Chronic lymphocytic leukemia in older patients

(1)

Praca poglądowa/Review

Przewlekła białaczka limfocytowa u ludzi starszych

Chronic lymphocytic leukemia in older patients

Tadeusz Robak *

KatedraiKlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznegowŁodzi,Kierownik:prof.drhab.n.med.TadeuszRobak,Poland

Wstęp

Przewlekłabiałaczkalimfocytowa(PBL)występujenajczęściej uosóbstarszych,a medianawiekuchorych podczasrozpo- znaniawynosi70 lat.Ponad90% chorychjeststarszych niż

50lat,akolejne40%pacjentówmaponad75lati15%powyżej 85 lat [1, 2]. Przez wiele lat leki alkilujące (chlorambucyl, cyklofosfamid)stanowiłypodstawęleczeniaPBL.Wostatnich 20 latach arsenał leków przeciwbiałaczkowych stosowa- nych wtej chorobieznaczniesięposzerzyłiobecnieobej- muje analogipuryn(ﬂudarabina,kladrybina,pentostatyna) informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:10.09.2012 Zaakceptowano:23.01.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

przewlekłabiałaczkalimfocytowa

starsi

wiekbiologiczny

chlorambucyl

analogipuryn

przeciwciałamonoklonalne

rytuksymab

noweleki

Keywords:

Chroniclymphocyticleukemia

Elderly-Co-morbidities

Performancestatus-Biologicalage

Chlorambucil

Purinenucleosideanalogs

Monoclonalantibodies

Newagents

abstract

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is predominantly a disease of the elderly, with a median age at diagnosis of 70 years. However,the deﬁnition of a cut-offpoint for apatienttobeconsideredelderlyisanimportantissue.Themajorityofepidemiological studiesandclinicaltrialsuseacut-offpointof65or70yearstoselecttheelderlypopu- lationforthisleukemia,butmorethanhalfofthepatientswhorequiretherapyareolder than70yearsofage.Advancedagehasconsistentlybeenassociatedwithapoorprogno- sis in patientswith CLL, predominantly due to the frequent occurrence ofco-morbid conditions.Suchconcernsmayresultina lessaggressivetherapeuticapproach. Perfor- mance status, biological age and number, severity of comorbid conditions should be incorporatedintodecision-makingprocesswithregardtointensityoftreatment.Elderly and/or comorbidpatientswith CLLmay not tolerate moreaggressiveapproach due to highriskofunacceptabletoxicityofpurinenucleosideanalogs,especiallyincombination withcyclophosphamideandrituximab.Thereforeinthispatientpopulation,chlorambu- cilisstill acceptedas theﬁrst-linetreatment andthis agentremainsthe backboneof treatmentagainstwhichthenewprotocolsshouldbetested.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,UniwersytetuMedycznegowŁodzi,ul.Ciołkowskiego2,93-510Łódź.

Adresemail:robaktad@onet.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.016

(2)

i przeciwciała monoklonalne (rytuksymab, ofatumumab, alemtuzumab) [3, 4]. Jednakże intensyﬁkacja leczenia nie jest możliwa u wszystkich chorych na PBL, a zwłaszcza uchorychwpodeszłymwiekuizwspółistniejącymichoro- bami [5]. Z drugiej strony wiek pacjentów zakwaliﬁkowa- nych do większości prób klinicznych wykazujących sku- teczność nowych metod terapeutycznych wynosi o 10–15 latmniejniżwiekwszystkichchorychpodczasrozpoznania i tylko nieliczni chorzy mają powyżej 75 lat. Nawet do badań przeznaczonych dla pacjentów w starszym wieku rzadko rekrutowani są pacjenci powyżej 75. roku życia [6–8]. Dlatego nie wszystkie metody leczenia wprowadzane napodstawiewynikówbadańklinicznychdająistotnekorzy- ściw leczeniustarszychpacjentów [6]. Wkonsekwencji nie mastandardówpostępowaniadlatejgrupychorych.Istnieją jedynie wytycznedotycząceprowadzeniabadańklinicznych w grupie starszych chorych na PBL zaproponowane przez IWCLL[9].

Ocena geriatryczna chorych na PBL

Starzeniemokreślono stanpostępującej utraty tolerancjina stresspowodowanyobniżeniemfunkcjonalnychrezerwwie- lonarządowych, zwłaszcza zwolnionego wydalania leków przeznerki.Ustarszychchorychnasilasiędziałaniemielosu- presyjne leków przeciwbiałaczkowych, częściej występuje zapaleniebłonśluzowych,kardiotoksycznośćineurotoksycz- ność.Należyjednakpodkreślić,żewiekkalendarzowyniejest identyczny z wiekiem biologicznym i wielu pacjentów wstarszymwiekudobrzetoleruje bardziejagresywnelecze- nie,podobniejakmłodsichorzy.

