GRZYBY STRZĘPKOWE JAKO PRZYCZYNA GRZYBIC INWAZYJNYCH
PRZEWODU POKARMOWEGO
FUNGI AS A CAUSE OF INVASIVE MYCOSES IN GASTROINTESTINAL TRACT
STRESZCZENIE: Obecnie obserwuje się wzrost liczby grzybic inwazyjnych (ang. invasive fun-gal infections – IFI) wywoływanych przez grzyby strzępkowe, szczególnie przez przedstawi-cieli rodzaju Aspergillus oraz klasy Mucormycetes. Typową lokalizacją tych zakażeń są drogi od-dechowe (płuca lub zatoki oboczne nosa), gdzie grzyby dostają się drogą wziewną. Patoge-ny te mogą wnikać do organizmu również przez uszkodzone tkanki (np. raPatoge-ny pooperacyjne, pourazowe) oraz za pośrednictwem drogi pokarmowej. W badaniach sekcyjnych wykazano, że u 15–30% chorych zmarłych z powodu grzybic inwazyjnych występują zmiany grzybicze w żołądku i/lub w jelitach. Śmiertelność w tego typu infekcjach jest bardzo wysoka i na ogół przekracza 50%. Najczęściej chorują osoby ze skrajnymi niedoborami odporności (białaczka, przeszczepy, długotrwała neutropenia), rzadziej pacjenci posiadający inne czynniki ryzyka, np.: nowotwory przewodu pokarmowego, cukrzycę, nieswoiste choroby zapalne jelit, oparzenia. Grzyby atakują śródbłonek naczyń krwionośnych, co prowadzi do jego zniszczenia, zakrze-pów, krwotoków oraz niedokrwienia i martwicy otaczających tkanek. Wyniki badań obrazo-wych są zwykle mało charakterystyczne (np. pogrubienie i obrzęk ściany jelita, owrzodzenia), podobnie jak objawy kliniczne (bóle brzucha, gorączka, wymioty, biegunka, krwawienie). Dia-gnoza jest stawiana na podstawie wyników badań histopatologicznych i/lub mikologicznych bioptatów tkanek. Wykazanie w badanej tkance obecności typowych elementów morfotycz-nych grzybów potwierdza rozpoznanie. Postępowanie terapeutyczne obejmuje zabiegi chirur-giczne oraz leczenie przeciwgrzybicze (worykonazol lub amfoterycyna B w aspergilozie, am-foterycyna B i pozakonazol w mukormikozie). Ze względu na rzadkie występowanie, wiedza o grzybicach inwazyjnych przewodu pokarmowego jest fragmentaryczna, co może skutkować błędnym lub opóźnionym rozpoznaniem. Występowanie tego typu infekcji należy rozważać szczególnie u chorych w immunosupresji i z dolegliwościami ze strony układu pokarmowego. Wczesne rozpoznanie i wprowadzenie właściwych procedur terapeutycznych zwiększa szanse na przeżycie przez pacjenta tego niebezpiecznego zakażenia.
SŁOWA KLUCZOWE: aspergiloza, grzybice inwazyjne, mukormikoza, układ pokarmowy ABSTRACT: The number of invasive fungal infections (IFI) due to Aspergillus and Mucormyce-tes has been increasing. IFI of the respiratory tract (lungs or sinuses) is the most frequent and inhalation is a typical route of infection. Damaged tissues (e.g. traumatic or surgical wounds) and ingestion are the following possible ways of transmission. The autopsy study showed that 15–30% of patients who died due to IFI displayed fungal lesions in stomach and/or intestine. Mortality in invasive mycoses of digestive tract (IMDT) is very high and usually exceeds 50%. Most frequently IMDT is noted in patients with serious immunodeficiency due to leukaemia or transplantation and it is less common in patients with other risk factors, including cancer of di-gestive tract, diabetes, non-specific inflammatory bowel diseases, or burns. Fungi invade the vascular endothelium, what lead to their destruction, thrombosis, haemorrhage, ischemia and necrosis of surrounding tissues. The clinical symptoms include abdominal pain, fever, vomiting,
1 Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
2 Klinika Gastroenterologii i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu } URSZULA NAWROT
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul Borowska 211a, 50-556 Wrocław, Tel.: (71) 784 05 12, Fax: (71) 784 05 10, e-mail: urszula.nawrot@umed.wroc.pl
Wpłynęło: 20.02.2015 Zaakceptowano: 11.03.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015012
diarrhoea, bleeding, and are poorly specific, similarly to the results of imaging examinations (e.g. thickening and swelling of the intestinal wall, ulcerations). The ultimate diagnosis needs to rely on histopathological and/or mycological examinations of biopsies. Detection of typical fungal elements in the infected tissue confirms the diagnosis. Therapy usually requires surge-ry as well as antifungal therapy (voriconazole and amphothericin B in aspergillosis and am-photericin B and posaconazole in mucormycosis). Because of the rarity, the knowledge abo-ut invasive mycoses of digestive tract is incomplete. In patients with immunosuppression and symptoms from gastrointestinal tract the presence of IMDT should be considered. Early dia-gnosis and introduction of proper therapeutic procedures increase the patient chances of su-rvival in this dangerous infection.
