diagnostyka genetyczna u chorych
z zespołem liddle’a
Genetic testing in patients with Liddle syndrome
mgr Angelika Długosz, dr n. med. Jarosław Góra, mgr Ewelina Zakościelna,
dr n. med. Grzegorz Placha
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong
WproWadzenie
Zespól Liddle’a (OMIM #177220) jest jedną z monoge-nowych, wrodzonych postaci nadciśnienia tętniczego. Liddle i wsp. po raz pierwszy opisali go w 1963 r. u 16-let-niej pacjentki z nadciśnieniem i zasadowicą metabolicz-ną, niskim stężeniem aldosteronu oraz z zaburzeniem wchłaniania zwrotnego sodu w cewkach nerkowych. Podobne objawy występowały także u rodzeństwa chorej [1]. Schorzenie to dziedziczone jest w sposób autosomal-ny dominujący.
Zespół Liddle’a charakteryzuje się ciężkim nadciśnie-niem tętniczym rozwijającym się w młodym wieku, połączonym z zasadowicą metaboliczną, obniżonymi stężeniami potasu i aldosteronu w osoczu, a także małą aktywnością reninową osocza [2, 3]. Nasilenie cech fe-notypowych w tym zespole może mieć różny poziom – opisywano przypadki z łagodnym nadciśnieniem [4] oraz bez hipokaliemii [5–8]. Nawet między spokrewnionymi osobami z zespołem Liddle’a oraz chorymi z tą samą mu-tacją mogą występować różnice w obrazie klinicznym dotyczące ciężkości nadciśnienia i nasilenia hipokaliemii [2, 4, 9–14].
Przez ostatnie 50 lat opisano zaledwie 80 przypadków ze-społu Liddle’a (Orphanet Activity Report, 2016). Można
jednak podejrzewać, że większość przypadków nigdy nie zostaje zdiagnozowana ani rozpoznana, ponieważ u cho-rych ze słabiej nasilonymi cechami fenotypowymi nastę-puje poprawa stanu klinicznego po zastosowaniu leków hipotensyjnych i suplementacji potasem. Diagnoza ze-społu Liddle’a stawiana jest zwykle pomiędzy 10. a 30. r.ż. [3], choć zdarzają się przypadki wcześniejszego rozpo-znania, również w okresie niemowlęcym [15–17].
patogeneza zespołu LiddLe’a
Zespół Liddle’a wywołany jest mutacją w genach kodu-jących nabłonkowy kanał sodowy wrażliwy na amiloryd (ENaC, Epithelial Na+ Channel), którego funkcją jest
ab-sorpcja zwrotna sodu w dystalnych i zbiorczych kanali-kach nerkowych [18]. ENaC znajduje się w błonie komór-kowej nabłonka cewek nerkowych, w części skierowanej do światła kanalika. Przepływ sodu przez kanał jest wy-wołany różnicą stężeń sodu oraz ładunku elektrycznego między światłem kanalika a cytoplazmą komórki (niskie stężenie jonów oraz ujemny ładunek wnętrza komór-ki). Sód zostaje następnie usunięty poza komórkę cewki przez Na-K-ATP-azę w podstawnej części błony komór-kowej. Usuwanie sodu wytwarza ujemny ładunek elek-tryczny w świetle cewki, co sprzyja wydzielaniu potasu do moczu przez kanały potasowe (ROMK i BK).
Aldo-steron działa przez swoisty receptor, którego aktywacja stymuluje wchłanianie sodu i wydalanie potasu w wyniku zwiększenia liczby kanałów sodowych i Na-K-ATP-azy (ryc. 1).
Kanał ten występuje także w nabłonkach płuc, jelita gru-bego i gruczołów ślinowych. Funkcjonalny kanał złożony jest z 3 podjednostek: α, β i γ, kodowanych odpowiednio przez geny: SCNN1A położony w chromosomie 12. oraz
rycina 1. Schemat transportu sodu w komórkach głównych kanalików zbiorczych.
