Ceramidy – budowa i ich znaczenie w warstwie lipidowej naskórka
Ceramides – their structure and their importance in the lipid layer of the epidermis
WSTĘP
Lipidy (tłuszczowce), występują we wszystkich gru- pach organizmów żywych, stanowią dużą i bardzo zróżnicowaną pod względem chemicznym grupę związków nierozpuszczalnych w wodzie. Tłusz- czowce pełnią rolę zapasowego materiału energe- tycznego i są ważnym składnikiem błon biologicz- nych. Lipidy błon naturalnych posiadają w swojej cząsteczce pewne fragmenty o charakterze hydro- filowym oraz hydrofobowym, dlatego ich charakter określa się jako amfifilowy. Taki charakter chemicz- ny zdecydowanej większości lipidów występują- cych w naturze, zapewnia możliwość tworzenia się przestrzeni, co skutkuje spontanicznym formuło- waniem dwuwarstw lipidowych.
Ceramidy są liczną grupą lipidów, spełniającą rolę bioprotektora skóry, a szczególnie warstwy rogo- wej, w skład której wchodzą unikatowe cząsteczki
tych związków. Fizjologiczny poziom ceramidów w poszczególnych warstwach naskórka zapewniają trzy szlaki ich biosyntezy.
Warstwę rogową skóry przyrównuje się do „ce- glanego muru”, gdzie rolę „cegieł” pełnią korne- ocyty (spłaszczone i pozbawione jąder komórki), natomiast kompleksy lipidów rolę „zaprawy murar- skiej”. Koncepcja „cegieł i zaprawy” została po raz pierwszy opisana w 1983 roku przez Petera Eliasa, który przedstawił wizualizację warstwy rogowej naskórka (stratum corneum) porównując ją do muru ceglanego (brickwall), z korneocytami jako cegłami i niepolarnymi lipidami, pełniącymi funkcję zapra- wy murarskiej. Rozszerzając model Eliasa zgodnie z sugestią Corka, korneodesmosomy można uznać za pręty żelazne, które biegną przez otwory w ce- głach i nadają całej konstrukcji odpowiedniej wy- trzymałości na rozciąganie.
Julia Wiśniowska 1 Zofia Dzierżewicz 2 Radosław Balwierz 2
1. Wydział Nauk o Zdrowiu Państwowa Medyczna Wyższa Szkoła Zawodowa w Opolu ul. Katowicka 68 45-060 Opole
2. Wydział Ochrony Zdrowia
Śląska Wyższa Szkoła Medyczna w Katowicach ul. Mickiewicza 29 40-085 Katowice T: +48 32 207 27 05 M: +48 500 584 146 E: radosław.balwierz@
gmail.com
otrzymano / received
04.05.2019
poprawiono / corrected
30.05.2019
zaakceptowano / accepted
18.06.2019
»
452 ABSTRACTCeramides are an important binder which fills the inter- cellular space. Together with corneocytes they provide a coating that is impermeable to water, determining the elasticity of the surface layer of the epidermis to some extent. They participate in the maintenance of skin ho- meostasis.
The article presents the action of metabolic lipids from the group of ceramides in the stratum corneum.
The aim of the work was to present knowledge about the lipid structures that build the stratum corneum and to present new reports from visualization studies of the stratum corneum.
Despite new imaging techniques, knowledge of lipid structures is still insufficient. Because there are many issues that are unexplained in the functioning of the stratum corneum, it seems that the best solution would be to create the possibility of studying the stratum cor- neum of the human epidermis in real time.
STRESZCZENIE
Ceramidy stanowią ważne spoiwo wypełniające przestrzeń międzykomórkową. Wraz z korneocy- tami zapewniają nieprzepuszczalną powłokę dla wody, do pewnego stopnia decydując o elastyczno- ści powierzchniowej warstwy naskórka. Uczestni- czą w utrzymaniu homeostazy skóry.
W artykule przedstawiono możliwości metabolicz- nych lipidów z grupy ceramidów w warstwie rogowej naskórka. Celem pracy było zaprezentowanie wiedzy na temat struktur lipidowych budujących warstwę rogową oraz przedstawienie nowych doniesień z ba- dań wizualizacyjnych warstwy rogowej skóry.
