Zastosowanie anidulafunginy u pacjenta hospitalizowanego w oddziale intensywnej terapii z powodu niewydolności oddechowej – opis przypadku

(1)

FORUM ZAKAŻEŃ 2019;102:123126 © Evereth Publishing, 2019

GRZEGORZ NIEWIŃSKI1,2_{| BEATA SULIKTYSZKA}3,4_{| DANUTA BIEŃKO}3_{| OLGA SARAN}3_{| JAROSŁAW GADOMSKI}1,2_| PAULINA WALCZAKWIETESKA1, 2_{| MARTA WRÓBLEWSKA}3,4

ZASTOSOWANIE ANIDULAFUNGINY U PACJENTA

HOSPITALIZOWANEGO W ODDZIALE INTENSYWNEJ TERAPII

Z POWODU NIEWYDOLNOŚCI ODDECHOWEJ  OPIS PRZYPADKU

THE USE OF ANIDULAFUNGIN IN TREATING PATIENT IN INTENSIVE CARE UNIT HOSPITALISED DUE TO

RESPIRATORY FAILURE  CASE STUDY

OPIS PRZYPADKU

1 II Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

2 Oddział Intensywnej Terapii Centralnego Szpitala Klinicznego, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

3 Zakład Mikrobiologii Centralnego Szpitala Klinicznego, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

4 Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

} BEATA SULIKTYSZKA

Zakład Mikrobiologii Stomatologicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, Tel.: 22 599 17 77, Fax: 22 599 17 78 e-mail: beata.sulik-tyszka@wum.edu.pl ORCID: 0000-0001-5647-2443 Wpłynęło: 19.05.2019 Zaakceptowano: 28.05.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019025

STRESZCZENIE: Pacjenci hospitalizowani w oddziałach intensywnej terapii są grupą chorych, u których ryzyko zakażeń grzybiczych jest szczególnie duże, głównie wskutek częstego stoso-wania antybiotyków o szerokim spektrum. W opisywanym przypadku 40-letni pacjent był pod-dany intensywnej terapii z powodu niewydolności oddechowej w przebiegu nawracających zapaleń płuc. W trakcie badania bronchoskopowego zaobserwowano dużą ilość białej, rop-nej wydzieliny zatykającej prawe oskrzele główne. W posiewie płynu z płukania oskrzelowo- -pęcherzykowego (ang. bronchoalveolar lavage ﬂuid – BALF) wyhodowano szczep Candida

glabrata w znamiennym mianie >105 _{jtk/ml. W terapii zastosowano anidulafunginę, zgodnie}

z rekomendacjami IDSA (Infectious Diseases Society of America), ESCMID (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) oraz grup eksperckich. Stan kliniczny pacjenta uległ poprawie. W posiewie kontrolnym BALF nie zaobserwowano wzrostu grzybów, a stęże-nie białka C-reaktywnego (markera stanu zapalnego) uległo normalizacji.

SŁOWA KLUCZOWE: anidulafungina, Candida glabrata, inwazyjne zakażenia grzybicze ABSTRACT: Patients hospitalised in intensive care units are particularly prone to fungal infec-tions, mainly due to an extensive use of broad-spectrum antibacterial agents. In the case de-scribed a 40-year-old patient was subjected to intensive therapy due to respiratory failure in the course of recurrent episodes of pneumonia. A large amount of white purulent discharge obstructing the right main bronchus was observed during bronchoscopy. In the bronchoalve-olar lavage ﬂuid (BALF) culture, a strain of Candida glabrata was isolated in a signiﬁcant count of >105_{CFU/ml. Anidulafungin was administered as an antifungal agent, in accordance to the}

guidance of Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), as well as expert groups. The patient’s clinical status has improved. No fungal growth was detected in follow-up cultures of BALF and the le-vel of an inﬂammatory marker (C-reactive protein) returned to normal values.