ENaC (Epithelial Na+ Channel) – nabłonkowy kanał sodowy; Aldo – aldosteron; ROMK (renal outer medullary potassium channel) – kanał potasowy
zewnętrznego rdzenia nerki; Aldo-R – cytoplazmatyczny receptor dla aldosteronu.
tabela 1. Mutacje w genie kodującym podjednostkę β kanału ENaC, związane z rozwojem zespołu Liddle’a. Pozycja
nukleotydo-wa oraz aminoknukleotydo-wasonukleotydo-wa polimorfizmów została ustalona w oparciu o aktualne wersje genu (NM_000336.2; NP_000327.2).
różnica w sekwencji aminokwasowej różnica w sekwencji nukleotydowej efekt publikacje
p.Arg563Gln c.1688G>A zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału [13, 20] p.Arg566X c.1696C>T terminacja C-końca [12, 21–23] p.fs582X 32 bp nt. 1735-1766 terminacja C-końca [11] p.Gln591X c.1771C>T terminacja C-końca [21] p.Thr594HisfsX607 c.1781dupC terminacja C-końca [21] p.Arg597AlafsX675 c.1789delC terminacja C-końca [21] p.Arg597ProfsX607 c.1789dupC terminacja C-końca [24–27] p.Thr601AspfsX607 c.1800_1801insG terminacja C-końca [10, 28] p.Pro616Leu c.1847C>T utrata motywu PY [29] p.Pro617Ser c.1849C>T utrata motywu PY [30] p.Pro617His c.1850C>A utrata motywu PY [7] p.Pro617Leu c.1850C>T utrata motywu PY [8, 31] p.Pro618Ser c.1852C>T utrata motywu PY [5, 32, 33] p.Pro618His c.1853C>A utrata motywu PY [9, 34] p.Pro618Arg c.1853C>G utrata motywu PY [6, 35] p.Pro618Leu c.1853C>T utrata motywu PY [32, 36–38] p.Asn619GlnfsX621 c.1854dupC utrata motywu PY [39, 40] p.Tyr620His c.1858T>C utrata motywu PY [14]
SCNN1B i SCNN1G położone w chromosomie 16. Każ-da podjednostka skłaKaż-da się z 2 transbłonowych helis, krótkiego wewnątrzkomórkowego końca karboksylo-wego oraz dużego regionu zewnątrzkomórkokarboksylo-wego [19]. Mutacje, o typie delecji lub substytucji, dotyczą podjed-nostki β lub γ i jej C-końcowego fragmentu znajdującego się w cytoplazmie, łączącego się z białkową ligazą ubi-kwitynową (Nedd4). Brak tego fragmentu powoduje, że ligaza nie usuwa z błony komórkowej cząsteczek kanału sodowego, co powoduje zwiększenie ich liczby lub ak-tywności [5].
Opisano 24 mutacje powodujące rozwój zespołu Liddle’a; 18 z nich dotyczy zmiany sekwencji w podjednostce β kanału ENaC. Większość mutacji skutkuje skróceniem transkryptu o karboksylowy koniec podjednostki β lub γ [16, 21] lub też zmianą proliny albo tyrozyny w wysoko konserwowanym motywie PY (Pro-Pro-x-Tyr) [36]. Mo-tywy PY, obecne w domenie C-końcowej każdej z pod-jednostek kanału ENaC, są miejscami wiązania białka Nedd 4-2, funkcjonującego jako ligaza E3 ubikwityny [43]. Utrata karboksylowego końca lub motywu PY unie-możliwia łączenie podjednostek kanału ENaC z białkiem Nedd 4-2, a co za tym idzie – prawidłową ubikwityna-cję i zmniejszenie liczby kanałów sodowych w błonie. Prowadzi to do zwiększonej reabsorpcji sodu kosztem zwiększonej utraty potasu w dystalnym fragmencie nefronu [44]. Akumulacja sodu i wywołana w jej wyniku hiperwolemia uważane są za przyczyny wzrostu ciśnie-nia tętniczego.