KEY WORDS: aspergillosis, gastrointestinal tract, invasive mycoses, mucormycosis
WSTĘP
Grzyby strzępkowe, potocznie nazywane pleśniami, są kosmopolitycznymi drobnoustrojami występującymi po-spolicie w środowisku zewnętrznym (gleba, woda, rośliny, komposty itp.), a w mniejszym stopniu również w środowi-sku wewnętrznym człowieka (pomieszczenia). Pod wzglę-dem taksonomicznym jest to grupa wysoce zróżnicowana, w skład której wchodzą potencjalnie patogenne dla człowie-ka gatunki workowców (Ascomycetes) i sprzężniaków (Mu-cormycetes). Grzyby te rozmnażają się za pomocą różnego typu zarodników wegetatywnych (konidia egzo- lub endo-geniczne), które łatwo rozprzestrzeniają się w powietrzu. Łatwość wytwarzania i uwalniania zarodników umożliwia ekspansję grzybów do wielu środowisk. W przyrodzie pato-geny te pełnią głównie rolę reducentów rozkładających mar-twą materię organiczną, jednak wiele z nich w sprzyjających okolicznościach wykazuje właściwości fito- i/lub zoopato-genne. Negatywne oddziaływanie pleśni na organizm ludzki obejmuje – oprócz zakażeń – również alergie i zatrucia (mi-kotoksykozy). O rozwoju infekcji i jej postaci klinicznej de-cyduje stan odporności makroorganizmu, rodzaj i masyw-ność ekspozycji oraz właściwości wirulentne drobnoustro-ju. Najcięższe postaci zakażeń to obarczone wysoką śmier-telnością grzybice inwazyjne (IFI). Infekcje te rozwijają się w narządach wewnętrznych (najczęściej w: płucach, mózgu, wątrobie, nerkach), niemal wyłącznie u osób ze skrajny-mi deficytaskrajny-mi odporności, a w szczególności z długotrwa-łą neutropenią. W grupie najwyższego ryzyka IFI znajdu-ją się pacjenci z neutropenią wywołaną chorobami nowo-tworowymi krwi lub pojawiającą się w następstwie stosowa-nego leczenia immunosupresyjstosowa-nego choroby podstawowej. Na przestrzeni ostatniego pięćdziesięciolecia liczba inwazyj-nych zakażeń grzybiczych wielokrotnie wzrosła [1, 2]. Trend ten koreluje ze zwiększaniem się populacji osób z grupy ry-zyka, na co paradoksalnie ma wpływ: rozwój nowych pro-cedur terapeutycznych, coraz szersze stosowanie steroido- i chemioterapii, postęp w neonatologii, intensywnej terapii, transplantologii oraz onkologii. Dominującą drogą infekcji
pozostaje droga wziewna. Zarodniki grzybów dostają się wraz z wdychanym powietrzem do układu oddechowe-go, gdzie rozwija się zakażenie. Pierwotne zmiany grzybi-cze najczęściej powstają w płucach lub zatokach obocznych nosa, skąd mogą rozprzestrzeniać się dalej drogą krwi lub przez ciągłość, dając zmiany wtórne w kolejnych organach – zwykle w mózgu, sercu, nerkach oraz w układzie pokar-mowym. Chociaż w powietrzu występują zarodniki wie-lu gatunków grzybów (liczebnie dominują rodzaje Alterna-ria, Cladosporium, Penicillium), tylko niektóre z nich mają zdolność wywoływania zakażeń inwazyjnych. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym IFI są grzyby z rodzaju Aspergil-lus (AspergilAspergil-lus fumigatus, AspergilAspergil-lus flavus, AspergilAspergil-lus ter-reus, Aspergillus niger), rzadziej przedstawiciele Mucormyce-tes (Mucor, Rhizopus, Absidia), Fusarium lub Scedosporium.