ZaawansowanywiekchorychnaPBLwiążesięzgorszym rokowaniem w porównaniu z chorymi młodszymi, głównie z powodu częstszego występowania chorób współistnieją- cych. Jednakże w grupie chorych w tym samym wieku chronologicznym ich stan biologiczny jest zróżnicowany iniektórzysązdrowsiniżinni.Stanogólny,wiekbiologiczny i liczba oraz nasilenie chorób współistniejących powinny miećwpływnawybórterapii,zwłaszczawkontekścieinten- sywnościleczenia[10].Czynnikitemogąbowiemwpływaćna tolerancjęterapii, przedewszystkimanalogówpuryn,szcze- gólniepoichskojarzeniuzcyklofosfamidemirytuksymabem.

[7,11].Dotychczasniemarandomizowanychbadań,któreby wykazałyprzewagętychlekównadmonoterapiąchlorambu- cylem u starszych pacjentów [8]. Dla tego w tej populacji chorych chlorambucyl jest wciąż akceptowanym lekiem w pierwszej linii terapii i stanowi punkt odniesienia w randomizowanych badaniach klinicznych nowych leków [12]. Optymalna dawka i sposób podawania chlorambucylu nie zostały dotychczas jednoznacznie ustalone. Wiadomo jednak, że większy odsetek odpowiedzi można uzyskać po zastosowaniu większych dawektego leku. Z drugiej strony, starsipacjenci,bezciężkichchoróbwspółistniejącychizpra- widłową funkcją nerek, mogą dobrze tolerować bardziej agresywnąterapięi mieć podobnyproﬁl toksycznościleków jakchorzymłodsi.

Wostatnichlatachdużouwagipoświęcasięgeriatrycznej oceniechorychonkologicznych,w tymrównież chorychna PBL[13,14]. WtymcelustosujesięskalęKarnofsky'egolub

skalęECOG(EasternCooperativeOncologyGroup).Ocenęgeria- tryczną możnaposzerzyć, stosująckwestionariusz całkowi- tejdziennejaktywności(ADL; abilitycompleteactivitiesofdaily living)iinstrumentalnądziennąaktywność(IADL;instrumen- tal activities of daily living scale) [15]. ADL i IADL stanowią integralną część rozszerzonej oceny geriatrycznej (CGA;

comprehensivegeriatricassessment),uwzgledniającąstanfunk- cjonalnystarszychpacjentów,współistniejącechoroby,stan odżywienia, stan psychologiczny, socjalne wsparcie oraz stan medyczny. ZastosowanieCGAu starszychchorychna nowotwory pozwala przewidzieć chorobowość i zgon, a także toksyczność chemioterapii [16, 17]. Obecnie duże praktyczneznaczeniewoceniewspółistniejącychchoróbma skala CIRS (cumulativeillness rating scale).Skala ta obejmuje ocenę starszych pacjentów z PBL w badaniach klinicznych [6,12]. NiemieckaGrupaBadawczaCLL (GCLLSGCLL5)przy- jęła metodę CIRS (cumulative illness rating scale) do oceny współistniejącychchoróbuchorychnanowotwory[18].

Innymaspektem leczeniastarszychchorych naPBLjest jakośćżycia.Ustąpienieobjawówklinicznychpozastosowa- niuterapiimożetęjakośćpoprawić.Zdrugiejjednakstrony bardziejtoksyczneleczenieizwiązanez nimobjawyniepo- żądane mogą jakość życia pogorszyć. Warunki socjalne i sytuacja rodzinna mogą mieć większe znaczenie w tej grupiepacjentówniżuchorychmłodszych.

Badania kliniczne prowadzone u starszych pacjentów

Dotychczas przeprowadzono nieliczne badania u starszych pacjentów(Tab.I)[19–24].Eichorstiwsp.porównaliskutecz- ność i toksyczność ﬂudarabiny z chlorambucylem u 200 chorychzmedianąwieku70latwbadaniuGCLLSGCLL5[11].

WiększyodsetekCRuzyskano uchorych leczonychﬂudara- biną (7%) niż u chorych leczonych chlorambucylem (0%).

Jednakże czas wolny od progresji (PFS) był podobny w obydwu grupach. Co więcej, mediana przeżycia była dłuższa uchorych leczonychchlorambucylem (64m-ce)niż ﬂudarabiną (46 m-cy). W podobnym badaniu u młodszych chorych dłuższy czaswolny odprogresjiidłuższeprzeżycie uzyskano poleczeniu ﬂudarabiną niż chlorambucylem [19].

