Prevention and treatment of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Proﬁlaktyka i leczenie zakażeń u chorych na przewlekłą bia łaczkę limfocytow ą

Prevention and treatment of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia

Jacek Roliński

^1,2,

*, Marcin Pasiarski

³

, Iwona Hus

⁴

, Stanisław Góźdź

^5,6

1KatedraiZakładImmunologiiKlinicznejUMwLublinie,Kierownik:prof.drhab.n.med.JacekRoliński,Poland

2WyższaSzkołaEkonomiiiPrawa,Kielce,Poland

3DziałHematologiiŚwiętokrzyskiegoCentrumOnkologii,Kierownik:drn.med.MarcinPasiarski,Kielce,Poland

4KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUMwLublinie,Kierownik:prof.drhab.n.med.AnnaDmoszyńska,Poland

5DziałOnkologiiKlinicznejŚwiętokrzyskiegoCentrumOnkologii,Kierownik:drn.med.StanisławS.Góźdź,Kielce,Poland

6WydziałNaukoZdrowiuUniwersytetuJanaKochanowskiego,Kielce,Poland

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:09.01.2013 Zaakceptowano:22.01.2013 Dostępneonline:16.03.2013

Słowakluczowe:

przewlekłabiałaczkalimfocytowa

zakażenia

szczepieniaochronne

zaburzeniaodporności

Keywords:

Chroniclymphocyticleukemia

Infection

Vaccinations

Immunodeﬁciency

abstract

Infectionshaveasigniﬁcantimpactontheclinicalcourseofchroniclymphocyticleuke- mia andare the leading cause of patients'death. Severe andrecurrent infections are associated with impaired immunity connected with the pathogenesis of the disease, olderageofpatientsandimmunosuppressivetherapy.Theinfectionscausedbyencap- sulatedbacteria(Streptococcus pneumoniae, Haemophilusinﬂuenzae)dominateinuntreated patients,while inpatientsundertherapy,infectionsarecaused byStaphylococcusaureus andGram-negativebacteriasuchas:Pseudomonasaeruginosa,EscherichiacoliandKlebsiella pneumoniae,opportunistic infectionsare alsofrequent. Itis importantnotonly totreat the infections, but also their appropriate prevention. The article discusses various methodsforpreventionofinfections,includingvaccinations.

*Adresdokorespondencji:KatedraiZakładImmunologiiKlinicznejUMwLublinie,ul.Chodźki4a,20-093Lublin.Tel.:+817564854;

fax:+817564840.

Adresemail:jacek.rolinski@gmail.com(J.Roliński).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.009

(2)

Zaburzenia odporności u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową

Zakażenia mają istotny wpływ na przebieg kliniczny i są głównąprzyczynązgonówuchorychnaprzewlekłąbiałaczkę limfocytową (PBL). Dane z literatury wskazują, że 30–80%

chorych na PBL umiera z powodu zakażeń, a ponad 50%

chorych z tym rozpoznaniemulega poważnymzakażeniom wczasietrwaniachoroby[1–4].Ryzykozakażeńwzrastawraz czasem trwania choroby i ze stopniem jej zaawansowania.

UchorychwstadiumC,wedługklasyﬁkacjiBineta,zakażenia są nie tylko częstsze (82%), ale również o wiele cięższe w porównaniu z chorymi w stadium A (33%) [5]. Badania Francis iwsp.wykazały,że doistotnych czynnikówpredys- ponujących do ciężkich zakażeń u chorych na BPL należą:

stadiumzaawansowania B i C według Bineta, stan mutacji genówIgVH(naniekorzyśćgenówniezmutowanych),wysoka ekspresja antygenu CD38 na komórkach białaczkowych iobecnośćjednejzmutacji:TP53,ATMlubtrisomiichromo- somu12.Tesameczynnikiistotniezwiększałyliczbęzgonów spowodowanychzakażeniami.Ponadtowiekpowyżej70.roku życiabyłistotnymczynnikiempredysponującymdozakażeń uchorychnaPBLleczonychschematamiwielolekowymi[6].

Częste zakażenia w tej chorobie wynikają z kilku przyczyn. Do najważniejszych z nichnależą zaburzenia odpor- nościzwiązanezpatogeneząPBLizwiekiemchorych,który wchwilirozpoznaniaprzekracza65latu85%pacjentów[7].