Oprócz drogi wziewnej grzyby mogą wnikać do organi-zmu bezpośrednio przez uszkodzone tkanki (np. rany operacyjne, pourazowe) oraz za pośrednictwem drogi po-karmowej. Przewód pokarmowy, a w szczególności jego dol-ny odcinek, stanowi doskonałą niszę dla rozwoju drożdża-ków z rodzaju Candida. Kolonizacja przewodu pokarmowe-go przez drożdżaki jest powszechna i nie zagraża zdrowiu. Wyjątek stanowią chorzy z grup ryzyka (AIDS, uszkodzenia toksyczne śluzówki, nowotwory, antybiotykoterapia), u któ-rych mogą powstawać ogniska zapalne w jelitach, przełyku czy żołądku, prowadzące następnie do fungemii. Zmiany ta-kie są wykrywane w badaniach autopsyjnych u 28–35% cho-rych z inwazyjną kandydozą [1, 3].
Do grupy ryzyka wystąpienia zakażeń grzybiczych należy zaliczyć także pacjentów z nieswoistymi chorobami zapal-nymi jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), u których z powodu uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, wywołanego przez toczący się proces zapalny, zwiększa się przepuszczalność bariery śluzówkowej dla antygenów bakteryjnych, wiruso-wych i grzybiczych. Obniżona sprawność mechanizmów obronnych spowodowana chorobą zapalną jelit, stosowa-nym w cięższych rzutach choroby leczeniem immunosu-presyjnym oraz towarzyszącym chorobie niedożywieniem,
tłumaczy większą podatność tej grupy pacjentów na zakaże-nia, w tym na infekcje grzybicze.
W przeciwieństwie do drożdżaków, grzyby strzępko-we rzadko są hodowane z przewodu pokarmostrzępko-wego zarów-no osób zdrowych, jak i chorych z grup ryzyka. Dzieje się tak pomimo powszechnej obecności zwykle niewielkich ilo-ści zarodników pleśni w produktach spożywczych. Nawet po spożyciu pokarmów, na których grzyby są wręcz spe-cjalnie hodowane w celu osiągnięcia specyficznych walorów smakowych (np. sery pleśniowe), nie dochodzi do trwałej kolonizacji przewodu pokarmowego. Wydaje się, że warun-ki tam panujące nie sprzyjają namnażaniu pleśni, które sta-nowią raczej mikroorganizm przejściowy, a nie stały skład-nik mikrobioty. Istnieje jednak wiele przesłanek wskazują-cych na możliwość nie tylko przetrwania pleśni w przewo-dzie pokarmowym, lecz także wywoływania przez nie zaka-żeń. Mogą o tym świadczyć badania przeprowadzone przez Lee i wsp., którzy zajmowali się właściwościami wirulent-nego szczepu Mucor circinelloides f. circinelloides izolowane-go z jogurtu [4]. Na modelu zwierzęcym (myszy) wykaza-no, że grzyby podane wraz z paszą przeżywają pasaż przez przewód pokarmowy. Dowiedziono również, że poszcze-gólne szczepy Mucor circinelloides różnią się zdolnością in-dukcji proin-dukcji cytokin prozapalnych przez ludzkie mo-nocyty, co stanowi jeden z wykładników wirulencji. Spoży-cie jogurtu skażonego tym patogenem było przyczyną ma-sowego zatrucia pokarmowego, a u jednej z poszkodowa-nych osób rozwinęła się nosowo-mózgowa postać mukor-mikozy [5]. W literaturze medycznej opisano szereg przy-padków izolowanych grzybic inwazyjnych przewodu po-karmowego, którym nie towarzyszyły zmiany w innych na-rządach [6–13]. Zakażenia te można więc uznać za infek-cje pierwotne, co wskazuje na znaczenie drogi pokarmowej w szerzeniu się grzybic. Ich czynnikiem etiologicznym były najczęściej grzyby z rodzaju Aspergillus oraz przedstawicie-le Mucormycetes. Przebieg infekcji wywołanych tymi pato-genami był często dramatyczny, a leczenie wymagało rady-kalnych interwencji chirurgicznych. Ze względu na rzadkie występowanie wiedza o nich jest niepełna, co może skutko-wać błędnym lub opóźnionym rozpoznaniem.
Celem niniejszej pracy było przedstawienie dostępnych danych dotyczących czynników ryzyka, obrazu klinicznego, diagnostyki, leczenia oraz rokowania w grzybicach inwazyj-nych żołądka i/lub jelit wywołainwazyj-nych przez najczęściej wystę-pujące grzyby strzępkowe.
