koordynowanych
przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC,
European Society of Cardiology) i mających na celu
oce-nę realizacji zaleceń tego towarzystwa w ramach pre-wencji wtórnej, stwierdzono co prawda poprawę kon-troli zaburzeń gospodarki lipidowej w kolejnych latach, ale i tak odsetek chorych, którzy nie osiągnęli zaleca-nych celów terapeutyczzaleca-nych, był nadal bardzo wysoki. W ostatniej edycji tego badania, której wyniki ogłoszo-no w 2018 r. – EUROASPIRE V, ponad 70% pacjentów z chorobą wieńcową nie osiągnęło zalecanych docelo-wych wartości cholesterolu frakcji LDL (poniżej 70 mg/ dl lub 1,8 mmol/l) [3].
W 2011 r. opublikowano wyniki badania SHARP, a w 2015 r. badania IMROVE-IT [4, 5]. W obu badaniach dołączenie ezetymibu do statyny powodowało dalsze obniżenie wartości LDL-C oraz zmniejszenie liczby nie-korzystnych incydentów sercowo-naczyniowych w
ba-danych grupach. Ogłoszone w 2016 r. wytyczne Europej-skiego Towarzystwa Kardiologicznego i EuropejEuropej-skiego Towarzystwa Miażdżycowego (ESC/EAS, European
So-ciety of Cardiology and European Atherosclerosis Socie-ty), dotyczące postępowania w zaburzeniach lipidowych,
pomimo oczekiwań nie zmieniły jednak głównych celów terapeutycznych w poszczególnych grupach ryzyka [6]. Eksperci rekomendacji ograniczyli się do podsumowania wyników dotychczasowych badań. Nowością było po-jawienie się zapisu, że w grupie bardzo wysokiego ryzy-ka, poza obniżaniem stężenia LDL-C poniżej 70 mg/dl, należy dążyć do redukcji tych wartości o min. 50%, je-śli początkowo mieściły się one w zakresie między 70 a 135 mg/dl, a w grupie umiarkowanego ryzyka, poza obniżaniem LDL-C poniżej 100 mg/dl, pojawiła się re-komendacja obniżania tych wartości o min. 50%, jeśli wyjściowo pozostawały one w zakresie 100–200 mg/dl. Wytyczne nie określiły wartości odcięcia LDL-C dla roz-poznania hipercholesterolemii.
W latach 2017–2018 na łamach New Englad Journal of
Medicine opublikowano wyniki 2 badań nad
inhibitora-mi PCSK9: z ewolokumabem (badanie FOURIER) oraz z alirokumabem (badanie ODYSSEY OUTCOMES) [7, 8]. Do badań tych włączani byli pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżyco-wym (FOURIER) lub po przebytym w ciągu ostatniego roku (1–12 miesięcy) ostrym zespole wieńcowym (ODY-SSEY OUTCOMES), którzy nie osiągnęli docelowych wartości LDL-C pomimo stosowania statyny. W obu badaniach otrzymano istotną redukcję wartości LDL-C, znacznie poniżej wartości zalecanych w wytycznych, a obniżenie to przełożyło się na zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. W październiku 2018 r. ogłoszono III Deklarację Sopocką, będącą interdyscy-plinarnym stanowiskiem grupy ekspertów dotyczącym leczenia dyslipidemii w Polsce [9]. W listopadzie 2018 r. ukazały się z kolei zalecenia towarzystw amerykańskich (AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/
AphA/ASPC/NLA/PCNA) dotyczące postępowania
w zaburzeniach gospodarki lipidowej [10].
Autorzy III Deklaracji Sopockiej podkreślają, że niska wykrywalność zaburzeń lipidowych to jedna z przyczyn nieskuteczności leczenia, a rutynowe badania lipido-gramu powinny zostać wykonane u mężczyzn powy-żej 40. r.ż. oraz u kobiet po 50. r.ż. lub po menopauzie. Wcześniejsze oznaczenie tego badania powinno być
za-lecone u chorych z CVD oraz u pacjentów z grup pod-wyższonego ryzyka.
Eksperci zwracają uwagę na zbyt małą wykrywalność dziedzicznych form zaburzeń lipidowych, zwłaszcza he-terozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej (HeFH,
heterozygous familial hypercholesterolemia), która
według danych szacunkowych występuje w Polsce aż u ok. 150 tys. osób. Konsekwencjami nieleczonej HeFH są: przyspieszony rozwój miażdżycy, przedwczesne wy-stępowanie choroby wieńcowej (przed 55. r.ż. u męż-czyzn i 60. r.ż. u kobiet) oraz przedwczesny zgon. W co-dziennej praktyce do rozpoznawania tej jednostki choro-bowej powinniśmy posługiwać się skalami punktowymi
Dutch Lipid Clinic Network – WHO i Simon Broome Register; do ustalenia rozpoznania nie wymaga się
prze-prowadzenia badań genetycznych. Istotne są diagnosty-ka diagnosty-kasdiagnosty-kadowa krewnych probanta oraz jak najszybsze włączenie intensywnej terapii hipolipemizującej, która może zapobiec wystąpieniu niekorzystnych incydentów sercowo-naczyniowych [11].