Kolejną istotną przyczyną częstych zakażeń jest leczenie immunosupresyjne. Zaburzeniaimmunologiczne u chorych na PBL dotyczą prawie wszystkich składowych układu odpornościowego: limfocytów B (hipogammaglobulinemia i zaburzenia funkcji), limfocytów T i komórekNK (niepra- widłowa liczba i funkcja), neutroﬁlów (zaburzenia fagocy- tozy, chemotaksji, migracji i zdolności bakteriobójczych), monocytów (zmniejszone wytwarzanie enzymów bakterio- bójczych)orazskładowychdopełniacza(zmniejszeniestęże- nia,zaburzeniaaktywacjiiwiązania)[2,8].

Spośród wymienionych wyżej zaburzeń najważniejszy problem stanowi hipogammaglobulinemia, której częstość jestocenianana10–100%[5].Możeonadotyczyćwszystkich klas immunoglobulin (IgG, IgA, IgM), a wśród klasy IgG przede wszystkim podklasIgG3 i IgG4. Niedobór immuno- globulinmoże być obecnyjuż napoczątku choroby, a jego częstośćzwiększasięwmiaręprogresji.Zastanawiającejest, że niedobór IgG nie jest jedynym czynnikiem usposabiają- cymdozakażeń,ponieważtylko mniejniż połowachorych naPBLz hipogammaglobulinemiącierpinaczęstei ciężkie zakażenia. Należą do nich głównie chorzy, którzy oprócz niskiego stężenia IgG mają jednocześnie obniżony poziom swoistych przeciwciał przeciw polisacharydom zawartym w otoczce pneumokoków [9]. Wykazano także odwrotną korelacjępomiędzy stężeniemIgG a częstością iciężkością zakażeń, wywołanych zwłaszcza przezHaemophillus inﬂuen- zae i Streptoccocuspneumoniae [10]. Stwierdzono również, że niedobory IgA i IgG4 korelują z częstością zakażeń dróg oddechowych, aimmunoglobulinaIgG3ma istotneznacze- niewodpornościprzeciwwirusomzgrupyHerpes.

Zarównouosóbzdrowych,jakiuchorychnaPBL,spadek odporności związany z wiekiem może być dodatkowo

pogłębionyprzezróżnechorobytowarzyszące,któresprzyjają częstymzakażeniom(np.cukrzyca).Uwszystkichosóbzdro- wychpowyżej65.rokużycia,zuwaginaspadekodporności izwiększonąpodatnośćnazakażeniawywołaneStreptococcus pneumoniae zaleca się wykonanie jednorazowo szczepienia ochronnego przeciwko tej bakterii (nieskoniugowaną szcze- pionką 23-walentną, a od 2012 roku nowo zarejestrowaną wkrajachUniiEuropejskiejiUSAszczepionkąskoniugowaną 13-walentną).Tesamezaleceniadotycząrównieżchorychna PBL,cozostanieomówionewdalszejczęścipracy.

Znaczenie zakażeń w patogenezie PBL

Zapobieganieileczeniepowikłańzwiązanychzzakażeniami powinno stać się jednymz najważniejszych celów klinicz- nychwPBL.Eliminacjalubzmniejszenieczęstościnawraca- jących zakażeń będących najczęstszą przyczyną zgonów uchorychmożeznaczącopoprawićkomfortżyciapacjentów oraz, być może, wydłużyć czas przeżycia. Ponadto istnieje coraz więcejdoniesień na tematrolizakażeń bakteryjnych i wirusowychw patogenezie,rozwoju iprogresji PBL. Prze- wlekłeinawracającezakażeniaprowadządoaktywacjii/lub anergiikomórekukładuodpornościowego,wtymbiałaczko- wych limfocytówB orazwydzielania wielucytokin induku- jących proliferacjęi hamujących apoptozę komórek nowo- tworowych. U chorychna PBL wykazano wysokąekspresję markerów aktywacji CD25 i CD69, zarówno na białaczko- wych komórkach B, jak i na prawidłowych limfocytach T, która związana była z gorszym rokowaniem i szybszym przebiegiemchoroby[11,12].