Pomimo nowych technik obrazowania, wiedza na temat struktur lipidowych nadal jest niewystar- czająca. Ponieważ istnieje wiele zagadnień niewy- jaśnionych w funkcjonowaniu warstwy rogowej, wydaje się, że najlepszym rozwiązaniem byłoby stworzenie możliwości badania warstwy rogowej naskórka ludzkiego w czasie rzeczywistym.
Zasady sfingoidowe będące długołańcuchowymi (18C) amino- alkoholami stanowią składnik sfingolipidów. Są one ważnymi mediatorami wielu zdarzeń komórkowych, chociaż rzadko występują w tkankach czy narządach w postaci niezestryfi- kowanej (wolnej) w ilościach większych niż śladowe. Ich we- wnątrzkomórkowe poziomy są zależne od aktywności cerami- daz i kinaz sfingozyny [1-3].
Zasady sfingoidalne mogą być di- lub tri-hydroksylowy- mi cząsteczkami. W tkankach zwierzęcych najczęstszą lub najliczniejszą z zasad azotowych występującą w ceramidach jest sfingozyna. Zbudowana jest z osiemnastowęglowego łań- cucha węglowego zawierającego podwójne wiązanie między węglem C4 a C5, dwie grupy hydroksylowe przy węglach C1 i C3 oraz grupę aminową przy węglu C2. Natomiast jej pochod- ne: pozbawione są wiązania podwójnego oraz zawierają do- datkową grupę hydroksylową przy węglu C4 (fitosfingozyna), kolejną pochodną może być sfingozyna z dodatkową grupą hy- droksylową przy węglu C6 (6-hydroksysfingozyna), rys. 1 [3-5].
Rys. 1 Ceramidy ludzkiego stratum corneum (kolorem czerwonym oznaczono sfingozynę, zielonym fitosfingozynę, niebieskim pochodną sfingozyny (6−hydroksysfingozyna) Źródło: [32]
Podczas trawienia sfingolipidów żywieniowych uwalniana sfingozyna jest wchłaniana przez enterocyty. Natomiast per se sfingozyna powstaje w tkankach podczas degradacji cera-
powstający w osoczu podczas reakcji fosforylacji zewnątrz- komórkowej przy udziale kinaz uwalnianych przez komórki śródbłonka. Jego źródłem są także płytki krwi, gdzie S1P jest syntetyzowany w dużych ilościach oraz erytrocyty i komórki tuczne. S1P odgrywa ważną rolę mediatora w reakcjach za- palnych, procesach angiogenezy i gojeniu się ran. Ścieżka sy- gnalizacji sfingozyno-1-fosforanu jest jednym z kluczowych regulatorów przeżycia, proliferacji i różnicowania komórek.
S1P przeciwdziała apoptozie w przeciwieństwie do sfingozy- ny i ceramidów. Molekularny mechanizm działania S1P na komórki polega na wiązaniu się tej cząsteczki z receptorami błonowymi sprzężonymi z białkami G. Aktywacja receptorów S1P powoduje dysocjację białek G na podjednostki alfa i beta, co zapoczątkowuje dalsze ścieżki sygnałowe decydujące o prze- biegu wielu procesów fizjologicznych, między innymi takich jak migracja komórek, krążenie limfocytów, przepuszczalność naczyń czy prawidłowa czynność serca [4-7].
POWSTAWANIE CERAMIDÓW
Każdy organizm i każda z tkanek może syntetyzować cerami- dy składające się z sfingoidalnych długołańcuchowych zasad azotowych oraz kwasów tłuszczowych. Acyle kwasowe liczą sobie zwykle od 16 do 26 atomów węgla. Prekursorami naskór- kowych ceramidów są najczęściej glukozyloceramidy oraz sfin- gomieliny. Dotychczas sklasyfikowano 14 podklas ceramidów pochodzących z komórek ssaków, różniących się istotnie struk- turalnie. Przy ich klasyfikacji uwzględniono nie tylko typ zasa- dy azotowej, ale również długość łańcucha węglowego powiąza- nego z grupą amidową zasady azotowej, skutkuje to istnieniem ponad 200 różnych struktur chemicznych tych tłuszczowców.