Autorzy kładą nacisk na konieczność ujednolicenia ter-minologii zaburzeń lipidowych. Określenie dyslipidemia jest pojęciem ogólnym, obejmującym wszystkie formy tych zaburzeń, i powinno być stosowane w przypadku występowania nieprawidłowego stężenia którejkolwiek z frakcji lipidów i/lub lipoprotein w osoczu. Wprowa-dzają nową definicję hipercholesterolemii – rozpozna-nie to możemy ustalić w przypadku podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, TC (≥ 190 mg/dl lub ≥ 5,0 mmol/l) bądź w sytuacji występowania stężenia LDL-C przekraczającego wartości zalecane w danej gru-pie ryzyka sercowo-naczyniowego. Termin dyslipidemia
aterogenna powinien być używany przy
współwystępo-waniu obniżonego stężenia frakcji HDL-C, podwyższo-nego stężenia TG oraz obecności w surowicy niepra-widłowych cząsteczek LDL, tzw. małych gęstych LDL. Dyslipidemię mieszaną powinniśmy rozpoznawać, gdy podwyższonemu stężeniu TG oraz obniżeniu stężenia HDL-C towarzyszy podwyższone stężenie LDL-C, na-tomiast hipertriglicerydemię – gdy mamy do czynienia z podwyższonym stężeniem TG przy prawidłowym stę-żeniu LDL.
Eksperci przypominają o konieczności oceny całko-witego ryzyka sercowo-naczyniowego chorych z dys-lipidemią. W przypadku osób bez udokumentowanej
CVD rekomendują posługiwanie się skalą SCORE zmo-dyfikowaną dla populacji polskiej, a mianowicie skalą Pol-SCORE. Zwracają uwagę na konieczność uwzględ-nienia w ocenie dodatkowych czynników ryzyka, nie-ujętych w skali, które mogą powodować, że rzeczywiste ryzyko dla pacjenta będzie wyższe niż obliczone na pod-stawie tabel. Pacjenci, którzy mają udokumentowaną CVD, cukrzycę, bardzo duże nasilenie poszczególnych czynników ryzyka czy przewlekłą chorobę nerek, są au-tomatycznie przypisywani do grupy co najmniej dużego ryzyka. Autorzy III Deklaracji Sopockiej wprowadzają nową kategorię ryzyka sercowo-naczyniowego, a miano-wicie kategorię ekstremalnie wysokiego ryzyka, do któ-rej zaliczono chorych:
• po wielokrotnych incydentach sercowo-naczynio-wych i/lub rewaskularyzacjach
• po przezskórnym stentowaniu pnia lewej tętnicy wieńcowej i/lub z wielonaczyniową chorobą wieńco-wą (kompleksowa angioplastyka w wielonaczyniowej chorobie wieńcowej)
• z miażdżycą w wielu łożyskach naczyniowych z do-datkowymi czynnikami ryzyka
• z progresją CVD o podłożu miażdżycowym u pa-cjentów, u których osiągnięto i stale utrzymywano LDL-C poniżej 55 mg/dl (1,4 mmol/l).
W grupie tej zalecają utrzymywanie stężeń LDL-C po-niżej 35 mg/dl (0,9 mmol/l). Dodatkowo rekomendu-ją obniżenie docelowych wartości LDL-C w pozosta-łych grupach ryzyka. I tak, w grupie bardzo dużego ryzyka celem jest stężenie LDL-C poniżej 55 mg/dl (1,4 mmol/l), w grupie dużego ryzyka – poniżej 70 mg/dl (1,8 mmol/l), a u chorych z umiarkowanym ryzykiem – poniżej 100 mg/dl (2,6 mmol/l). Niezmieniony pozostał cel terapeutyczny u chorych z niskim ryzykiem – w tym przypadku celem jest stężenie LDL poniżej 115 mg/dl (3,0 mmol/l). Dużą rolę w ustanowieniu nowej katego-rii ryzyka oraz obniżeniu celów terapeutycznych w po-szczególnych grupach odgrywały wyniki wymienio-nych powyżej badań z inhibitorami PCSK9 (FOURIER i ODYSSEY OUTCOMES), w których bardzo duże ob-niżenie stężenia LDL-C wiązało się z redukcją nasilenia zmian miażdżycowych w naczyniach krwionośnych, ze zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczynio-wych oraz z poprawą rokowania pacjentów.