Gorsze wyniki ustarszych pacjentówleczonych ﬂudarabiną mogąwynikaćz większejtoksycznościanalogu puryn wtej grupiechorych.Mielosupresję3.lub4.stopniaobserwowano u 42%chorych leczonychﬂudarabiną i23%leczonych chlorambucylem(p=0,005).Infekcje3.lub4.stopniastwierdzono odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. W naszym badaniu, porównującymkladrybinęzchlorambucylem,równieżobser- wowaliśmytrenddodłuższegoprzeżyciachorychleczonych chlorambucylem u pacjentów powyżej 70. roku życia [20].

UstarszychpacjentówzPBLpodejmowanopróbystosowania krwiotwórczych czynników wzrostu (GM-CSF). Spośród 28 pacjentów,uktórychstosowanorytuksymabiGM-CSF,odse- tekodpowiedziwynosił61%,wtymCR7%.Większyodsetek odpowiedzi uzyskano u chorych nieleczonych (74%) niż uchorychotrzymującychwcześniejinneleki(46%)[21].

W badaniu UKCLL4 porównywano chlorambucyl z samą ﬂudarabiną i ﬂudarabiną w skojarzeniu z cyklofosfamidem [22].Ponad30%chorych wtymbadaniumiałowięcejniż70

(3)

lat. Skuteczność leczenia w poszczególnychramionachbyła podobna.Jednakżeneutropeniawystępowałaczęściejucho- rychleczonychﬂudarabinąlubFC.

Postępów w leczeniu PBL dokonano ostatnio, stosując immunochemioterapięrytuksymabemwskojarzeniu zﬂu- darabiną (RFC) [23]. W 2005 r. Ferajoli i wsp. wykazali, że skuteczność immunochemioterapii RFC u chorych powyżej 70. roku życia jest mniejsza niż u młodszych pacjentów [24]. Chorzy ci częściej mieli przerywaną terapięprzedzakończeniemplanowanych6cyklizpowodu mielosupresjiitoksycznościniehematologicznejwprzeciw- ieństwie do młodszych pacjentów. W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu porównującym skuteczność RFC zchemioterapiąFCmedianawiekuchorych wynosiła61lat, a u 1/3 pacjentów, którzy mieli ponad 65 lat, nie było współistniejącychinnychchorób.Badanietowykazałowięk- sząskutecznośćRFCniżFC wodsetku wszystkich iczęścio- wych odpowiedzi oraz czasie trwania remisji i całkowitego przeżycia. Chorzy ci stosunkowo dobrze tolerowali leczenie w obydwu ramionach i w starszych grupach wiekowych.

Jednakżejegowyników niemożna przenosić nawszystkich starszych pacjentów oraz chorych z współistniejącymi chorobami, gdyż nie byli oni włączani do badania.

WrandomizowanymbadaniuGCLLSGCLL8wykazanowiększą skutecznośćimmunochemioterapii RFCniżsamejchemiote- rapii FC u wcześniej nieleczonych chorych [25]. Podobne różniceobserwowano uchorych opornychna lekialkilujące lub w nawrocie po leczeniu ﬂudarabiną w badaniu REACH [26].Jednakżewbadaniachtychuczestniczyligłówniemłodsi

pacjenci,atylko10%chorychmiałoponad70lat.Uchorych powyżej65. roku życia nie obserwowano większej skutecz- ności immunochemioterapii. U starszych chorych stwier- dzonorównieżwiększątoksycznośćhematologicznąiczęściej występowałyinfekcje.Zmniejszenietoksycznościpróbowano osiągnąćpoprzezredukcjędawekcytostatykówizwiększenie dawki rytuksymabu [27]. Chorzy otrzymali fludarabinę w dawce 20mg/m² i cyklofosfamid 150mg/m² przez 3 dni oraz rytuksymab 375mg/m² pierwszego dnia i 500mg/m² czwartego dniacyklu.Pozastosowaniuchemioterapiichorzy otrzymywali G-CSF. Rytuksymab stosowano również w leczeniu podtrzymującym 500mg/m² co 3 miesiące aż do nawrotu.Odpowiedźuzyskanouwszystkich chorych,wtym CR u 79% pacjentów, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 22,3 miesiąca [27]. Neutropenię 3. lub 4. stopnia obserwowano po 13% cykli w porównaniu z 52% chorych, uktórychstosowanooryginalnycyklRFC[28].Opublikowane ostatnioodległewynikipotwierdzająbardzodużąskuteczność tego programu istosunkowo małą toksyczność, wskazującą najegopotencjalnąprzydatnośćrównieżustarszychpacjen- tów. Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosi obecnie5,8roku,amedianacałkowitegoczasuprzeżycianie została osiągnięta [29]. Winnym badaniu oceniającym sku- teczność fludarabiny w różnych kombinacjach stwierdzono znacznątoksycznośćtakiegoleczeniaustarszychpacjentów [30]. Niektórzyautorzysugerują natomiast, że indywiduali- zowane leczenie fludarabiną stosowaną w skojarzeniu z innymi lekamimoże być skuteczne idobrze tolerowane przezstarszychchorych[31].