Ludzki stratum corneum (s. c.) zawiera 9 głównych podklas ce- ramidów, wiele z nich stwierdza się tylko w naskórku i wiele z nich jest unikatowych dla s. c. rys. 1 [7-11].
Powstawanie ceramidów zachodzi co najmniej trzema szla- kami, które przebiegają w różnych organellach komórkowych, a powstałe produkty posiadają różne właściwości biologiczne i spełniają różne funkcje.
• Synteza de novo ceramidów odbywa się w siateczce śród- plazmatycznej (niebieski, rys. 2). Pierwszym etapem jest synteza 3-ketosfinganiny polegająca na kondensacji L-sery- ny i palmitylo-CoA, katalizowana przez enzym palmitylo- transferazę serynową. Jest to kluczowy enzym w regulacji syntezy tego związku. W kolejnym etapie 3-ketosfinganina jest redukowana do sfinganiny, która jest acylowana do di- hydroceramidu przez odpowiednie syntazy. Ostatnim eta- pem syntezy jest utlenienie dihydroceramidu do ceramidu katalizowane przez desaturazę dihydroceramidu (rys.2).
winowactwem do określanych kwasów tłuszczowych oraz dystrybucją tkankową. Syntaza 3 jest odpowiedzialna za nie- zwykłe ceramidy skóry bowiem wykorzystuje aktywne kwa- sy tłuszczowe o dwudziestu sześciu atomach węgla (C26-CoA) i także dłuższe. Natomiast syntaza 4, również występująca w skórze użytkuje krótsze łańcuchy węgla występujące w ak- tywnych kwasach (C18 do C22-CoA) [12-20].
Degradacja ceramidów do sfingozyny i kwasów tłuszczo- wych odbywa się za pośrednictwem ceramidaz. Do tej pory zostało zidentyfikowanych pięć różnych enzymów katalizu- jących tę reakcję: kwaśna ceramidaza, obojętna ceramidaza i trzy izoformy zasadowej ceramidazy. Podobnie jak syntazy ceramidu, ceramidazy różnią się powinowactwem do kwasów tłuszczowych i miejscem występowania w komórce. Dla kwa- śnej ceramidazy specyficznymi substratami są krótko (C≤6) i długołańcuchowe (C≥16) ceramidy. Obojętna ceramidaza natomiast preferencyjnie katalizuje reakcje z udziałem długo- łańcuchowych ceramidów. Wykazano in vitro, że gwałtowny wzrost aktywności zasadowych ceramidaz powodują jony wapnia. Te ceramidazy katalizują reakcje z udziałem cerami- dów o długich (C≥24) łańcuchach węglowych [18-27].
Nie stwierdza się w komórkach procesu akumulacji określo- nych ceramidów. Aby zachować ich homeostazę, dochodzi do transportu ceramidów z siateczki śródplazmatycznej do apara- tu Golgiego, gdzie stają się prekursorem innych sfingolipidów, takich jak sfingomielina i glikosfingolipidy. W tym transporcie ważną rolę odgrywa specjalne białko cytozolowe wykazujące specyficzność substratową co do długości łańcucha węglowe- go, jak również stereospecyficzności. Białko to, najefektywniej transportują ceramidy o następujących długościach łańcucha węglowego: C14, C16, C18 i C20.
• Ceramidy powstają także w ramach tzw. „cyklu sfingomie- linowego” (zielony, rys. 2). Wówczas w wyniku hydrolizy sfingomieliny w obecności odpowiedniej sfingomielinazy powstaje ceramid. Niekorzystnie działające bodźce komór- kowe np. szlak indukowany stresem, czy infekcja, powodują hydrolizę sfingomieliny w wyniku aktywacji sfingomielinaz.
Klasyfikacja tych enzymów opiera się na różnicach optimum pH katalizowanej reakcji i w związku z tym wyróżnia się:
sfingomielinazę kwaśną, obojętną oraz alkaliczną. Sfingomie- linaza kwaśna znajduje się wewnątrz komórki i wykazuje najwyższą aktywność w pH 4,0-4,5 natomiast obojętna znaj- duje się po zewnętrznej stronie błony plazmatycznej i wyka- zuje optymalną aktywność w pH 7,4 oraz wymaga obecności jonów magnezu (Mg+2) lub manganu (Mn+2)jako aktywatora.