ASPERGILOZA
Inwazyjna aspergiloza (IA) jest obecnie najczęstszym zakażeniem grzybiczym u pacjentów hematologicznych. Znacznie rzadziej dotyczy osób krytycznie chorych, cier-piących na POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc)
lub astmę. Pomimo postępów w diagnostyce i terapii grzy-bic (worykonazol, liposomalna forma amfoterycyny B), IA wciąż cechuje się wysoką śmiertelnością, sięgającą 30–70%. Najczęściej zajęte chorobą są dolne drogi oddechowe, lecz nawet w połowie przypadków dochodzi do rozsiewu wie-lonarządowego, który może obejmować także przewód karmowy. Częstość inwazyjnej aspergilozy przewodu po-karmowego (IAPP) szacowana na podstawie badań autop-syjnych przekracza 15%. Levis i wsp., dokonując analizy ma-teriału autopsyjnego w dwudziestoletnim okresie, obserwo-wali zajęcie układu pokarmowego średnio w 15% przypad-ków IA, jednak w niektórych latach odsetek ten przekra-czał 30% [1]. Grzybica może obejmować każdą część cewy pokarmowej, jednak najczęściej dotyczy żołądka i jelit. Po-dobnie jak w IA płuc, definitywne rozpoznanie jest stawia-ne na podstawie wyników badań histopatologicznych i/lub mikologicznych bioptatów pobranych ze zmienionych cho-robowo miejsc, które wykazują obecność strzępek grzyb-ni, o morfologii typowej dla hyalohyphomycetes (septowa-nia, dichotomiczne rozgałęzienia) oraz/lub wzrost Aspergil-lus w posiewach. Zajęcie przez grzyby śródbłonka naczyń krwionośnych prowadzi do ich zniszczenia, a także do po-wstawania zakrzepów, krwotoków, niedokrwienia i mar-twicy otaczających tkanek. Obserwowane są w nich zmia-ny zapalne, owrzodzenia, ogniska martwicy niedokrwien-nej i sporadycznie zmiany ziarniniakowe [6, 7].
Tylko w ostatnim dziesięcioleciu ukazało się ponad dwa-dzieścia kazuistycznych anglojęzycznych publikacji po-święconych IAPP [8–16]. Większość zakażeń wywołanych przez te grzyby występowała u chorych z białaczką i/lub po transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. hematopoetic steam cell transplantation – HSCT). Do najbardziej znaczących publikacji dotyczących zaka-żeń układu pokarmowego u pacjentów w immunosupresji należą prace Eggimanna i wsp. oraz Kazana i wsp. z 2006 i 2011 roku [11, 12].
Eggimann i wsp. zanalizowali łącznie 10 przypadków pierwotnej IAPP (2 własne i 8 z literatury) u chorych le-czonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego (ostra białaczka u 8/10 osób). Większość pacjentów (9/10) była w neutropenii i nie otrzymywała wcześniej profilakty-ki przeciwgrzybiczej. Wszyscy badani przyjmowali chemio-terapię, w większości cytarabinę (wysokie ryzyko zapalenia śluzówek) i w ciągu dwóch tygodni poprzedzających epizod grzybicy byli leczeni 2–5 antybiotykami z powodu bakterie-mii (5 osób) lub gorączki o nieznanej przyczynie. Objawy kliniczne obejmowały: gorączkę (10/10), niedrożność jelita (4/10), biegunkę (3/10), krwawienie z przewodu pokarmo-wego (1/10) oraz zapalenie otrzewnej (10/10). W laparosko-pii obserwowano ogniska nekrotyczne, a badania histopato-logiczne pobranych wycinków wykazały obecność licznych płytkich owrzodzeń z martwicą przezścienną, z zajęciem naczyń krwionośnych, zakrzepicą i nacieczeniem tkanek
przez grzyby. Leczenie polegało na chirurgicznym usunię-ciu zmienionych chorobowo tkanek (np. częściowe resek-cje jelita) oraz na podaniu leków przeciwgrzybiczych (am-foterycyna B lub worykonazol). Przeżycie po 28 dniach wy-niosło 40%. Autorzy podkreślają, że najbardziej prawdopo-dobną drogą zakażenia u tych chorych była droga pokar-mowa. Istotnymi czynnikami ryzyka wydają się być zwią-zane z działaniem ubocznym terapii przeciwnowotworowej uszkodzenia i owrzodzenia śluzówki przewodu pokarmo-wego, na których wtórnie rozwija się grzybica.