W celu osiągnięcia wyżej wymienionych celów terapeu-tycznych autorzy zalecają u wszystkich chorych
modyfi-kację stylu życia. Podstawą leczenia farmakologicznego pozostają statyny, zwłaszcza atorwastatyna oraz rosuwa-statyna, a na dalszym etapie farmakoterapia skojarzona. Zwracają uwagę, że stosowanie zbyt małych dawek sta-tyn czy wybór stasta-tyn o słabym działaniu hipolipemizu-jącym, jak również za rzadkie wdrażanie terapii skoja-rzonej są przyczynami nieskuteczności leczenia. Lekiem stosowanym w pierwszej kolejności w terapii łączonej powinien być selektywny inhibitor wchłaniana chole-sterolu – ezetymib, dobrze tolerowany i obecnie, dzięki obecności na rynku preparatów generycznych, szero-ko dostępny. Skuteczność leku została udowodniona w badaniu IMPROVE-IT, w którym jego dołączenie do simwastatyny skutkowało dalszym obniżeniem stężenia LDL-C oraz redukcją niekorzystnych zdarzeń sercowo- -naczyniowych. Efektem dołączenia leku do terapii sta-tyną jest redukcja stężeń LDL-C o kolejne 15–25%. Jesz-cze większej redukcji stężeń LDL-C należy oJesz-czekiwać po zastosowaniu inhibitorów PCSK9, zwanych potocznie kumabami. Cena tych preparatów ogranicza jednak ich powszechne użycie. Kolejną metodą leczenia jest afere-za, stosowana w Polsce w ciężkich przypadkach hiper-cholestrolemii rodzinnej.
Według autorów rekomendacji amerykańskich pierw-szorzędowym celem terapeutycznym u chorych ze stwierdzoną CVD jest redukcja wyjściowych wartości LDL-C o min. 50%. Dlatego w pierwszej kolejności po-winno się zalecić terapię statynami. W przypadku utrzy-mywania się wartości LDL ≥ 70 mg/dl, pomimo stoso-wania maksymalnych tolerowanych dawek tych leków, eksperci rekomendują dołączenie do terapii ezetymibu lub inhibitora PCSK9. Zwracają uwagę, że w grupie cho-rych po 75. r.ż. leczenie hipolipemizujące nie musi być tak intensywne i farmakoterapię można rozpoczynać od statyn w dawkach pośrednich, a leczenie dużymi dawka-mi można kontynuować u pacjentów, którzy taką terapię stosowali wcześniej i dobrze ją tolerowali. Z kolei u cho-rych bardzo wysokiego ryzyka postępowanie powinno być agresywne, nastawione na jak najszybsze osiągnięcie celów terapeutycznych.
W przypadku prewencji pierwotnej u chorych w wieku 40–75 lat eksperci amerykańscy zalecają ocenę ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych za pomocą kalkulato-ra PCE. Kalkulator ten szacuje 10-letnie ryzyko zawału lub udaru, zakończonych lub niezakończonych zgo-nem. Uwzględnia on takie czynniki, jak: wiek, palenie
papierosów, ciśnienie krwi, stężenie TC oraz HDL-C, jak również obecność cukrzycy i wyróżnia 4 kategorie ryzyka: małe (< 5%), graniczne (5–7,5%), umiarkowane (7,5–20%) oraz wysokie (≥ 20%). U chorych z ryzykiem umiarkowanym zaleca się włączenie statyn w dawce pośredniej, a celem jest redukcja wyjściowych wartości LDL-C o 30–49%. Z kolei u chorych z ryzykiem wysokim powinno się zastosować statynę w dużej dawce, tak aby osiągnąć min. 50-procentową redukcję wartości LDL-C. Dużą dawkę statyny powinno się także zalecić chorym z LDL ≥ 190 mg%, bez konieczności oceny ryzyka serco-wo-naczyniowego. Celem terapeutycznym w tej grupie jest obniżenie wartości LDL-C również o min. 50%.
podsumoWanie
Statyny są obecnie główną metodą farmakoterapii hipoli-pemizującej na świecie. Należą do najlepiej przebadanych leków, a ich wpływ na redukcję zgonów z powodu CVD udowodniono w wielu badaniach klinicznych. Wyniki badań z lekami takimi jak ezetymib czy inhibitory PCSK9 dowodzą z kolei, że dalsze obniżanie stężeń LDL-C, po-niżej uprzednio przyjmowanych wartości docelowych,
przynosi dodatkowe korzyści w postaci jeszcze większej redukcji niekorzystnych incydentów sercowo-naczynio-wych. Rekomendowane przez ekspertów III Deklaracji Sopockiej nowe cele terapeutyczne dotyczące wartości LDL-C są ambitne i uwzględniają najnowsze wyniki ba-dań klinicznych. Ich wdrożenie do codziennej praktyki klinicznej może poprawić sytuację epidemiologiczną chorób układu krążenia.