Badania wykazały, że degradacja sfingomieliny w wyniku aktywacji kwaśnej i obojętnej sfingomielinazy trwa kilka se- kund/minut w porównaniu do syntezy de novo ceramidów, której czas trwania wynosi kilka godzin [17-24].
dów w tzw. szlaku ratunkowym zachodzi w późnych endo- somach i w lizosomach, gdzie katabolizmowi ulegają złożone glikosfingolipidy mające istotne znaczenie w budowie błon biologicznych. Uwolnione ceramidy przy udziale kwaśnej ceramidazy przekształcane są do sfingozyny. Z badań wy- nika, że sfingozyna opuszcza lizosomy i może być metaboli- zowana do ceramidów lub ulegać fosforylacji do sfingozyno- -1-fosforanu [25-28].
Rys. 2 Szlaki powstawania ceramidów Źródło: [32]
POCHODZENIE LIPIDÓW WARSTWY ROGOWEJ Lipidy warstwy rogowej są syntetyzowane głównie w naskór- kowych komórkach posiadających jądra i są gromadzone w ich organellach o ograniczonej liczbie błon zwanymi ciałkami blasz- kowatymi lub lamelarnymi. Ciałka lamelarne zawierają prekur- sorowe lipidy w skład których wchodzą głównie glukozyloce- ramidy, sfingomieliny, cholesterol, fosfolipidy oraz odpowiednie enzymy hydrolityczne. Zawartość ciałek ulega egzocytozie na granicy warstw ziarnista-rogowa do przestrzeni międzykomór- kowej i tam poddawana jest działaniu enzymów. W tym pro- cesie wymagane jest co najmniej jedno białko transportujące należące do rodziny ABC typu ABCA12, które jest ulokowane w granicznej błonie ciałka lamelarngo. Fuzja ciałek z błoną pla- zmatyczną w najwyżej zlokalizowanych jądrzastych komór- kach naskórka (stratum granulosum), umożliwia przetwarzanie prekursorów lipidów w domenie pozakomórkowej [25].
ruje główne klasy lipidów macierzy warstwy rogowej tj. cera- midy, cholesterol i wolne kwasy tłuszczowe. Uwolnione lipidy uczestniczą nie tylko w formułowaniu macierzy, ale także w tworzeniu otoczki lipidowej korneocytów. Powstawanie omega-OH-ceramidów, powoduje kowalencyjne połączenie z wysoko usieciowanymi białkami zrogowaciałej otoczki. Kor- neocyty otoczone są powłoką białkowo-lipidową nazywaną ich kopertą. Na styku warstw ziarnistej i zrogowaciałej docho- dzi również do połączenia ciałka lamelarnego z błoną kera- tynocytów, wówczas ceramidy zaczynają powoli zastępować fosfolipidy w ich błonach komórkowych [10-12].
SKŁAD LIPIDOWY BARIERY ROGOWEJ
Lipidy wchodzące w skład warstwy rogowej konstruują ma- cierz pozakomórkową z uwzględnieniem amfipatycznego charakteru oraz stanowią otoczkę dla martwych komórek zapewniającą korneocytom wytrzymałość mechaniczną.
Liczne badania udokumentowały, że w skład lipidów warstwy rogowej wchodzą głównie: ceramidy, kwasy tłuszczowe, cho- lesterol, które tworzą dwie krystaliczne struktury płytkowe.
Stwierdza się, że te dominujące składniki występują w przy- bliżonym stosunku molowym 1:1:1. Ekwiwalentny stosunek molowy okazuje się bardzo ważny dla naskórkowej homeosta- zy, bowiem zmiany w kompozycji lipidowej skutkują zakłóca- niem bariery s. c. stworzonej w przybliżeniu z 15-25 warstw spłaszczonych korneocytów osadzonych w lipidowej matrycy.
Niektóre z ceramidów obecne w s. c. mają unikatowy skład oraz struktury niespotykane w innych tkankach [8].