Istnieją również mutacje przyczyniające się do rozwo-ju zespołu Liddle’a, niezwiązane z motywem PY. Jedna z nich (p.Asn530Ser), występująca w zewnątrzkomór-kowej pętli podjednostki γ, znajduje się bardzo blisko
miejsca wiązania amilorydu. Ekspresja tak zmienionej podjednostki prowadzi do dwukrotnego zwiększenia ak-tywności kanału ENaC bez istotnej zmiany liczby kana-łów na powierzchni komórki [10]. Mutacje zmieniające motyw PY powodują jednak większą zmianę aktywności kanałów, co prowadzi nawet do 6-krotnego wzrostu ich aktywności [9, 34].
Istnieją również mutacje, które hamują funkcję ENaC, co wywołuje pseudohipoaldosteronizm typu 1, dziedzi-czony jako cecha autosomalna recesywna. Dochodzi do rozwoju oporności na aldosteron, czego objawami są nerkowa utrata sodu, hipowolemia i hiperkaliemia, poja-wiające się w dzieciństwie. Inaczej niż w zespole Liddle’a, stężenie aldosteronu we krwi jest wówczas zwiększone.
rozpoznanie różnicoWe
W rozpoznaniu różnicowym u chorego z nadciśnieniem tętniczym i hipokaliemią (po wykluczeniu hipokaliemii związanej z brakiem suplementacji potasem podczas sto-sowania diuretyków lub suplementacją niedostateczną) w pierwszej kolejności należy wziąć pod uwagę hiperal-dosteronizm pierwotny. Najczęściej jest on wywołany przerostem lub gruczolakiem kory nadnercza. Wśród jego rzadszych przyczyn (takich jak wydzielający aldo-steron rak nadnercza) istnieją również uwarunkowane genetycznie zespoły rodzinnego hiperaldosteronizmu typów I, II i III. Rodzinny hiperaldosteronizm typu I, zna-ny także jako hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glikokortykosteroidami (GRA, glucocorticoid remediable aldosteronism), to rzadka, dziedziczona autosomalnie dominująco postać wrodzonego nadciśnienia tętnicze-go, która (podobnie jak zespół Liddle’a) charakteryzuje się wcześnie występującym nadciśnieniem, obniżoną
tabela 2. Mutacje w podjednostce γ kanału ENaC związane z rozwojem zespołu Liddle’a. Pozycja nukleotydowa oraz
aminokwa-sowa polimorfizmów została ustalona w oparciu o aktualne wersje genu (NM_001039.3; NP_001030.2 ).
różnica w sekwencji aminokwasowej różnica w sekwencji nukleotydowej efekt publikacje
p.Asn530Ser c.1589A>G zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału
[10] p.Gln567X c.1699C>T terminacja C-końca [23] p.Glu571X c.1711G>T terminacja C-końca [40, 41] p.Trp573X c.1718G>A terminacja C-końca [16] p.Trp575X c.1724G>A terminacja C-końca [37] p.Glu583GlufsX585 c.1749_1753delAGCTC terminacja C-końca [42]
aktywnością reninową osocza, często połączoną z hi-pokaliemią. Rozwój rodzinnego hiperaldosteronizmu typu I związany jest z powstaniem genu chimerycznego (hybrydowego) z dwóch: CYP11B1 – kodującego 11β-hy-droksylazę, oraz CYP11B2 – kodującego syntazę aldoste-ronu. U osób posiadających gen chimeryczny dochodzi do nadmiernej i niepoddającej się fizjologicznym mecha-nizmom regulacyjnym syntezy aldosteronu [45]. Po wykluczeniu nadmiernej syntezy aldosteronu i stwier-dzeniu w badaniach biochemicznych charakterystycz-nych dla zespołu Liddle’a odchyleń, takich jak zasadowica metaboliczna, niska aktywność reninowa osocza i obni-żone stężenie aldosteronu, należy przeprowadzić diagno-stykę różnicową innymi zespołami zaburzeń wydzielania mineralokortykoidów.
Jednym z nich jest recesywnie dziedziczony zespół po-zornego nadmiaru mineralokortykoidów (AME, appa-rent mineralocorticoid excess). Zaburzenie to jest wyni-kiem delecji lub mutacji skutkujących utratą aktywności genu kodującego dehydrogenazę 11β-hydroksysteroido-wą typu 2 (HSD11B2), co skutkuje zatrzymaniem lub zmniejszeniem poziomu przekształcania aktywnego bio-logicznie kortyzolu w nieaktywny kortyzon. Występujący w nadmiarze kortyzol pobudza receptor mineralokorty-koidowy, co prowadzi do retencji sodu, zwiększenia ob-jętości krwi i wzrostu ciśnienia tętniczego [46]. Testem diagnostycznym odróżniającym AME od zespołu Lid-dle’a może być pomiar stosunku stężenia wolnego korty-zolu do stężenia wolnego kortyzonu w dobowej zbiórce moczu lub celowane badanie genetyczne.