TabelaI–Skutecznośćleczeniastarszychchorychnabiałaczkęlimfocytowąwbadaniachklinicznych TableI–Theeffectivenessoftreatmentofelderlypatientswithlymphocyticleukemiainclinicaltrials

Badanie Leczenie Liczba

chorych

Wiek Charakterystyka chorych

Odsetek odpowiedzi

CR PFS Czas

przeżycia Eichorstiwsp.[11] ﬂudarabinavs

chlorambucyl

193 >65lat Nieleczeni 72%vs51% 7%vs0% 18m vs11m

46mvs64m

Catovskyiwsp.[22] ﬂudarabinavs chlorambucyl vsFC

777 30%70lat Nieleczeni 83%vs72%

vs94%

39%vs 24%vs54%

BD BD

Robakiwsp.[46] cladribina 43 >70lat Nieleczeni(33) iwewznowie (10)

70% 30,2% BD

Forconiiwsp.[32] chlorambucyl, FC

26 Mediana

70lat

Nieleczeni(14) iwewznowie (12)

92% 46% 48m BD

Hillmeniiwsp.[37] rytuksymab +chlorambucyl

100 Mediana

70lat

Nieleczeni 82% 9% 23,9m BD

Goedeiwsp. GA-101 +chlorambucyl

6 76lat Nieleczeni 100% BD BD BD

Schwideliwsp.[30] ﬂudarabina, FC,FCM

32 >65lat Nieleczeni iwcześniej leczeni

59% 0 7m 25m

Schanefeltiwsp.[34] rytuksymab +pentostatyna +cyklofosfamid

64 >70lat

<70lat

Nieleczeni iwcześniej leczeni

83%vs93% 39%vs 41%

BD BD

Hillmeniwsp.[36] alemtuzumabvs chlorambucyl

149vs148 59vs60 60(36–83) 76%vs56% 24%vs2% 23,3m vs14,7m

BD

Ferajoliiwsp.[21] rytuksymab +GM-CSF

39 >70lat Nieleczeni 61% 7% BD BD

Badouxiwsp.[42] lenalidomid 60 >65lat Nieleczeni 65% 10% 2-letni PFS60%.

88%żyło, gdymediana obserwacji29m FC–ﬂudarabina+cyklofosfamid;FCM–ﬂudarabina+cyklofosfamid+mitoksantron;BD–brakdanych;CR–całkowitaremisja;PFS–czas wolnyodprogresji.

(4)

Wceluzmniejszeniatoksycznościskojarzonejchemiote- rapiiﬂudarabiną redukowano dawki tychleków, zwłaszcza u chorych starszych i z współistniejącymi chorobami [32].

Inni badacze oceniali skuteczność i toksyczność innego analogu puryn, pentostatyny, kojarzonej z rytuksymabem icyklofosfamidem(RPC)[33].Wretrospektywnymporówna- niuRFCiRPCwykazano,żeRPCjestterapiąmniejmielosu- presyjną, a neutropenia i małopłytkowość występowały rzadziej niż u chorych leczonych RFC. Ponadto chorzy leczeni RPC rzadziej wymagali redukcji dawek leków i większość pacjentów otrzymała planowane sześć cykli terapii. W innym badaniu Schanefelt i wsp. wykazali, że skutecznośćRPCuwcześniejnieleczonychchorychwwieku powyżej70 lat jestpodobna jakuchorych młodszych [34].

Odsetek CR w obydwu grupach wynosił odpowiednio 39%

i41%.Odsetekchorych,którzyotrzymalisześćplanowanych cykli leczenia, był podobny w obydwu grupach. Nie wyka- zano również róznic pacjentów wymagających redukcji dawek leków, występowania hematologicznej toksyczności 3.–4. stopnia, powikłań infekcyjnych i toksyczności niehe- matologicznej. Jednakże chorzy z obniżonym klirensem kreatyniny,wgorszymstanieogólnymlubzpodwyższonym poziomem b2-mikroglobuliny częściej wymagali redukcji dawekleków.Dalsze zmniejszenie toksycznościpróbowano uzyskać,eliminujączprogramucyklofosfamidizwiększając dawkępentostatyny do4mg/m²[35]. Dobadaniazakwaliﬁ- kowano33wcześniejnieleczonychchorychz medianąwie- ku 65 lat, w tym 9 chorych powyżej 70 lat. Odsetek odpowiedziwynosił76%iCR27%.Sześćplanowanychcykli otrzymało85%chorych,au18%wydłużonoprzerwymiędzy cyklami.