Najbardziej intrygującym faktem związanym z obecnością ceramidów w skórze jest ich szeroki zakres różnorodności (he- terogenność). W warstwie rogowej skóry ludzkiej zidentyfiko- wano dziewięć różnych podklas ceramidów (rys. 1). Na przykład, ceramid 1 (który uczestniczy w tworzeniu nieprzepuszczalnej powłoki dla wody) zawiera dwunienasycony kwas linolowy, w przypadku jego niedoboru w skórze, zostaje zastąpiony kwa- sem jednonienasyconym – oleinowym. Zmiana ta obniża zdol- ności barierowe warstwy rogowej. Pozostałe ceramidy s. c. pod- klas 2-9 zawierają sfingozynę lub jej pochodne (fitosfingozyna, 6−hydroksysfingozyna) oraz długołańcuchowe kwasy tłuszczo- we. Nie stwierdza się w składzie lipidowym macierzy obecności fosfolipidów wywodzących się z glicerolu, które są istotnym i podstawowym składnikiem budowy błon komórkowych.
Wolne kwasy tłuszczowe obecne w s. c. to łańcuchy węglo- we o długości 14-34 atomów węgla, głównie nasycone i nieroz- gałęzione. Dominujące kwasy tłuszczowe mają 24 atomy węgla (kwas lingocerynowy) i 26 atomów węgla (kwas cerotynowy) – ich zawartość ocenia się w przybliżeniu na 50% kwasów
tłuszczowych warstwy rogowej. Nasycone i krótsze kwasy tłuszczowe są obecne w warstwie rogowej tylko w niewielkiej
metabolizm i aktywność filagryny oraz zmiany wartości pH.
Niedobór tego białka powoduje zaburzenia w rozkładzie i pra- widłowym podziale ceramidów, co skutkuje ograniczeniem funkcjonowania przeznaskórkowej utraty wody [28, 29]. Mu- tacje genu filagryny (R5001X oraz 2282de4) powodują zabu- rzenia w budowie warstwy ziarnistej naskórka. Obie mutacje opisano u chorych na rybią łuskę, a także stwierdzono zwięk- szone ryzyko wystąpienia atopowego zapalenia skóry i innych chorób alergicznych (alergiczny nieżyt nosa, astma alergicz- na, alergie kontaktowe współistniejących z AZS) [30]. Warto również dodać, że w chorobach skóry przebiegających z nie- prawidłowym terminalnym różnicowaniem keratynocytów naskórka takich jak łuszczyca, AZS, rybia łuska, obserwuje się istotnie obniżony poziom naturalnego czynnika nawilżające- go lub jego całkowity brak [31].
Cholesterol jest głównym sterolem odgrywającym istot- ną funkcję w lipidowej barierze skóry, przyczynia się do po- wstania prawidłowej struktury laminarnej i lateralnej oraz odpowiedniej płynności powstałych błon. Siarczan choleste- rolu, ester kwasu siarkowego z cholesterolem, jest nielicznym składnikiem macierzy lipidowej warstwy rogowej, obecny jest w około 5% barierowych lipidów lub około 2% wszystkich lipidów, w tym powierzchniowych lipidów. Rola siarczanu cholesterolu jest nie do końca wyjaśniona, jedna z możliwych funkcji tych molekuł jest taka, że przyczynia się do kohezji i re- gulowania złuszczania warstwy rogowej [11].
MOLEKULARNA STRUKTURA LIPIDÓW BARIERY SKÓRY Molekularna aranżacja lipidów stratum corneum zaprojekto- wana jest w kontekście swojej roli. Badania wykazały, że li- pidy bariery skórnej nie tworzą konwencjonalnych wiązań z dwuwarstwą występującą w błonie komórkowej, ale wielo- warstwowe membrany z pierwszym acylem kowalencyjnie zakotwiczonym na powierzchni korneocytów [33].
W odróżnieniu od fosfolipidów, ceramidy warstwy rogowej mają niewielkie „głowy” polarne i bardzo długie, nasycone łańcuchy węglowe z dominującą strukturą all-trans. W skórze przeważa boczne upakowanie lipidów mające kształt rombu, jest ono bardzo szczelnym wypełnieniem z ograniczoną swo- bodą ruchową. Ponadto niektóre lipidy są rozlokowane w hek- sagonalym kształcie z większą rotacją ruchową tam gdzie nie- wielka część lipidów jest w postaci ciekłej [34-36].