KEY WORDS: anidulafungin, Candida glabrata, invasive fungal infections

WSTĘP

Inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG) są jednym z naj-poważniejszych powikłań, szczególnie u pacjentów z cięż-kimi zaburzeniami odporności [2, 10, 23]. Pacjenci hospi-talizowani w oddziałach intensywnej terapii (OIT) są gru-pą osób, u których częściej niż u innych chorych docho-dzi do zakażeń grzybiczych, głównie wskutek stosowania

leków przeciwbakteryjnych o szerokim spektrum działania i osłabienia odporności w przebiegu chorób towarzyszących [2, 10, 11, 23]. Obecnie szacuje się, że na świecie występu-je rocznie 75 000 przypadków zakażeń Candida spp. [2]. In-fekcje te związane są z dużą śmiertelnością pacjentów (na-wet >40%), toteż konieczne jest wczesne rozpoznanie za-każenia grzybiczego, określenie czynnika etiologicznego i wdrożenie skutecznej terapii przeciwgrzybiczej [2, 10, 19].

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym druk i umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

FORUM ZAKAŻEŃ 2019;102

124 © Evereth Publishing, 2019

Diagnostyka mykologiczna jest znacznie trudniejsza niż w przypadku zakażeń bakteryjnych, co może powodować opóźnienie w zastosowaniu właściwej terapii przeciwgrzybiczej i wzrost śmiertelności pacjentów [2, 19]. W rozpoznaniu infek-cji grzybiczej konieczne jest uwzględnienie obrazu kliniczne-go oraz wyników badań dodatkowych, w tym np. obrazowych i histopatologicznych [13]. Terapia przeciwgrzybicza zwy-kle stosowana jest dłużej niż leczenie zakażeń wywoływanych przez bakterie, toteż przy jej doborze duże znaczenie ma pro-fil bezpieczeństwa leku i jego farmakokinetyka, interakcje z in-nymi lekami, a także farmakoekonomika [1, 2, 15, 18, 19, 22].

Echinokandyny zostały wprowadzone do lecznictwa w pierwszym dziesięcioleciu XXI wieku. Do tej grupy należy kaspofungina, anidulafungina i mykafungina [2, 15, 18, 22]. Są to substancje półsyntetyczne powstałe przez chemiczną mo-dyfikację naturalnych produktów wydzielanych przez grzyby. Mechanizm działania tych leków polega na hamowaniu syn-tezy 1,3-β-D-glukanu w ścianie komórkowej grzyba. Utrata β-glukanu, który jest składnikiem ściany komórkowej grzyba, powoduje lizę komórki. Leki te charakteryzują się działaniem grzybobójczym wobec szczepów z rodzaju Candida [9]. Echi-nokandyny są grupą leków często stosowanych w OIT, szcze-gólnie u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie. Podawa-ne są dożylnie z powodu niskiej biodostępności po podaniu doustnym. Szczególnie ważną cechą echinokandyn jest ich ak-tywność w obrębie biofilmu i niska toksyczność [1, 21, 23].

Według zaleceń IDSA (ang. Infectious Diseases Society of America), ESCMID (ang. European Society of Clinical Mi-crobiology and Infectious Diseases) oraz w rekomendacjach grup eksperckich anidulafungina jest zalecana w leczeniu in-wazyjnych zakażeń grzybiczych o etiologii Candida

glabra-ta lub Candida krusei, jak również u chorych, u których we

wcześniejszej terapii stosowano leki z grupy azoli. Anidula-fungina wykazuje in vitro aktywość wobec szczepów

da albicans, Candida glabrata, Candida krusei oraz Candi-da tropicalis [4–6, 8, 14]. Podkreśla się, że wśród

echinokan-dyn anidulafungina ma najdłuższy okres półtrwania (40–50 h), w porównaniu z kaspofunginą (8–10 h) i mykafunginą (13–20 h), a efekt poantybiotykowy (ang. post-antifungal ef-fects – PAFE) jest obserwowany nawet w stężeniach leku po-niżej MIC (ang. minimal inhibitory concentration) [23]. Yeoh i wsp. podkreślają również, że interakcje anidulafunginy z in-nymi lekami występują rzadko, w porównaniu z kaspofungi-ną i mykafungiz kaspofungi-ną [23]. Niektórzy autorzy wskazują jednak na konieczność uwzględnienia farmakokinetyki anidulafunginy u pacjentów poddawanych intensywnej terapii [3, 12].