W badaniu CAM 307 porównywano alemtuzumab ichlorambucylwleczeniupierwszejlinii[36].Medianawieku chorych wynosiła 59 lat u chorych leczonychalemtumuza- bem i 60 lat u chorych leczonych chlorambucylem.

U pacjentów leczonych alemtumuzabemstwierdzono więk- szyodsetekodpowiedzi,w tymCR,niżuchorych leczonych chlorambucylem. W badaniu tym 1/3 chorych miała ponad 65 lat. W tej grupie odpowiedź na leczenie była również wyższapoleczeniualemtumuzabem(76%)niżchlorambucy- lem (56%). Jednakże czas trwania odpowiedzi (PFS) był po- dobnyw obydwugrupach(12,5m-ca). Natomiastuchorych poniżej65.rokużyciaPFSbyłdłuższypoleczeniualemtumu- zabem(17,7m-ca)niżchlorambucylem(11,7m-ca).

Ustarszychpacjentówproponuje sięrównieżimmuno- chemioterapię rytuksymabemi chlorambucylem.W badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii chlorambucyl podawano w dawce 10mg/m²/dobę przez 7 dni raz w miesiącu przez 6 miesięcy i rytuksymab 375mg/m² w 1. cyklu i 500mg/m² w cyklach 2.–8. [37]. U chorych odpowiadających na leczenie chlorambucyl podawano przez 6 kolejnych cykli. Do badań włączono 100 chorych w wieku od 43 do86 lat (mediana 70 lat). Odpowiedź na leczenieuzyskanou82%chorych, wtym49%CR.Mediana PFS wynosiła 23,9 miesiąca. U 39% chorych obserwowano neutropienię 3. lub 4. stopnia. Wyniki te były lepsze niż uchorychleczonychchlorambucylem wbadaniu LRFCLL4.

W podobnym badaniu włoskim chlorambucyl stosowano w dawce 8mg/m²/dobę przez 7 dni raz w miesiącu przez 8 miesięcy [38]. W 3. cyklu dodawano rytuksymab

375mg/m², aw cyklach 4.–8. 500mg/m². Uchorych odpo- wiadających na leczenie rytuksymab kontynuowano wleczeniupodtrzymującymwdawce375mg/m²co2mie- siące przez 2 lata. Do badania przeznaczano chorych w wieku poniżej 65 lat oraz powyżej 60 lat, jeśli nie kwaliﬁkowalisiędoleczeniaanalogamipuryn.Spośród54 chorych z medianą wieku 67,5 roku 54% było w wieku powyżej 70 lat. Odsetek odpowiedzi wynosił 81,4% i CR – 16,7%. Piętnaście procentchorych nieukończyłoplanowa- nego leczenia i w 15% cykli redukowano dawkę leków.

U17%chorychobserwowanoneutropienię3.–4.stopnia.

Rytuksymab kojarzono również z bendamustyną (BR) – pośród wcześniej nieleczonych chorych 26% było w wieku powyżej 70 lat [39]. Odsetek odpowiedzi wynosił 91% i CR 33%. Neutropenię 3.–4. stopnia stwierdzono u 5% chorych.

Obecnie kontynuowanesą randomizowanebadaniaporów- nująceBRzFCRuwcześnejnieleczonychchorych.

Inną opcją terapeutyczną jest kojarzenie rytuksymabu z dużymi dawkami metyloprednizonu (HDMP). HDMP podawano wdawce1g/m²/dobęprzez trzydnido3cykli [40].

1/3 chorych była w wieku powyżej 70 lat. Kotrimoksazol i flukonazol podawano profilaktycznie, a u chorych z hipo- gammaglobulinemią stosowano profilaktycznie immunoglo- buliny.Odsetekodpowiedzi wynosił96%iCR32%,awyniki byłypodobneustarszychimłodszychchorych.Neutropenia 3.–4.stopniawystępowałatylkou3%chorych,ainfekcje3.–4.

stopnia u 14% pacjentów. Bezpośrednio po zakończeniu terapii obserwowano obniżenie poziomu immunoglobulin.

Należy jednak podkreślić, że chorzy z chorobą wrzodową żołądka, cukrzycą, psychozą posterydową, zapaleniem trzustki i z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub CorazHIVbyliwykluczenizbadania.

Obecnie prowadzonejestbadanierandomizowaneucho- rychnaPBLw starszymwiekuiz współistniejącymi chorobami porównujące chlorambucyl z rytuksymabem i chlo- rambucylemorazobinutuzumabem(GA-101)ichlorambucy- lem. Do badania kwaliﬁkowani są pacjenci z CIRSpowyżej 6lubklirensemkreatyninyponiżej70ml/min[41].