Techniką mikroskopii elektronowej i dyfrakcji rentgenow- skiej obserwowano lipidy s. c. jako naprzemienne szerokie/
wąskie sekwencje podwójnych warstw, przedstawiające dwie szerokie warstwy lipidowe o strukturze krystalicznej roz- dzielone wąską środkową warstwą lipidową w domenie cie- kłokrystalicznej, którą cechuje „ruchliwość” wewnętrznych
strukturami w odległościach 11,9-13,1 nm. Ta faza lamelarna została po raz pierwszy zaobserwowana pod mikroskopem elektronowym, a następnie potwierdzona przez dyfrakcję rentgenowską. Większość badań opisuje również obecność krótkiej fazy cykliczności z powtarzającą się odległością 5,3-6,4 nm z fazą odseparowanego cholesterolu. Ostatnie ba- dania dotyczące rozkładu poszczególnych lipidów s. c. wyko- rzystujące dynamikę molekularną w połączeniu z mikroskopią krioelektronową o bardzo wysokiej rozdzielczości pozwoliły na przedstawienie profilu lipidów warstwy rogowej naskórka.
Na rys. 3 przedstawiono dwa układy – o krótkiej okresowości (A) i o długiej okresowości (B). Profil (A) zawiera po zewnętrz- nych stronach fragmenty hydrofilowe „głowy” ceramidu po- chodzące z zasady azotowej, natomiast acyl kwasu tłuszczo- wego jest skierowany przeciwnie. Również na zewnętrznej stronie zlokalizowany jest cholesterol. Profil (B) zawiera na zewnętrznych stronach fragmenty hydrofilowe w kontakcie z cząsteczkami wody. Dwa łańcuchy acylowe, podstawowy- -sfingolipidowy i N-acylowy kwasu tłuszczowego są skiero- wane w przeciwnych kierunkach. Cząsteczki cholesterolu swą grupą hydroksylową są również w kontakcie z cząsteczkami wody. Acylowany ceramid jest elementem współdziałającym z estryfikowanym cholesterolem i jest łącznikiem dla obszaru hydrofobowego [10, 37-40].
Rys. 3 Rozkład lipidów: ceramidów, cholesterolu i wolnych kwasów tłuszczowych w warstwie rogowej naskórka uzyskany z analizy wyników wykorzystujących dynamikę molekularną w połączeniu z mikroskopią krioelektronową Źródło: [32]
PODSUMOWANIE
Wiedza na temat szczegółowej aranżacji struktur lipidowych stratum corneum pozostaje nadal poszlakowa pomimo zasto- sowanych najnowszych technik mikroskopowania pozwala- jących na obrazowanie makromolekuł z niemal atomową do- kładnością. Nadal istnieje wiele zagadnień niewyjaśnionych w funkcjonowaniu warstwy rogowej „on line”. Uważa się, że ważnym osiągnięciem byłoby stworzenie możliwości badania warstwy rogowej naskórka ludzkiego w czasie rzeczywistym.
Metabolomiki, Lipidomika, która zajmuje się charakterystyką lipidów występujących w organizmach żywych, ich oddziały- waniami oraz funkcjami biologicznymi. Celem tej dyscypliny jest przede wszystkim ustalenie związku struktura–funkcja.
Można więc domniemywać, że panujący slogan „w kwasach nukleinowych i białkach najważniejsza jest struktura, a lipi- dach dynamika” ulegnie naukowej weryfikacji.
PODZIĘKOWANIA
Autorzy składają podziękowanie Panu Michałowi Wiśniowskie- mu za pomoc w przygotowaniu rysunków do niniejszej pracy.
LITERATURA
1. Pruett ST, Bushnev A, Hagedorn K, Adiga M, Haynes CA, Sullards MC, Liotta DC, Merrill AH. Biodiversity of sphingoid bases (‘sphingosines’) and related amino alco- hols. J. Lipid Res. 2008, vol. 49: 1621-1639.
2. Montefusco DJ, Newcomb B, Gandy LJ, Brice S, Matmati N, Cowart A, Hannun Y. Sphingoid Bases and the Serine Catabolic Enzyme CHA1 Define a Novel Fe- edforward/Feedback Mechanism in the Response to Serine Availability. J. Biol.
Chem. 2012, vol. 287(12): 9280-9289.
3. The LipidWeb Long-Chain (Sphingoid) Bases. http://www.lipidhome.co.uk/lipids/
sphingo/lcb/index.htm (dostęp: 15.02.2019).