adres do korespondencji prof. dr hab. n. med. dariusz a. kosior
Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego z Pracownią Elektrofizjologii Klinicznej, Centralny Szpital Kliniczny MSWiA 02-507 Warszawa, ul. Wołoska 137 tel.: (22) 508-16-70; faks: (22) 508-16-80 e-mail: dkosior13@gmail.com Wkład autorów/Authors’ contributions: Setny M.: 45%; Krzykwa A.: 30%; Kwiatkowska M.: 10%;
Kosior D.A.: 15%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
streszczenie
Zaburzenia gospodarki lipidowej są najczęstszym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-na-czyniowego, najpowszechniejszej przyczyny zgonów w krajach wysokorozwiniętych. W ostatnich latach opublikowa-no wyniki badań nad inhibitorami PCSK9 (badanie FOURIER i badanie ODYSSEY OUTCOMES), które wykazały, że ob-niżenie stężenia LDL-C poniżej wartości dotychczas zalecanych wiąże się z poprawą rokowania pacjentów. W 2018 r. opublikowano rekomendacje dotyczące leczenia dyslipidemii w Polsce, tj. III Deklarację Sopocką – interdyscyplinarne stanowisko grupy ekspertów wsparte przez Sekcję Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kar-diologicznego. Z kolei w Ameryce – wytyczne AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/AphA/ASPC/NLA/PCNA dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych. Pomimo zaleceń ekspertów i postępów w leczeniu nadal zbyt niski odsetek pacjentów osiąga docelowe zalecane stężenia LDL-C. Wdrożenie tych zaleceń do codziennej praktyki klinicznej może poprawić sytuację epidemiologiczną chorób układu krążenia.
słowa kluczowe: wytyczne, prewencja, zaburzenia lipidowe, całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe, leczenie
abstract
Disorders of lipid metabolism are the most common modifiable risk factor of cardiovascular disease, which in turn is the most common cause of death in highly developed countries. Recent studies on PSCK9 inhibitors: FOURIER and ODYSSEY OUTCOMES trials, demonstrated that lowering LDL-C level below the value recommended to date is asso-ciated with improved prognosis in CVD patients. These results were acknowledged in Polish Recommendation for
the management of dyslipidemia in Poland e.g. III Declaration of Sopot. Interdisciplinary Expert Position Statement on the Cardiovascular Pharmacotherapy as well as in American 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/ APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood cholesterol, both published in 2018. Unfortunately, in spite of expert opinions and therapeutical advances, still too few patients meet the target LDL-C levels. More rigor-ous implementation of recent recommendations in daily clinical practice should improve CVD outcomes.
key words: guidelines, prevention, dyslipidemia, total cardiovascular risk, treatment
piśmiennictwo:
1. Piwońska A., Piotrowski W., Kozela M. et al.: Cardiovascular diseases prevention in Poland: results of WOBASZ and WOBASZ II studies. Kardiol. Pol. 2018; 76(11): 1534-1541.
2. Zdrojewski T., Rutkowski M., Bandosz P. et al.: Prevalence and control of cardiovascular risk factors in Poland. Assumptions and objectives of the NAT-POL 2011 Survey. Kardiol. Pol. 2013; 71(4): 381-392.
3. Kotseva K.; on behalf of the EUROASPIRE Investigators: Time trends in lifestyle, cardiovascular risk factors and therapeutic management in European patients with coronary artery disease. ESC Congr. 2018, 2018.
4. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al.: The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet (London, England) 2011; 377(9784): 2181-2192.
5. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P. et al.: Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med. 2015; 372(25): 2387- -2397.
6. Catapano A.L., Graham I., De Backer G. et al.: Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku. Kardiol. Pol. 2016; 74(11): 1234- -1318.
7. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C. et al.: Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017; 376(18): 1713-1722.
8. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M. et al.: Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N. Engl. J. Med. 2018; 379(22): 2097-2107.
9. Szymański F.M., Barylski M., Cybulska B. et al.: Recommendation for the management of dyslipidemia in Poland – Third Declaration of Sopot. Interdisci-plinary Expert Position Statement endorsed by the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Cardiol. J. 2018; 25(6): 655-665.
10. Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L. et al.: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. J. Am. Coll. Cardiol. 2018: 25709.
11. Chlebus K., Cybulska B., Gruchała M. et al.: Prevalence, diagnosis, and treatment of familial hypercholesterolaemia in outpatient practices in Poland. Kardiol. Pol. 2018; 76(6): 960-967.