Przypuszczasię,żelekinowejgeneracjimogąbyćbardziej skuteczne imniej toksyczne odchlorambucylu ustarszych pacjentów. Jednym z nich jest lek immunomodulujący – lenalidomid. Badouxiwsp.przedstawiliwynikileczeniatym środkiemupacjentówpowyżej65.rokużycia[42].Lenalido- mid stosowano w dawcepoczątkowej5mgi zwiększano ją stopniowodo25mgaż doprogresji choroby.Odsetekodpo- wiedziwynosił65%,wtymu6(10%)uzyskanoCR.Neutrope- niabyłanajczęstszymobjawemniepożądanym,au8chorych (13%) stwierdzonoinfekcję3.lub 4.stopnia. Obecnieprowa- dzone jest randomizowane badanie (ORIGIN) u starszych chorych oceniające skuteczność i toksyczność lenalidomidu w porównaniu z chlorambucylem. Ostatnio opublikowano wynikileczeniazapomocąlenalidomiduirytuksymabuu59 chorychwwieku42–82latzopornąlubnawrotowąPBL[43].

Odsetekodpowiedziwynosił66%wtymCR12%.

Wnioski

Pacjenci starsi, z współistniejącymi chorobami, stanowią znaczny odsetekwszystkichchorychnaPBL.Leczeniewtej

(5)

grupiepowinnouwzględniaćrównowagępomiędzyskutecz- nością stosowanychleków i ich toksycznością. Dotychczas niewiele badań klinicznych przeprowadzono selektywnie ustarszychchorych. Immunochemioterapiarytuksymabem w połączeniu z analogami puryn i/lub cyklofosfamidem jest mniej skuteczna ustarszych pacjentów, a jej toksycz- ność znaczna. Dlatego mniej toksyczne leczenie, np. chlorambucylem z lub bez rytuksymabu, pozostaje dla nich standardem terapeutycznym do czasu uzyskania wyników randomizowanych badań, które potwierdzą większą sku- teczność i lepszą tolerancję leków nowszej generacji, jak lenalidomid, inhibitory kinaz czy przeciwciała monoklonalne[44,45].

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badaniawłasnezostałyprzeprowadzonezgodniez zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki.

pi smiennictwo/references

[1] SiegelR,DeSantisC,VirgoK,SteinK,MariottoA,SmithT, etal.Cancertreatmentandsurvivorshipstatistics,2012.CA CancerJClin2012;62:220–241.

[2] LamannaN.Treatmentofolderpatientswithchronic lymphocyticleukemia.CurrHematolMaligRep2012;7:

21–25.

[3] RobakT.Przeciwciałamonoklonalnewleczeniu przewlekłejbiałaczkilimfocytowej.ActaHaematolPol 2012;43:99–106.

[4] RobakT,JamroziakK,RobakP.Currentandemerging treatmentsforchroniclymphocyticleukaemia.Drugs 2009;69:2415–2449.

[5] RobakP,SmolewskiP.Współczesnepoglądynaleczenie przewlekłejbiałaczkilimfocytowej.ActaHaematolPol 2011;42:53–62.

[6] EichhorstB,DreylingM,RobakT,MontserratE,HallekM, ESMOGuidelinesWorkingGroup.Chroniclymphocytic leukemia:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis, treatmentandfollow-up.AnnOncol2011;22(Suppl6).

vi50-4.

[7] EichhorstB,GoedeV,HallekM.Treatmentofelderly patientswithchroniclymphocyticleukemia.Leuk Lymphoma2009;50:171–178.

[8] SmolejL.Therapyofelderly/comorbidpatientswith chroniclymphocyticleukemia.CurrPharmDes 2012;18:3399–3405.

[9] HallekM,ChesonBD,CatovskyD,Caligaris-CappioF, DighieroG,DöhnerH,etal.Guidelinesforthediagnosisand treatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfrom theInternationalWorkshoponChronicLymphocytic LeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-Working Group1996guidelines.Blood2008;111:5446–5456.

[10] GoedeV,HallekM.Optimalpharmacotherapeutic managementofchroniclymphocyticleukaemia:

considerationsintheelderly.DrugsAging2011;28:163–176.

[11] EichhorstBF,BuschR,StilgenbauerS,StauchM,Bergmann MA,RitgenM,etal.First-linetherapywithﬂudarabine comparedwithchlorambucildoesnotresultinamajor beneﬁtforelderlypatientswithadvancedchronic lymphocyticleukemia.Blood2009;114:3382–3391.

[12] DelGiudiceI,MauroFR,FoàR.Chroniclymphocytic leukemiainlessﬁtpatients:‘‘slow-go’’.LeukLymphoma 2011;52:2207–2216.