4. Hait NC, Maiti A. The Role of Sphingosine-1-Phosphate and Ceramide-1-Phosphate in Inflammation and Cancer. MediatoresInflamm. 2017: 4806541.
5. Sałata D, Budkowska M, Dołęgowska B. Sfingozyno-1-fosforan – dyrygent wśród cząsteczek. Postępy Biochemii 2012, vol. 58(3): 281-291.
6. Kurek K, Piotrowska DM, Wiesiołek P, Chabowski A, Żendzian-Piotrowska M. Rola sfingolipidów w układzie pokarmowym. PostępyHig Med Dosw (online) 2012, vol.
66: 868-875.
7. Chalfant CE, Spiegel S. Sphingosine 1-phosphate and ceramide 1-phosphate: expan- ding roles in cell signaling. J Cell Sci. 2005, vol. 118: 4605-4612.
8. Vávrová K, Kováčik A, Opálka L. Ceramides in the skin barrier. Eur. Pharm. J. 2017, vol. 64 (1): 1-8.
9. Holleran WM, Gao WN., Feingold KR, Elias PM. Localization of epidermal sphin- golipid synthesis and serine palmitoyl transferase activity: alterations imposed by permeability barrier requirements. Arch. Dermatol. Res. 1995, vol. 287: 254-258.
10. Holleran WM, Takagid Y, Uchida Y. Epidermal sphingolipids: Metabolism, function, and roles in skin disorders. FEBS Letters 2006, vol. 580: 5456-5466.
11. Breiden B, Sandhoff K. The role of sphingolipid metabolism in cutaneous permeabi- lity barrier formation. BiochimBiophys Acta. 2014, vol. 1841: 441-452.
12. Mojumdar EH, Gooris GS, Groen D, Barlow DJ, Lawrence MJ, Demé B, Bouwstra JA.
Stratum corneum lipid matrix: Location of acyl ceramide and cholesterol in the unit cell of the long periodicity phase. Biochimica et Biophysica Acta 2016, vol. 1858: 1926-1934.
13. Lampe MA, Williams ML, Elias PM. Human epidermal lipids: characterization and modulations during differentiation. J. Lipid Res. 1983, vol. 24: 131-140.
14. Hanada K. Serine palmitoyltransferase, a key enzyme of sphingolipid metabolism.
Biochim. Biophys. Acta, 2003, vol. 1632: 16-30.
15. Xinhe H, Bradley R, Withers I, Dickson R C. Sphingolipids and Lifespan Regulation.
BiochimBiophys Acta. 2014, vol. 1841(5): 657-664.
16. Morales A, Lee H, Goñi FM, Kolesnick R, Fernandez-Checa JC. Sphingolipids and cell death. Apoptosis. 2007, vol. 12: 923-939.
17. Hla T, Dannenberg AJ. Sphingolipid Signaling in Metabolic Disorders. Cell Metab.
2012, vol. 16(4): 420-434.
18. Stiban J, Tidhar R, Futerman AH. Ceramide synthases: roles in cell physiology and signaling. Adv Exp Med Biol. 2010, vol. 688: 60-71.
19. Mullen TD, Hannun YA, Obeid LM. Ceramide synthases at the centre of sphingoli- pid metabolism and biology. Biochem J. 2012, vol. 441: 789-802.
20. Park JW, Park WJ, Futerman AH. Ceramide synthases as potential targets for the- rapeutic intervention in human diseases. BiochimBiophys Acta. 2014, vol. 1841:
671-681.
21. Kumagai K, Kawano M, Shinkai-Ouchi F, Nishijima M, Hanada K. Interorganelle trafficking of ceramide is regulated by phosphorylation-dependent cooperativity between the PH and START domains of CERT. J Biol Chem. 2007, vol. 282, 17758- 17766.
22. Mao C, Obeid LM. Ceramidases: regulators of cellular responses mediated by cera-
23. Momoi T, Ben-Yoseph Y, Nadler HL. Substrate-specificities of acid and alkaline ce- ramidases in fibroblasts from patients with Farber disease and controls. Biochem J.
1982, vol. 205: 419-425.