OPIS PRZYPADKU

Pacjent (40 lat) został przyjęty do oddziału intensyw-nej terapii z powodu niewydolności oddechowej w prze-biegu nawracających zapaleń płuc. W wywiadzie stan po

hospitalizacjach w tutejszym OIT z powodu niewydolno-ści oddechowej w przebiegu udaru krwotocznego mózgu w 2013 roku oraz dwukrotnych operacjach neurochirur-gicznych naczyniaka jamistego mostu. Klinicznie (pomi-mo wieloletniej rehabilitacji) obserwowano utrzymują-ce się objawy neurologiczne w postaci zaburzeń odruchu kaszlu, zespołu pniowego pod postacią tetraparezy spa-stycznej, ataksji, masywnego uszkodzenia wielu nerwów czaszkowych, niedowładu prawostronnego, dysfagii oraz dyzartrii. U pacjenta zdiagnozowano też nadczynność tar-czycy. Z powodu przetrwałego migotania przedsionków pacjenta poddano dwukrotnie zabiegowi ablacji. Okres pooperacyjny powikłany był kolejnym zapaleniem płuc. Przeprowadzono też torakotomię prawostronną z powodu ropniaka prawej jamy opłucnowej z ewakuacją treści rop-nej, dekortykacją płuca i drenażem jamy opłucnowej (koń-ce drenów w szczycie płuca prawego i przy śródpiersiu na poziomie Th10).

W badaniu radiologicznym stwierdzono masywne za-gęszczenia niedodmowo-zapalne obejmujące prawie cały miąższ płuca prawego, całkowitą niedodmę płata środkowe-go i dolneśrodkowe-go płuca praweśrodkowe-go oraz płyn w prawej jamie opłuc-nowej i zmiany niedodmowo-zapalne, w płacie dolnym płu-ca lewego (prawie płu-całkowita niedodma). Oskrzela płatowe płuca prawego były prawie niedrożne, wypełnione gęstą wy-dzieliną. Zaobserwowano także liczne węzły chłonne śród-piersia, powiększone do 17 mm w osi krótkiej oraz stwier-dzono niewydolność krążenia.

W trakcie badania bronchoskopowego zaobserwowa-no dużą ilość białej, ropnej wydzieliny zatykającej prawe oskrzele główne. W posiewie płynu z płukania oskrzelowo- -pęcherzykowego (ang. bronchoalveolar lavage fluid – BALF) wyhodowano szczep Candida spp. w znamien-nym mianie >105_{jtk/ml. Z wykorzystaniem techniki} MAL-DI-TOF MS (ang. matrix-assisted laser desorption/ioniza-tion time-of-flight mass spectrometry) i przy użyciu ana-lizatora MALDI Biotyper (Bruker) wyizolowany szczep zidentyfikowano jako Candida glabrata. Lekowrażliwość szczepu C. glabrata wyizolowanego z BALF pacjenta ozna-czono metodą pasków z gradientem stężeń leku przeciw-grzybiczego (E-test, bioMérieux®) na podłożu RPMI-agar (bioMérieux®). Oznaczone wartości MIC amfoterycyny B i anidulafunginy interpretowano według zaleceń EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibi-lity Testing) [7]. Wartość MIC amfoterycyny B wyniosła 0,125 μg/ml (szczep wrażliwy), a anidulafunginy – 0,008 μg/ml (szczep wrażliwy). W terapii zastosowano daw-kę nasycającą anidulafunginy 200 mg, a następnie w ko-lejnych dniach dawkę 100 mg. Stan pacjenta ulegał stop-niowo poprawie, a stężenie białka C-reaktywnego (marke-ra stanu zapalnego) obniżyło się w ciągu 7 dni te(marke-rapii prze-ciwgrzybiczej z 116,5 mg/l do 8,5 mg/l. W posiewie kon-trolnym BALF nie zaobserwowano wzrostu grzybów.