[13] ExtermannM,HurriaA.Comprehensivegeriatric assessmentforolderpatientswithcancer.JClinOncol 2007;25:1824–1831.

[14] ExtermannM.Integratingageriatricevaluationinthe clinicalsetting.SeminRadiatOncol2012;22:272–276.

[15] ExtermannM,OvercashJ,LymanGH,ParrJ,BalducciL.

Comorbidityandfunctionalstatusareindependentinolder cancerpatients.JClinOncol1998;16:1582–1587.

[16] BalducciL,ExtermannM.Managementofcancerinthe olderperson:apracticalapproach.Oncologist2000;

5(3):224–237.

[17] BalducciL.ESH-SIOGInternationalConferenceon HaematologicalMalignanciesintheElderly.ExpertRev Hematol2010;3:675–677.

[18] LinnBS,LinnMW,GurelL.Cumulativeillnessratingscale.

JAmGeriatrSoc1968;16:622–626.

[19] RaiKR,PetersonBL,AppelbaumFR,KolitzJ,EliasL, ShepherdL,etal.Fludarabinecomparedwithchlorambucil asprimarytherapyforchroniclymphocyticleukemia.

NEnglJMed2000;343:1750–1757.

[20] RobakT,BłońskiJZ,KasznickiM,Góra-TyborJ,Dmoszyńska A,WojtaszkoM,etal.Comparisonofcladribineplus prednisonewithchlorambucilplusprednisoneinpatients withchroniclymphocyticleukemia.Finalreportofthe PolishAdultLeukemiaGroup(PALGCLL1).MedSciMonit 2005;11:PI71–PI79.

[21] FerrajoliA,O'BrienS,FaderlS,WierdaW,JorgensenJ, KeatingMJ.ThecombinationofrituximabandGM-CSFas frontlinetreatmentforelderlypatientswithchronic lymphocyticleukemia.LeukLymphoma2007;48(Suppl1).

S161(5.03).

[22] CatovskyD,RichardsS,MatutesE,OscierD,DyerMJ, BezaresRF,etal.Assessmentofﬂudarabineplus cyclophosphamideforpatientswithchroniclymphocytic leukaemia(theLRFCLL4Trial):arandomisedcontrolled trial.Lancet2007;370:230–239.

[23] RobakT,Lech-MarandaE,RobakP.Rituximabplus ﬂudarabineandcyclophosphamideorotheragentsin chroniclymphocyticleukemia.ExpertRevAnticancerTher 2010;10:1529–1543.

[24] FerrajoliA,O'BrienS,WierdaW,LernerS,FaderlS, KantarjianH,KeatingM.TreatmentofpatientswithCLL70 yearsoldandolder:asinglecenterexperienceof142 patients.LeukLymphoma2005;46:48.

[25] HallekM,FischerK,Fingerle-RowsonG,FinkAM,BuschR, MayerJ,etal.Additionofrituximabtoﬂudarabineand

(6)

cyclophosphamideinpatientswithchroniclymphocytic leukaemia:arandomised,open-label,phase3trial.Lancet 2010;376:1164–1174.

[26] RobakT,DmoszynskaA,Solal-CélignyP,WarzochaK, LoscertalesJ,CatalanoJ,etal.Rituximabplusﬂudarabine andcyclophosphamideprolongsprogression-freesurvival comparedwithﬂudarabineandcyclophosphamidealonein previouslytreatedchroniclymphocyticleukemia.JClin Oncol2010;28:1756–1765.

[27] FoonKA,BoyiadzisM,LandSR,MarksS,RaptisA, PietragalloL,etal.Chemoimmunotherapywithlow-dose ﬂudarabineandcyclophosphamideandhighdose rituximabinpreviouslyuntreatedpatientswithchronic lymphocyticleukemia.JClinOncol2009;27:498–503.

[28] KeatingMJ,O'BrienS,AlbitarM,LernerS,PlunkettW,Giles F,etal.Earlyresultsofachemoimmunotherapyregimenof ﬂudarabine,cyclophosphamideandrituximabasinitial therapyforchroniclymphocyticleukemia.JClinOncol 2005;23:4079–4088.

[29] FoonKA,MehtaD,LentzschS,KropfP,MarksS,Lenzner D,etal.Long-termresultsofchemoimmunotherapy withlowdoseﬂudarabine,cyclophosphamideand high-doserituximabasinitialtreatmentforpatients withchroniclymphocyticleukemia.Blood2012;119:

3184–3185.

[30] ShvidelL,ShtalridM,BaireyO,Rahimi-LeveneN,Lugassy G,ShpilbergO,etal.Conventionaldoseﬂudarabine-based regimensareeffectivebuthaveexcessivetoxicityinelderly patientswithrefractorychroniclymphocyticleukemia.

LeukLymphoma2003;44:1947–1950.