Nadciśnienie połączone z niskim stężeniem aldostero-nu występuje również w dwóch formach wrodzonego przerostu nadnerczy, tj. w niedoborze 17α-hydroksylazy oraz w niedoborze 11β-hydroksylazy. W pierwszej au-tosomalnie recesywnie dziedziczona mutacja w genie kodującym cytochrom P450c17 prowadzi do niedoboru 17α-hydroksylazy/17,20-liazy. W jego wyniku dochodzi do zmniejszonego wytwarzania kortyzolu, wywołane-go w mechanizmie sprzężenia zwrotnewywołane-go zwiększonewywołane-go wydzielania kortykotropiny (ACTH) przez przysadkę, zwiększenia wydzielania kortykosteronu oraz deoksykor-tykosteronu o aktywności mineralokortykoidów. Ich
nad-miar wywołuje retencję sodu, hiperwolemię i nadciśnie-nie. W gonadach niedobór 17α-hydroksylazy/17,20-liazy powoduje zmniejszone wytwarzanie androgenów i estro-genów prowadzące do pseudohermafrodytyzmu u męż-czyzn i pierwotnego braku miesiączki u kobiet [47]. W autosomalnie recesywnie dziedziczonym niedoborze 11β-hydroksylazy mutacja w genie CYP11B1 wywołuje zatrzymanie przemiany deoksykortykosteronu do korty-kosteronu oraz deoksykortyzolu do kortyzolu. Niedobór kortyzolu aktywuje nadmierne wydzielanie kortykotropi-ny, co stymuluje syntezę deoksykortykosteronu i andro-genów nadnerczowych [48]. Brak hiperandrogenizmu w zespole Liddle’a pomaga rozróżnić te dwie choroby.
Leczenie
U nieleczonych pacjentów z zespołem Liddle’a istnieje wysokie ryzyko powikłań nadciśnienia tętniczego. Sku-teczną i rekomendowaną terapią jest stosowanie diure-tyków blokujących działanie kanałów ENaC, takich jak triamteren lub amiloryd [21]. Prowadzi to do obniżenia ciśnienia krwi, wyrównania zasadowicy metabolicznej i normalizacji stężenia potasu w surowicy. Aby leczenie było skuteczne, wymagane jest również utrzymanie diety o obniżonej zawartości sodu [49]. Spironolakton nie jest skuteczny i nie powinien być stosowany w zespole Lid-dle’a [2].
Wskazania do badania genetycznego
Wcześnie występujące nadciśnienie tętnicze połączone z hipokaliemią, zasadowicą metaboliczną, z niskim stęże-niem aldosteronu w osoczu i małą aktywnością reninową osocza może wskazywać na zespół Liddle’a. Należy rów-nież pamiętać, że fenotyp w tym zespole często odbiega od klasycznego obrazu klinicznego – dotyczy to zwłasz-cza obecności hipokaliemii czy wielkości nadciśnienia. Diagnostyka różnicowa dodatkowo może być utrudniona z powodu ograniczonej dostępności do specjalistycznych badań biochemicznych i hormonalnych. Dlatego badania genetyczne polegające na sekwencjonowaniu eksonów kodujących karboksylowe końce podjednostek SCNN1B i SCNN1G stanowią najbardziej wiarygodną metodę wy-kluczenia lub potwierdzenia zespołu Liddle’a.
Wkład autorów/Authors’ contributions: Długosz A.: 50%; Góra J.: 20%; Zakościelna E.: 10%; Placha G.: 20%. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.
Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
adres do korespondencJi dr n. med. grzegorz placha
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1A tel.: (22) 599-18-14 e-mail: grzegorz.placha@wum.edu.pl
streszczenie
Zespół Liddle’a to rzadka, monogenowa postać nadciśnienia tętniczego o autosomalnym, dominującym typie dzie-dziczenia. Wiąże się ona z mutacjami w genach kodujących podjednostki β i γ nabłonkowego kanału sodowego (ENaC, Epithelial Na+ Channel). Mutacje te skutkują głównie utratą wysoko konserwowanego motywu PY będącego miejscem przyczepu ligazy E3 ubikwityny, która w prawidłowych warunkach usuwa kanał sodowy z powierzchni komórki. Nadmiar lub większa aktywność kanałów ENaC w błonie komórkowej powodują zwiększone wchłanianie sodu, będące bezpośrednią przyczyną nadciśnienia, hipokaliemii i zasadowicy metabolicznej. W prezentowanej pra-cy omówiono diagnostykę genetyczną i kliniczną zespołu Liddle’a.
słowa kluczowe: zespół Liddle’a, mutacja, ENaC, diagnostyka genetyczna
abstract
Liddle syndrome is a rare monogenic form of hypertension. The disease is caused by mutations in subunits β and γ of the epithelial sodium channel (ENaC, Epithelial Na+ Channel) inherited in autosomal dominant pattern. Mutations
result in the loss of highly conserved PY motif, the binding site of E3 ubiquitin ligase which normally removes ENaC from the cellular membrane. Increased reabsorption of sodium in the kidneys induces hypertension, hypokalemia and metabolic alkalosis. In this paper we discussed genetic and clinical diagnostics of Liddle’s syndrome.
key words: Liddle syndrome, mutation, ENaC, genetic testing
piśmiennictwo
1. Liddle G.W., Bledsoe T., Coppage W.S.: A Familial Renal Disorder Simulating Primary Aldosteronism but with Negligible Aldosterone Secretion. Trans. Assoc. Am. Physicians. 1963; 76: 199-213.
2. Botero-Velez M., Curtis J.J., Warnock D.G.: Brief report: Liddle's syndrome revisited – a disorder of sodium reabsorption in the distal tubule. N. Engl. J. Med. 1994; 330(3): 178-181.
3. Warnock D.G.: Liddle syndrome: an autosomal dominant form of human hypertension. Kidney Int. 1998; 53(1): 18-24.
4. Findling J.W., Raff H., Hansson J.H. et al.: Liddle’s syndrome: prospective genetic screening and suppressed aldosterone secretion in an extended kin-dred. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82(4): 1071-1074.
5. Bogdanovic R., Kuburovic V., Stajic N. et al.: Liddle syndrome in a Serbian family and literature review of underlying mutations. Eur. J. Pediatr. 2012; 171(3): 471-478.
6. Freundlich M., Ludwig M.: A novel epithelial sodium channel beta-subunit mutation associated with hypertensive Liddle syndrome. Pediatr. Nephrol. 2005; 20(4): 512-515.
7. Sawathiparnich P., Sumboonnanonda A., Weerakulwattana P. et al.: A novel mutation in the beta-subunit of the epithelial sodium channel gene (SCNN1B) in a Thai family with Liddle's syndrome. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2009; 22(1): 85-89.
8. Rossi E., Farnetti E., Nicoli D. et al.: A clinical phenotype mimicking essential hypertension in a newly discovered family with Liddle's syndrome. Am. J. Hypertens. 2011; 24(8): 930-935.
9. Furuhashi M., Kitamura K., Adachi M. et al.: Liddle’s syndrome caused by a novel mutation in the proline-rich PY motif of the epithelial sodium chan-nel beta-subunit. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(1): 340-344.
10. Hiltunen T.P., Hannila-Handelberg T., Petajaniemi N. et al.: Liddle’s syndrome associated with a point mutation in the extracellular domain of the epithelial sodium channel gamma subunit. J. Hypertens. 2002; 20(12): 2383-2390.
11. Jeunemaitre X., Bassilana F., Persu A. et al.: Genotype-phenotype analysis of a newly discovered family with Liddle’s syndrome. J. Hypertens. 1997; 15(10): 1091-1100.