(3)

OMÓWIENIE I WNIOSKI

Najczęstszym czynnikiem etiologicznym IZG u pacjen-tów hospitalizowanych w OIT są grzyby z rodzaju

dida. Nadal dominującym patogenem pozostaje Can-dida albicans, choć wzrasta liczba gatunków CanCan-dida

non-albicans. Stosowanie leków z grupy azoli, zwłaszcza flukonazolu, powoduje selekcję szczepów opornych.

Can-dida krusei wykazuje naturalną oporność na flukonazol,

a Candida glabrata – obniżoną wrażliwość na azole, w tym na flukonazol. W ostatnich latach obserwuje się wzrost częstości IZG, zwłaszcza u pacjentów z obniżoną odpor-nością i po zabiegach operacyjnych, a także z niewydolno-ścią nerek, centralnymi cewnikami żylnymi i innymi czyn-nikami ryzyka [2, 10, 19].

Ocena mikroskopowa preparatów bezpośrednich ma szczególne znaczenie w diagnostyce zapaleń płuc. Umoż-liwia szybkie stwierdzenie czynnika etiologicznego infek-cji grzybiczej i właściwy wybór terapii. W opisywanym przypadku liczba leukocytów wynosiła >25, brak było wi-docznych w preparacie nabłonków. Nie wyhodowano pa-togennej flory bakteryjnej, jednak wyizolowano szczep drożdżaka Candida glabrata w liczbie znamiennej >105 jtk/ml, co wskazywało na etiologię grzybiczą tej infek-cji u pacjenta. Należy pamiętać, że wyizolowanie szczepu

Candida spp. w posiewie próbki BALF może oznaczać

ko-lonizację drzewa oskrzelowego tym drobnoustrojem, a nie zakażenie [4]. W niniejszym przypadku stwierdzono jed-nak obecność typowej dla infekcji grzybiczej dużej ilości białej, ropnej wydzieliny zatykającej prawe oskrzele głów-ne, jak również inne objawy kliniczne i markery laborato-ryjne stanu zapalnego.

W opisywanym przypadku czynnikami ryzyka IZG u pa-cjenta hospitalizowanego w OIT były: zabiegi neurochirur-giczne, drenaż jamy opłucnowej, intubacja oraz stosowanie antybiotyków szerokospektralnych (piperacylina z tazobak-tamem). U chorego zdiagnozowano zapalenie płuc na pod-stawie objawów klinicznych i wyników badań dodatkowych (RTG klatki piersiowej, badania laboratoryjne). Powikła-niem zapalenia płuc był ropniak prawej jamy opłucnowej.

U pacjentów bez neutropenii w terapii zakażeń grzy-biczych o etiologii Candida glabrata zalecane są echino-kandyny, toteż w terapii zastosowano anidulafunginę – pierwszego dnia w dawce nasycającej 200 mg, a następnie 100 mg dziennie (zgodnie z charakterystyką produktu lecz-niczego – ChPL). Stan kliniczny pacjenta po zastosowaniu leczenia przeciwgrzybiczego uległ poprawie, a w posiewie kontrolnym nie zaobserwowano wzrostu grzybów. Nor-malizacji uległo też stężenie białka C-reaktywnego z war-tości 116,5 mg/l do 8,5 mg/l w ciągu 7 dni terapii przeciw-grzybiczej.