[31] GuoB,ZhuHL,FanH,LiSX,LuXC,LinJ,etal.

Individualizedﬂudarabine-basedregimeninelderly patientswithchroniclymphocyticleukemia/small lymphocyticlymphoma.AdvTher2012;29:178–186.

[32] ForconiF,FabbriA,LenociM,SozziE,GozzettiA,TassiM, etal.Low-doseoralﬂudarabinepluscyclophosphamidein elderlypatientswithuntreatedandrelapsedorrefractory chroniclymphocyticLeukaemia.HematolOncol

2008;26:247–251.

[33] KayNE,GeyerSM,CallTG,ShanafeltTD,ZentCS,Jelinek DF,etal.Combinationchemoimmunotherapywith pentostatin,cyclophosphamide,andrituximabshows signiﬁcantclinicalactivitywithlowaccompanyingtoxicity inpreviouslyuntreatedBchroniclymphocyticleukemia.

Blood2007;109:405–411.

[34] ShanafeltTD,LinT,GeyerSM,ZentCS,LeungN,KabatB, etal.Pentostatin,cyclophosphamide,andrituximab regimeninolderpatientswithchroniclymphocytic leukemia.Cancer2007;109:2291–2298.

[35] KayNE,WuW,KabatB,LaPlantB,LinTS,ByrdJC,etal.

Pentostatinandrituximabtherapyforpreviouslyuntreated

patientswithB-cellchroniclymphocyticleukemia.Cancer 2010;116:2180–2187.

[36] HillmenP,SkotnickiAB,RobakT,JaksicB,DmoszynskaA, WuJ,etal.Alemtuzumabcomparedwithchlorambucilas ﬁrst-linetherapyforchroniclymphocyticleukemia.JClin Oncol2007;25:5616–5623.

[37] HillmenP,GribbenJG,GeorgeA.Rituximabplus

chlorambucilinpatientswithCD20-positiveB-cellchronic lymphocyticleukemia(CLL):Finalresponseanalysisofan open-labelPhaseIIstudy.Blood(ASHAnnualMeeting Abstracts)2010;116.Abstract697.

[38] FoaR,CiolliS,DiRaimondoF.APhaseIIstudyof chlorambucilplusrituximabfollowedbymaintenance versusobservationinelderlypatientswithpreviously untreatedchroniclymphocyticleukemia:Resultsofthe ﬁrstinterimanalysis.Blood(ASHAnnualMeeting Abstracts)2010;116.Abstract2462.

[39] FischerK,CramerP,BuschR,BöttcherS,BahloJ,SchubertJ, etal.Bendamustineincombinationwithrituximabfor previouslyuntreatedpatientswithchroniclymphocytic leukemia:amulticenterphaseIItrialoftheGerman ChronicLymphocyticLeukemiaStudyGroup.JClinOncol 2012;30:3209–3216.

[40] CastroJE,JamesDF,Sandoval-SusJD,JainS,BoleJ,Rassenti L,KippsTJ.Rituximabincombinationwithhigh-dose methylprednisoloneforthetreatmentofchronic lymphocyticleukemia.Leukemia2009;23:1779–1789.

[41] GoedeV,FischerK,BuschR,JaegerU,DilhuydyMS, WickhamN,etal.ChemoimmunotherapywithGA101plus chlorambucilinpatientswithchroniclymphocytic leukemiaandcomorbidity:resultsoftheCLL11(BO21004) safetyrun-in.Leukemia2012Aug31.http://dx.doi.org/

10.1038/leu.2012.252.

[42] BadouxXC,KeatingMJ,WenS,LeeBN,SivinaM,ReubenJ, etal.Lenalidomideasinitialtherapyofelderlypatientswith chroniclymphocyticleukemia.Blood2011;118:3489–3498.

[43] BadouxXC,KeatingMJ,WenS,WierdaWG,O'BrienSM, FaderlS,etal.PhaseIIstudyoflenalidomideandrituximab assalvagetherapyforpatientswithrelapsedorrefractory chroniclymphocyticleukemia.JClinOncol2012Dec26 [Epubaheadofprint].

[44] RobakP,RobakT.Atargetedtherapyforproteinandlipid kinasesinchroniclymphocyticleukemia.CurrMedChem 2012;19:5294–5318.

[45] RobakT.Emergingmonoclonalantibodiesandrelated agentsforthetreatmentofchroniclymphocyticleukemia.

FutureOncol2013;9:69–91.

[46] RobakT,Błasińska-MorawiecM,BłońskiJZ,DmoszyńskaA.

2-Chlorodeoxyadenosine(cladribine)inthetreatmentof elderlypatientswithB-cellchroniclymphocyticleukemia.

LeukLymphoma1999;34:151–157.