12. Melander O., Orho M., Fagerudd J. et al.: Mutations and variants of the epithelial sodium channel gene in Liddle’s syndrome and primary hyperten-sion. Hypertenhyperten-sion. 1998; 31(5): 1118-1124.
13. Rayner B.L., Owen E.P., King J.A. et al.: A new mutation, R563Q, of the beta subunit of the epithelial sodium channel associated with low-renin, low- -aldosterone hypertension. J. Hypertens. 2003; 21(5): 921-926.
14. Tamura H., Schild L., Enomoto N. et al.: Liddle disease caused by a missense mutation of beta subunit of the epithelial sodium channel gene. J. Clin. Invest. 1996; 97(7): 1780-1784.
15. Assadi F.K., Kimura R.E., Subramanian U. et al.: Liddle syndrome in a newborn infant. Pediatr. Nephrol. 2002; 17(8): 609-611.
16. Hansson J.H., Nelson-Williams C., Suzuki H. et al.: Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel gamma subunit: genetic heteroge-neity of Liddle syndrome. Nat. Genet. 1995; 11(1): 76-82.
17. Vania A., Tucciarone L., Mazzeo D. et al.: Liddle's syndrome: a 14-year follow-up of the youngest diagnosed case. Pediatr. Nephrol. 1997; 11(1): 7-11. 18. Duc C., Farman N., Canessa C.M. et al.: Cell-specific expression of epithelial sodium channel alpha, beta, and gamma subunits in
aldosterone-respon-sive epithelia from the rat: localization by in situ hybridization and immunocytochemistry. J. Cell. Biol. 1994; 127(6 Pt 2): 1907-1921.
19. Kashlan O.B., Kleyman T.R.: ENaC structure and function in the wake of a resolved structure of a family member. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2011; 301(4): F684-96.
20. Jones E.S., Owen E.P., Davidson J.S. et al.: The R563Q mutation of the epithelial sodium channel beta-subunit is associated with hypertension. Cardi-ovasc. J. Afr. 2011; 22(5): 241-244.
21. Shimkets R.A., Warnock D.G., Bositis C.M. et al.: Liddle's syndrome: heritable human hypertension caused by mutations in the beta subunit of the epithelial sodium channel. Cell. 1994; 79(3): 407-414.
22. Kyuma M., Ura N., Torii T. et al.: A family with Liddle’s syndrome caused by a mutation in the beta subunit of the epithelial sodium channel. Clin. Exp. Hypertens. 2001; 23(6): 471-478.
23. Shi J.Y., Chen X., Ren Y. et al.: [Liddle's syndrome caused by a novel mutation of the gamma-subunit of epithelial sodium channel gene SCNN1G in Chinese]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2010; 27(2): 132-135.
24. Jackson S.N., Williams B., Houtman P. et al.: The diagnosis of Liddle syndrome by identification of a mutation in the beta subunit of the epithelial sodi-um channel. J. Med. Genet. 1998; 35(6): 510-512.
25. Inoue T., Okauchi Y., Matsuzaki Y. et al.: Identification of a single cytosine base insertion mutation at Arg-597 of the beta subunit of the human epithe-lial sodium channel in a family with Liddle’s disease. Eur. J. Endocrinol. 1998; 138(6): 691-697.
26. Nakano Y., Ishida T., Ozono R. et al.: A frameshift mutation of beta subunit of epithelial sodium channel in a case of isolated Liddle syndrome. J. Hy-pertens. 2002; 20(12): 2379-2382.
27. Gong L., Chen J., Shao L. et al.: Phenotype-genotype analysis in two Chinese families with Liddle syndrome. Mol. Biol. Rep. 2014; 41(3): 1569-1575. 28. Ma X., Tian Y., Gao Y. et al.: [A study of mutation(s) of the epithelial sodium channel gene in a Liddle's syndrome family]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2001;
40(6): 390-393.
29. Gao L., Wang L., Liu Y. et al.: A family with Liddle syndrome caused by a novel missense mutation in the PY motif of the beta-subunit of the epithelial sodium channel. J. Pediatr. 2013; 162(1): 166-170.
30. Inoue J., Iwaoka T., Tokunaga H. et al.: A family with Liddle’s syndrome caused by a new missense mutation in the beta subunit of the epithelial sodi-um channel. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83(6): 2210-2213.