W badaniu Petri i wsp. wykazano, iż wcześniejsza koloni-zacja występowała u 64% chorych z zakażeniem grzybiczym

[16]. Zakażenie grzybicze jest więc u większości pacjentów spowodowane mikroflorą własną (endogenną).

W pracy Pfallera i wsp. opisano 20-letni program nad-zoru przeciwgrzybiczego SENTRY [17]. Oceniono ak-tywność anidulafunginy, kaspofunginy i mykafunginy dla 15 308 izolatów z inwazyjnych zakażeń grzybiczych na całym świecie. Identyfikację gatunków przeprowadzono za pomocą metod fenotypowych, genotypowych i prote-omicznych. Oznaczanie lekowrażliwości przeprowadzono zgodnie ze standardami CLSI (ang. Clinical and Laborato-ry Standards Institute). W analizowanym okresie zaobser-wowano wzrost częstości występowania szczepów opor-nych na tę grupę leków. Oporność na echinokandyny wa-hała się od 3,5% dla C. glabrata do 0,1% dla szczepów C.

al-bicans oraz C. parapsilosis. Mutacje w genach FKS wykryto

u 70 izolatów. Oporność na dwie lub więcej echinokandy-ny była związana z mutacją HS FKS. W opisywanej pracy zaznaczono, że liczba szczepów Candida albicans zmniej-szyła się, natomiast nastąpił wzrost izolacji Candida

gla-brata i Candida parapsilosis [17].

W kolejnej pracy Sütçü i wsp. opisali inwazyjną kandy-dozę u 54 pacjentów (wiek 0–18 lat) [20]. W badanej gru-pie rozpoznano kandydemię – 27 (50,0%), zakażenie ukła-du moczowego – 13 (24,0%), zakażenie miejsca operowa-nego – 4 (7,5%), zapalenie płuc – 4 (7,5%), zakażenie we-wnątrzbrzuszne – 3 (5,5%), ropniak opłucnej – 2 (3,7%) oraz odcewnikowe zakażenie krwi – 1 (1,8%). Zapalenie płuc zdiagnozowano u pacjentów, u których stwierdzono nowy lub postępujący naciek na zdjęciu rentgenowskim płuc oraz izolację Candida w aspiracie śródtchawiczym, uzyskanym w obecności ≥2 określonych kryteriów (tem-peratura ciała >38°C lub hipotermia, leukocytoza lub leu-kopenia, ropna wydzielina). Infekcje przestrzeni opłuc-nej (ropniak) były związane z izolacją gatunków

Candi-da z płynu opłucnowego, z towarzyszącą gorączką >38°C.

Lekowrażliwość szczepów oznaczono zgodnie z reko-mendacjami CLSI. Wrażliwość in vitro na anidulafungi-nę wszystkich izolatów Candida od pacjentów z IZG wy-nosiła 88,9% [20].

Wczesne wdrożenie diagnostyki laboratoryjnej zaka-żeń grzybiczych, szczególnie u pacjentów hospitalizowa-nych na oddziałach intensywnej terapii, umożliwia zastoso-wanie skutecznej terapii przeciwgrzybiczej. Echinokandyny są obecnie zalecane w terapii inwazyjnych zakażeń o etiolo-gii Candida spp. W tej grupie leków anidulafungina wyróż-nia się długim okresem półtrwawyróż-nia i małą liczbą interakcji z innymi lekami, co ma szczególnie duże znaczenie w tera-pii pacjentów hospitalizowanych na oddziałach intensyw-nej terapii.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

(4)

PIŚMIENNICTWO

1. Bader JC, Bhavnani SM, Andes DR, Ambrose PG. We can do better: a fresh look at echinocandin dosing. J Antimicrob Chemother 2018;73(Suppl. 1):i44–i50. 2. Ben-Ami R. Treatment of invasive candidiasis: a narrative review. J Fungi

(Basel) 2018;4(3):E97.