Badanie Kazana i wsp. objęło 21 chorych z ostrą białacz-ką i/lub HSCT, z czego w ośmiu przypadkach IA dotyczyła wyłącznie układu pokarmowego i mogła być uznana za za-każenie pierwotne, podczas gdy u pozostałych przewód po-karmowy był jednym z ognisk zajętych w formie rozsianej inwazyjnej grzybicy [12]. Ustalono, że zarówno kliniczne objawy zakażenia, jak i wyniki badań obrazowych były mało charakterystyczne. Obejmowały one: bóle brzucha, gorącz-kę, biegungorącz-kę, krwawienie, niedrożność. U jednego chore-go doszło nawet do perforacji jelita. W badaniach obrazo-wych (TK, rezonans magnetyczny) obserwowano pogrubie-nie i obrzęk ściany jelita, a w skrajnych przypadkach jego toksyczne rozdęcie. U poszczególnych pacjentów zmiany lo-kalizowały się w różnych odcinkach przewodu pokarmowe-go. Ostateczne rozpoznanie postawiono na podstawie badań histopatologicznych i mikologicznych bioptatów pobranych endoskopowo lub laparoskopowo. U części osób uzyska-no hodowle Aspergillus zarówuzyska-no z bioptatów, jak i z próbek kału. Co istotne, test na obecność galaktomannanu Asper-gillus we krwi okazał się dodatni aż u 64% pacjentów, w tym u połowy chorych z izolowanym zakażeniem układu po-karmowego. Spośród przedstawionych przypadków ukła-dowych zakażeń grzybiczych, aż w sześciu rozpoznanie na-stąpiło pośmiertnie, a w pozostałych 12-tygodniowe przeży-cie wyniosło zaledwie 53%. Badanie dowodzi, że w diagno-styce chorych hematologicznych z dolegliwościami ze stro-ny układu pokarmowego należy uwzględniać występowanie zmian grzybiczych, szczególnie jeżeli badania przesiewo-we na galaktomannan Aspergillus i/lub posiewy kału są do-datnie.
Opisano zaledwie kilka przypadków zachorowań na IAPP u chorych bez neutropenii (Tabela 1). U pacjentów z tej gru-py zwykle obecne były inne czynniki ryzyka, takie jak: dłu-gotrwała steroidoterapia, twardzina układowa, nowotwory jelita, cukrzyca, oparzenia [9, 13, 15]. W 2013 roku opisa-no również przypadek aspergilozy żołądka u dziecka bez zi-dentyfikowanych czynników ryzyka [16]. Wydaje się, że ro-kowanie u chorych z IAPP w dużej mierze zależy od stop-nia immunosupresji i ciężkości przebiegu choroby podsta-wowej. W przypadku dziecka bez immunosupresji poprawę kliniczną uzyskano po interwencji chirurgicznej, bez zasto-sowania leczenia farmakologicznego. Jak już wspomniano na wstępie, grupą ryzyka, u której należy także poszukiwać
powikłań grzybiczych (szczególnie w zakresie przewodu po-karmowego), są pacjenci z chorobą Leśniowskiego-Crohna i z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Niejednokrot-nie ciężki i sprzyjający Niejednokrot-niedożywieniu przebieg tych cho-rób zmusza do intensyfikacji leczenia, w tym do włącze-nia leczewłącze-nia immunosupresyjnego (kortykosteroidy, analo-gi tiopuryn), a w razie niepowodzenia wcześniejszej kuracji – tzw. terapii ratunkowej pod postacią terapii biologicznej (przeciwciała monoklonalne anty TNF-α).
MUKORMIKOZA
Mukormikoza (dawniej zygomikoza) to zakażenie wy-wołane przez przedstawicieli Mucormycetes, głównie z ro-dzajów Mucor, Rhizopus i Lichtheimia (dawniej Absidia), sporadycznie również przez rodzaje: Cunninghamella, Rhi-zomucor, Apophysomyces i Saksenaea. Grzybice te wystę-pują znacznie rzadziej niż aspergiloza, jednak w ostatnim dwudziestoleciu ich udział w zakażeniach wzrasta. W ba-daniach autopsyjnych publikowanych przez Lewisa i wsp., w latach 1983–1989 mukormikoza stanowiła 5% wszystkich przypadków IFI, natomiast w latach 2004–2008 odsetek ten wzrósł do 21% [1]. Mucormycetes różnią się od Asper-gillus nie tylko sposobem rozmnażania (endogeniczne za-rodniki sporangialne), lecz także morfologią strzępek, któ-re są znacznie szersze, nie tworzą przegród (ang. paucisep-tation) i rzadko rozgałęziają się pod zmiennym kątem. Dzię-ki tym różnicom, w badaniach mikroskopowych można sto-sunkowo łatwo odróżnić Mucormycetes od Aspergillus, za-równo w preparatach z hodowli, jak i w badaniu bezpo-średnim materiału z zakażonych tkanek, co jest szczególnie istotne ze względu na różnice w lekowrażliwości obu takso-nów. Mucormycetes, które mają w ścianie komórkowej jedy-nie śladowe ilości beta-1,3-D-glukanu, pozostają jedy- niewrażli-we na działanie echinokandyn. Również worykonazol, pre-parat skuteczny w leczeniu aspergilozy, nie wykazuje aktyw-ności wobec sprzężniaków. Stosowanie tych antymikotyków jest uważane za możliwy czynnik selekcjonujący, przyczy-niający się do powstawania tzw. zakażeń z przełamania, wy-woływanych przez przedstawicieli Mucormycetes. Aktywny-mi lekaAktywny-mi wobec tego gatunku grzybów są amfoterycyna B i pozakonazol. Do najważniejszych czynników ryzyka mu-kormikozy należą: nowotwory krwi, neutropenia, przebyte przeszczepy komórek hematopoetycznych, leczenie immu-nosupresyjne chorych po przeszczepach narządów, cukrzy-ca i związana z nią kwasicukrzy-ca metaboliczna, wysokie stężenie żelaza, niedożywienie, wcześniactwo, cewniki naczyniowe oraz rany. Szacuje się, że mukormikoza stanowi około 8% IFI u chorych z HSCT oraz około 2% IFI u pacjentów po prze-szczepie narządów litych [17]. Około 40% przypadków mu-kormikozy stanowią zakażenia zatok obocznych nosa, któ-re szerzą się na tkanki twarzoczaszki, oczodoły i mózg [17].