31. Rossi E., Farnetti E., Debonneville A. et al.: Liddle’s syndrome caused by a novel missense mutation (P617L) of the epithelial sodium channel beta sub-unit. J. Hypertens. 2008; 26(5): 921-927.
32. Uehara Y., Sasaguri M., Kinoshita A. et al.: Genetic analysis of the epithelial sodium channel in Liddle's syndrome. J. Hypertens. 1998; 16(8): 1131-1135. 33. Wang L.P., Gao L.G., Zhou X.L. et al.: Genetic diagnosis of Liddle’s syndrome by mutation analysis of SCNN1B and SCNN1G in a Chinese family. Chin.
Med. J. (Engl). 2012; 125(8): 1401-1404.
34. Ciechanowicz A., Dolezel Z., Placha G. et al.: Liddle syndrome caused by P616R mutation of the epithelial sodium channel beta subunit. Pediatr. Nephrol. 2005; 20(6): 837-838.
35. Wang W., Zhou W., Jiang L. et al.: Mutation analysis of SCNN1B in a family with Liddle’s syndrome. Endocrine 2006; 29(3): 385-390.
36. Hansson J.H., Schild L., Lu Y. et al.: A de novo missense mutation of the beta subunit of the epithelial sodium channel causes hypertension and Liddle syndrome, identifying a proline-rich segment critical for regulation of channel activity. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1995; 92(25): 11495-11499. 37. Yamashita Y., Koga M., Takeda Y. et al.: Two sporadic cases of Liddle’s syndrome caused by De novo ENaC mutations. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37(3):
499-504.
38. Gao P.J., Zhang K.X., Zhu D.L. et al.: Diagnosis of Liddle syndrome by genetic analysis of beta and gamma subunits of epithelial sodium channel – a report of five affected family members. J. Hypertens. 2001; 19(5): 885-889.
39. Yang K.Q., Lu C.X., Xiao Y. et al.: A novel frameshift mutation of epithelial sodium channel beta-subunit leads to Liddle syndrome in an isolated case. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2015; 82(4): 611-614.
40. Wang L.P., Yang K.Q., Jiang X.J. et al.: Prevalence of Liddle Syndrome Among Young Hypertension Patients of Undetermined Cause in a Chinese Popu-lation. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2015; 17(11): 902-907.
41. Yang K.Q., Xiao Y., Tian T. et al.: Molecular genetics of Liddle's syndrome. Clin. Chim. Acta. 2014; 436: 202-206.
42. Wang Y., Zheng Y., Chen J. et al.: A novel epithelial sodium channel gamma-subunit de novo frameshift mutation leads to Liddle syndrome. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2007; 67(5): 801-804.
43. Staub O., Dho S., Henry P. et al.: WW domains of Nedd4 bind to the proline-rich PY motifs in the epithelial Na+ channel deleted in Liddle's syndrome. EMBO J. 1996; 15(10): 2371-2380.
44. Abriel H., Loffing J., Rebhun J.F. et al.: Defective regulation of the epithelial Na+ channel by Nedd4 in Liddle’s syndrome. J. Clin. Invest. 1999; 103(5): 667-673.
45. McMahon G.T., Dluhy R.G.: Glucocorticoid-remediable aldosteronism. Cardiol. Rev. 2004; 12(1): 44-48.
46. New M.I., Wilson R.C.: Steroid disorders in children: congenital adrenal hyperplasia and apparent mineralocorticoid excess. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 1999; 96(22): 12790-12797.
47. Yanase T., Simpson E.R., Waterman M.R.: 17 alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency: from clinical investigation to molecular definition. Endocr. Rev. 1991; 12(1): 91-108.
48. Zachmann M., Tassinari D., Prader A.: Clinical and biochemical variability of congenital adrenal hyperplasia due to 11 beta-hydroxylase deficiency. A study of 25 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1983; 56(2): 222-229.
49. Wang C., Chan T.K., Yeung R.T. et al.: The effect of triamterene and sodium intake on renin, aldosterone, and erythrocyte sodium transport in Liddle’s syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981; 52(5): 1027-1032.