3. Brüggemann RJM, Middel-Baars V, de Lange DW et al. Pharmacokine-tics of anidulafungin in critically ill intensive care unit patients with suspec-ted or proven invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother 2017;61(2):e01894–01916.

4. Cuenca-Estrella M, Verweij PE, Arendrup MC et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl. 7):S9–S18.

5. Davis S, Vazquez JA. Anidulafungin: an evidence-based review of its use in in-vasive fungal infections. Core Evid 2008;2(4):241–249.

6. Dzierżanowska-Fangrat K, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J. Re-komendacje terapii inwazyjnej choroby grzybiczej u pacjentów z nowotwo-rami hematologicznymi lub poddawanymi przeszczepieniu komórek krwio-twórczych. Post Nauk Med 2015;28(6):411–418.

7. EUCAST. Antifungal agents. Breakpoint tables for interpretation of MICs. Ver-sion 8. EUCAST (online); http://www.eucast.org/clinical_breakpoints 8. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM et al. Przewodnik Terapii

Przeciw-drobnoustrojowej Sanforda. Wydanie polskie. Kohasso, Kraków, 2018. 9. Glöckner A. Treatment and prophylaxis of invasive candidiasis with

anidula-fungin, caspofungin and micafungin: review of the literature. Eur J Med Res 2011;16(4):167–179.

10. Hanson KE, Pfeiﬀer CD, Lease ED et al. β-D-glucan surveillance with preempti-ve anidulafungin for invasipreempti-ve candidiasis in intensipreempti-ve care unit patients: a ran-domized pilot study. PLoS ONE 2012;7(8):e42282.

11. Limper AH, Knox KS, Sarosi GA et al. An oﬃcial American Thoracic Society sta-tement: Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care pa-tients. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(1):96–128.

12. Luque S, Hope W, Campillo N et al. Population pharmacokinetics of anidula-fungin in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2019 [Epub ahe-ad of print].

13. Mandanas RA. Fungal Pneumonia Overview of Fungal Pneumonia (online); https://emedicine.medscape.com

14. Pappas PG, Kauﬀman CA, Andes DR et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2016;62(4):e1–e50.

15. Pea F, Lewis RE. Overview of antifungal dosing in invasive candidiasis. J Antimi-crob Chemother 2018;73(Suppl. 1):i33–i43.

16. Petri MG, König J, Moecke HP et al. Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patients. In-tensive Care Med 1997;23(3):317–325.

17. Pfaller M, Diekema D, Turnidge J et al. Twenty years of the SENTRY Antifungal Surveillance Program: results for Candida species from 1997–2016. Open Fo-rum Infect Dis 2019;6(Suppl. 1):S79–S94.

18. Pound MW, Townsend ML, Dimondi V, Wilson D, Drew RH. Overview of treat-ment options for invasive fungal infections. Med Mycol 2011;49(6):561–580. 19. Sulik-Tyszka B, Cieślik J, Swoboda-Kopeć E. Strategie diagnostyczne

i terapeu-tyczne w zakażeniach grzybiczych na OIT. Zakażenia 2012;6:46–50. 20. Sütçü M, Acar M, Genç GE et al. Evaluation of Candida species and

antifun-gal susceptibilities among children with invasive candidiasis. Turk Pediatri Ars 2017;52(3):145–153.

21. van Wanrooy MJP, Proost JH, Rodgers MGG et al. Limited-sampling strate-gies for anidulafungin in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2015;59(2):1177–1181.

22. Wilke MH. Treatment and prophylaxis of invasive candidiasis with anidulafun-gin, caspofungin and micafungin and its impact on use and costs – review of the literature. Eur J Med Res 2011;16(4):180–186.

23. Yeoh SF, Lee TJ, Chew KL, Lin S, Yeo D, Setia S. Echinocandins for management of invasive candidiasis in patients with liver disease and liver transplantation. Infect Drug Resist 2018;11:805–819.