24. El Bawab S, Roddy P, Qian T, Bielawska A, Lemasters JJ, Hannun YA. Molecular cloning and characterization of a human mitochondrial ceramidase. J Biol Chem.
2000, vol. 275: 21508-21513.
25. Sun W, Xu R, Hu W, Jin J, Crellin HA, Bielawski J, Szulc ZM, Thiers BH, Obeid LM, Mao C. Upregulation of the human alkaline ceramidase 1 and acid ceramidase mediates calcium-induced differentiation of epidermal keratinocytes. J Invest Der- matol. 2008, vol. 128: 389-397.
26. Xu R, Jin J, Hu W, Sun W, Bielawski J, Szulc Z, Taha T, Obeid LM, Mao C. Golgi alkaline ceramidase regulates cell proliferation and survival by controlling levels of sphingosine and S1P. FASEB J. 2006, vol. 20: 1813-1825.
27. Kitatani K, Idkowiak-Baldys J, Hannun YA. The sphingolipid salvage pathway in ceramide metabolism and signaling. Cell. Signal. 2008, vol. 20: 1010-1018.
28. Iwai I, Han H, den Hollander L, Svensson S, Öfverstedt LG, Anwar J, Brewer J, Bloksgaard M, Laloeu A, Nosek D, Masich S, Bagatolli LA, Skoglund U, Norle L. The Human Skin Barrier Is Organized as Stacked Bilayers of Fully Extended Ceramides with Cholesterol Molecules Associated with the Ceramide Sphingoid Moiety. J In- vest Dermatol 2012, vol. 132(9): 2215-2225.
29. Norlen L. Skin Barrier Structure and Function: The Single Gel Phase Model. J Invest Dermatol 2001, vol. 117: 830-836.
30. Van Smeden J, Janssens M, Gooris GS, Bouwstra JA. The important role of stratum corneum lipids for the cutaneous barrier function. BiochimBiophys Acta. 2014, vol.
1841: 295-313.
31. Wojciechowska M, Napiórkowska K. Znaczenie bariery naskórkowej w patofizjolo- gii wyprysku kontatkowego. Polish Journal of Cosmetology 2012, vol. 15(2): 55-70.
32. Hawro T, Sysa-Jędrzejowska A, Narbutt J. Rola mutacji w genie filagryny w etio- patogenezie atopowego zapalenia skóry. Przegląd piśmiennictwa. Post Dermatol Alergol 2008, vol. XXV(1): 12-15.
33. Lundborga M, Narangifarda A, Wennberga CL, Lindahl E, Daneholte B, Norléne L.
Human skin barrier structure and function analyzed by cryo-EM and molecular dynamics simulation. Journal of Structural Biology 2018, vol. 203, 149-161.
34. Grayson S, Elias PM. Isolation and lipid biochemical characterization of stratum corneum membrane complexes: implications for the cutaneous permeability barrier
35. Damien F, Boncheva M. The extent of orthorhombic lipid phases in the stratum corneum determines the barrier efficiency of human skin in vivo. J Invest Derma-
36. Chen H-Ch, Mendelsohn R, Rerek ME, Moore DJ. Fourier transform infrared spec- troscopy and di¡erential scanning calorimetry studies of fatty acid homogeneous ceramide 2. Biochimica et Biophysica Acta 2000, vol. 1468: 293-303.
37. Stahlberg S, Školová B, Madhu PK., Vogel A, Vávrová K, Huster D. Probing the Role of the Ceramide Acyl Chain Length and Sphingosine Unsaturation in Model Skin
31(17): 4906-4915.
38. Shieh H-S, Hoard LG, Nordman CE. The structure of cholesterol. Acta Crystallogr Sect B. 1981, vol. 37: 1538-1543.
39. Mojumdar EH, Kariman Z, van Kerckhove L, Gooris GS, Bouwstra JA. The role of ceramide chain length distribution on the barrier properties of the skin lipid mem- branes. Biochimica et Biophysica Acta 2014, vol. 1838: 2473-2483.
40. -
ramide Concentration, Ceramide Hydroxylation, and Free Fatty Acid Protonation. J.
41. Kováčik A, Vogela A, Adlera J, Pullmannová P, Vávrová K, Hustera D. Probing the spectroscopy and X-ray powder diffraction. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes 2018, vol. 1860: 1162-1170.