Rzadziej infekcja lokuje się w dolnych drogach oddecho-wych (24%), skórze i tkance podskórnej (19%) lub w ukła-dzie pokarmowym (7%) [7, 18]. Podobnie jak Aspergillus, grzyby te dokonują inwazji ściany naczyń krwionośnych, prowadząc do zakrzepów i szybko szerzącej się martwicy. Mukormikoza przewodu pokarmowego (MPP), obejmują-ca zwykle żołądek i/lub jelita, charakteryzuje się powstawa-niem owrzodzeń oraz martwicy, która w skrajnym przypad-ku prowadzi do nekrotycznego zapalenia jelita. Wśród in-nych (poza wyżej wymienionymi) czynników predysponu-jących do MPP, takich jak steroidoterapia i cukrzyca, należy uwzględnić istniejące wcześniej stany zapalne i owrzodze-nia błony śluzowej żołądka, szczególnie jeśli dotyczą osób nadużywających alkoholu i palaczy tytoniu [19]. Śmiertel-ność w MPP jest bardzo wysoka i na ogół przekracza 50%, a terapia często wymaga radykalnego postępowania chirur-gicznego, polegającego na usunięciu fragmentu zmienione-go martwiczo jelita. Objawy kliniczne mukormykozy są po-dobne do występujących w aspergilozie. Chorzy skarżą się na ból brzucha, gorączkę, wymioty oraz krwawienie z prze-wodu pokarmowego.
W dużej analizie 108 przypadków mukormikozy u cho-rych po przeszczepie narządów litych, MPP odnotowa-no u 13 osób (11%), a najczęstszą lokalizacją był żołądek, gdzie zmiany miały postać pojedynczego dużego owrzodze-nia lub licznych, drobnych, rozsianych owrzodzeń z rąb-kiem martwicy [20]. Zmiany grzybicze mogą rozwijać się na podłożu istniejących już owrzodzeń śluzówki, skąd na-stępnie może dojść do rozsiewu drogą krwionośną [7]. Mu-kormikoza u osób bez neutropenii występuje częściej niż aspergiloza i stanowi około 33% ogółu opisanych MPP [6].
Umiejscowienie infekcji zależy od drogi wniknięcia drob-noustroju. W opracowaniu Rammaerta i wsp., analizującym 169 przypadków mukormikozy związanych z opieką zdro-wotną, dominowały infekcje skórne, natomiast 26 (15%) chorych cierpiało z powodu mukormikozy przewodu po-karmowego [17]. Warto zauważyć, że szpitalne pierwot-ne MPP w większości dotyczyły niemowląt (n=14), głów-nie wcześniaków z niską masą urodzeniową (n=12) oraz krytycznie chorych pacjentów OIOM, bez immunosupre-sji indukowanej leczeniem (n=7). Autorzy zwracają uwa-gę na fakt, że mukormikoza przewodu pokarmowego u no-worodków jest związana głównie z niedożywieniem, a źró-dłem chorobotwórczych grzybów są prawdopodobnie ska-żone suplementy diety [21].
Niedawno zostały wydane pierwsze europejskie reko-mendacje dotyczące diagnostyki i leczenia MPP, opra-cowane łącznie przez dwie organizacje: EFISG ESCMID (ang. Fungal Infection Study Group of the European Socie-ty of Clinical Microbiology and Infectious Diseases) oraz ECMM (ang. European Confederation of Medical Myco-logy) [22]. W diagnostyce mukormikozy najwyższe zalece-nia dotyczą badań bioptatów pobieranych z miejsca infek-cji klasycznymi metodami (preparaty bezpośrednie w barw-nikach fluorescencyjnych, np. biel kalkofluorowa, prepara-ty histopatologiczne, hodowla). Z mniejszą siłą rekomen-dowane są również badania molekularne tkanek dodatnich w badaniu mikroskopowym. Zastosowanie reakcji (ang.) se-mi-nested PCR ze starterami specyficznymi dla Mucorales daje możliwość zidentyfikowania patogenu, nawet wówczas gdy nie został on wyhodowany.
Badanie – pozycja piśmiennictwa
Choroba podstawowa i czynniki ryzyka
Objawy Obraz kliniczny, umiejscowienie zmian
Diagnostyka Terapia Czynnik etiologiczny Trésallet et al. (2010) [9] Twardzina układowa Steroidoterapia Ból brzucha Wrzód i perforacja tylnej ściany żołądka
CT Chirurgia Histopatologia (+) Hodowla (+) Chirurgiczna Worykonazol Aspergillus fumigatus Choi et al. (2010) [13] Nowotwór okrężnicy Cukrzyca Steroidoterapia Krwawienia z przewodu pokarmowego Owrzodzenia okrężnicy (esica, jelito zstępujące?) CT Endoskopia Histopatologia (+) Hodowla (-) Amfoterycyna B Aspergillus Andres et al. (2007) [15]
Oparzenie Krwawienia z przewodu pokarmowego Ból brzucha Wzdęcie
Nekroza okrężnicy Endoskopia Histopatologia (+) Hodowla (-) – Aspergillus Fieber et al. (2013) [14] Wirusowe zapalenia wątroby typu C Hemofilia Wrzodziejące zapalenie jelita Steroidy Ból brzucha Zapalenie otrzewnej Owrzodzenia, nekroza Zgorzel jelita cienkiego (jelito czcze, jelito kręte) Laparoskopia Histopatologia (+) Hodowla (+) Chirurgiczna Aspergillus fumigatus Karaman et al. (2013) [16] Artrogrypoza Upośledzenie umysłowe Ból brzucha Wzdęcie Wymioty Wrzód żołądka Nekroza Laparoskopia Histopatologia (+) Chirurgiczna Aspergillus
PODSUMOWANIE
Mucormycetes i Aspergillus nie wyczerpują listy patoge-nów grzybiczych, które zostały opisane jako przyczyny grzy-bic inwazyjnych przewodu pokarmowego. Istnieją pojedyn-cze doniesienia o zajęciu przewodu pokarmowego w prze-biegu zakażeń wywołanych przez Fusarium, Scedosporium lub przedstawicieli grzybów ciemnostrzępkowych, a tak-że nietypowe lokalizacje znanych infekcji drożdżakowych, np. kryptokokoza przewodu pokarmowego [6, 23]. Rów-nież gatunki grzybów występujących endemicznie w niektó-rych rejonach Ameryki, Azji i Afryki – takie jak Histopla-sma spp., Paracoccidioides spp., Penicillium spp., czy przed-stawiciele Entomophthorales (Conidiobolus spp., Basidiobo-lus spp.) – mogą dawać objawy brzuszne i zmiany lokalizu-jące się w układzie pokarmowym, jednak ich opis przekra-cza ramy niniejszego opracowania [6, 24–27]. Ze względu na to, że IAPP występują rzadko, a ich objawy są mało cha-rakterystyczne, istnieje ryzyko, że nie są właściwie diagno-zowane, a tym samym ich rzeczywista liczba nie jest zna-na. Zarówno lekarze, jak i diagności (mikrobiolodzy, hi-stopatolodzy) muszą pamiętać, że grzybice mogą lokalizo-wać się również poza układem oddechowym i centralnym układem nerwowym. Ze względu na niewielką liczbę przy-padków możliwych do analizy, nie dokonano oceny warto-ści kału jako materiału diagnostycznego w tego typu infek-cjach, jednak tego badania nie można zupełnie lekceważyć. Informacja o wyhodowaniu grzybów pleśniowych powinna być przekazana lekarzowi, szczególnie wtedy gdy materiał pochodzi od chorego z grupy ryzyka. Wczesne rozpoznanie i wprowadzenie właściwej terapii farmakologicznej, a w ra-zie potrzeby również chirurgicznej, zwiększa szanse na prze-życie przez pacjenta tego niebezpiecznego zakażenia.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Lewis RE, Cahyame-Zuniga L, Leventakos K et al. Epidemiology and sites of involvement of invasive fungal infections in patients with haematological malignancies: a 20-year autopsy study. Mycoses 2013;56(6):638– 645. 2. Fungal Research Trust. How common are fungal diseases? Fungal Infection
Trust (online) 2011; www.fungalresearchtrust.org/HowCommonareFungal-Diseases2.pdf
3. Kume H, Yamazaki T, Togano T et al. Epidemiology of visceral mycoses in au-topsy cases in Japan: comparison of the data from 1989, 1993, 1997, 2001, 2005 and 2007 in Annual of Pathological Autopsy Cases in Japan. Med My-col J 2011;52(2):117– 127.
4. Lee SC, Billmyre RB, Li A et al. Analysis of a food-borne fungal pathogen out-break: virulence and genome of a Mucor circinelloides isolate from yogurt. MBio 2014;5(4):e01390– e01414.
nelloides infection in immunocompromised patient following yogurt
inge-stion. Del Med J 2014;86(8):245– 248.
6. Praneenararat S. Fungal infection of the colon. Clin Exp Gastroenterol 2014;7:415– 426.
7. Lamps LW, Lai KK, Milner DA Jr. Fungal infections of the gastrointesti-nal tract in the immunocompromised host: an update. Adv Anat Pathol 2014;21(4):217– 227.
8. Bizet J, Cooper CJ, Zuckerman MJ, Torabi A, Mendoza-Ladd A. A bleeding co-lonic ulcer from invasive Aspergillus infection in an immunocompromised patient: a case report. J Med Case Rep 2014;8:407.
9. Trésallet C, Seman M, Hoang C, Menegaux F. Gastric perforation from poten-tial primary digestive aspergillosis. Surgery 2010;148(1):158– 159.
10. Mora D, Barba P, Ruiz I et al. Primary gastrointestinal aspergillosis 6 months after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a case report. Transpl In-fect Dis 2013;15(3):E107– E110.
11. Eggimann P, Chevrolet JC, Starobinski M et al. Primary invasive aspergillosis of the digestive tract: report of two cases and review of the literature. Infec-tion 2006;34(6):333– 338.
12. Kazan E, Maertens J, Herbrecht R et al. A retrospective series of gut asper-gillosis in haematology patients. Clin Microbiol Infect 2011;17(4):588– 594. 13. Choi SH, Chung JW, Cho SY, Kim BJ, Kwon GY. A case of isolated invasive
Aspergillus c olitis presenting with hematochezia in a nonneutropenic patient
with colon cancer. Gut Liver 2010;4(2):274– 277.
14. Fieber JH, Atladóttir J, Solomon DG et al. Disseminated enteroinvasive asper-gillosis in a critically ill patient without severe immunocompromise. J Surg Case Rep 2013;2013(11).
15. Andres LA, Ford RD, Wilcox RM. Necrotizing c olitis caused by systemic asper-gillosis in a burn patient. J Burn Care Res 2007;28(6):918– 921.
16. Karaman I, Karaman A, Boduroğlu EC, Erdoğan D, Tanır G. Invasive
Asper-gillus infection localized to the gastric wall: report of a case. Surg Today
2013;43(6):682– 684.
17. Rammaert B, Lanternier F, Zahar JR et al. Healthcare-associated mucormyco-sis. Clin Infect Dis 2012;54(Suppl. 1):S44– S54.
18. Do GW, Jung SW, Jun JB, Seo JH, Nah YW. Colonic mucormycosis presen-ted with ischemic c olitis in a liver transplant recipient. World J Gastroenterol 2013;19(22):3508– 3511.
19. Benjamin S. Primary gastric mucormycosis: role of preexisting ulcerative and erosive lesions. J Postgrad Med 2009;55(1):73– 74.
20. Almyroudis NG, Sutton DA, Linden P, Rinaldi MG, Fung J, Kusne S. Zygomyco-sis in solid organ transplant recipients in a tertiary transplant center and re-view of the literature. Am J Transplant 2006;6(10):2365– 2374.
21. Vallabhaneni S, Walker TA, Lockhart SR et al. Notes from the field: fatal gastro-intestinal mucormycosis in a premature infant associated with a contamina-ted dietary supplement – Connecticut, 2014. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015;64(6):155– 156.
22. Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E et al. ESCMID and ECMM joint cli-nical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl. 3):S5– S26.
23. Sundar R, Rao L, Vasudevan G, Gowda PB, Radhakrishna RN. Gastric crypto-coccal infection as an initial presentation of AIDS: a rare case report. Asian Pac J Trop Med 2011;4(1):79– 80.
24. Assi M, McKinsey DS, Driks MR et al. Gastrointestinal histoplasmosis in the acquired immunodeficiency syndrome: report of 18 cases and literature re-view. Diagn Microbiol Infect Dis 2006;55(3):195– 201.
25. Goldani LZ. Gastrointestinal paracoccidioidomycosis: an overview. J Clin Ga-stroenterol 2011;45(2):87– 91.
26. Ghalige HS, Sahoo B, Sharma S, Devi KR, Singh Th SC. Acute abdomen due to penicillium marneffei: an indicator of HIV infection in manipur state. J Clin Diagn Res 2014;8(9):ND05– ND06.
27. El-Shabrawi MH, Kamal NM, Kaerger K, Voigt K. Diagnosis of gastrointestinal basidiobolomycosis: a mini-review. Mycoses 2014;57(Suppl. 3):S138– S143.