Aktywacjalimfocytówizwiększenieekspresjiantygenów CD25iCD69zachodzipodwpływemstymulacjiantygenowej przez różne patogeny, najczęściej bakteryjne i wirusowe, które w stanach obniżonej odporności wywołują częste ipoważnezakażenia.Związekmiędzyprzewlekłymzakaże- niemarozwojemnowotworujestudowodnionywprzypad- ku raka wątroby i zakażeń wirusami WZW B i C, raka szyjki macicy i zakażenia HPV, raka/chłoniaka żołądka izakażeniaHelicobacterpyloriiorazwielunowotworówindu- kowanychprzezzakażenieEBV. WPBLtakiego związkunie udowodniono, ale wiele danych z literatury wskazuje na potencjalnąrolębakteriiotoczkowych.Badaniaostatnichlat sugerują, że ciężkie i częste zapalenia płuc wywołane między innymi przez Streptococcus pneumoniae i zakażenia spowodowane przez Herpes zoster mogą odgrywać rolę w patogenezie PBL. Badania te przeprowadzonona dużych grupach chorych, ponad 10 000 pacjentów w badaniach amerykańskich iponad4000 w badaniachskandynawskich [13, 14]. Zakażenia Streptococcus pneumoniae i Haemophilus inﬂuenzae są najczęstszą przyczyną zapaleń płuc u ,,zdro- wych’’osób starszych, bez choroby nowotworowej. U cho- rychnaPBL, zuwagi napodeszły wiekizaburzeniaodpor- ności z nim związane, Streptococcus pneumoniae stanowi poważnezagrożeniełączniezrozwojeminwazyjnejchoroby pneumokokowej [15]. Wśród czynników patogenetycznych odpowiedzialnych za rozwój zakażeń u chorych na PBL dominująbakterie(67%),wmniejszymstopniuwirusy(25%) i najrzadziej grzyby (7%) [16]. Wprowadzenie w ostatnich latachanalogówpuryniprzeciwciałmonoklonalnych,takich

(3)

jak alemtuzumab, do arsenału terapeutycznego zmieniło spektrum zakażeńobserwowanychu chorychna PBL.Poza najczęściej występującymi zakażeniami bakteriami Gram- dodatnimi,corazczęściejspotykamyinfekcjeGram-ujemne, wirusowe(opryszczka)igrzybicze(Candida),cozwiązanejest z upośledzeniemfunkcjilimfocytówT indukowanymprzez noweleki[8].

Czynniki etiologiczne zakażeń

Czynniki etiologiczne zakażeń są inne u chorych nieleczo- nych pozostających w obserwacji (strategia wait and watch) iinneuchorychpoddawanychimmunosupresyjnemudziała- niuleków stosowanychw terapiiPBL. Uchorych pozostają- cychbezleczeniadominujązakażeniawywołaneprzezbakte- rie otoczkowe (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inﬂuen- zae),o wielerzadziej spotykasięunichzakażeniagrzybicze i oportunistyczne. Natomiast u pacjentów z neutropenią indukowanąchemioterapiąinfekcjesąrównieżpowodowane przezStaphilococcus aureusibakterieGram-ujemne,takiejak Pseudomonas aeruginosa,Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae [1, 2]. Rodzajterapii w istotnysposób wpływanaspektrum powikłańinfekcyjnych.Czynnikietiologicznezakażeńsąinne u pacjentów poddawanych chemioterapii w porównaniu z immunochemioterapią (w tym przypadku częściej spoty- kamy zakażenia wirusowe).Jak już wcześniej wspomniano, spektrum zakażeń uległo znacznym zmianom w ostatnich latachzuwaginacorazczęściejstosowanąagresywnąterapię przeciwnowotworowąprowadzącądopoważnychuszkodzeń barierskórnychiśluzówkowych,atakżecorazpowszechniej- sze,proﬁlaktycznestosowaniechinolonów.Obecnieziarniaki Gram-dodatnieodpowiedzialne sązaokoło60–80%bakterie- miiuchorych nanowotwory,w tym nowotwory hematolo- giczne.ZakażeniauchorychnaPBLwywoływanesągłównie przez tlenowe bakterie Gram-dodatnie, w znacznie mniej- szym stopniu przez drobnoustroje Gram-ujemne, beztle- nowce, grzyby oraz drobnoustroje oportunistyczne.

W przypadku chemioterapii, zależą one od rodzaju leku cytostatycznegoischematuleczenia(monoterapiaczyterapia wielolekowa). Charakterystyczne spektrum powikłań infekcyjnych opisano dla określonych środków leczniczych. Na przykład,uchorychnaPBLleczonychchlorambucylemwięk- szośćinfekcji jest pochodzeniabakteryjnego,sąto zarówno bakterie Gram-dodatnie, jak i ujemne, rzadko zdarzają się zakażenia oportunistyczne. W porównaniu z pacjentami otrzymującymi chlorambucyl, chorzy leczeni fludarabiną wpierwszejliniiniemająistotniewięcejpoważnychzakażeń [17]. Analogi puryn: fludarabina, kladrybina i pentostatyna rozpoczęłynowąeręw leczeniu PBL,która niestetywiązała sięzpojawieniemsięnowegospektrumzakażeńzwiązanych z selektywnym uszkodzeniem linii komórek T [8]. Głęboki i długotrwały spadek liczby limfocytów T CD4+, którego mediana często jest niższa niż < 200/ml, obserwowany w 2.–3. miesiąca leczenia, przyczynia się do zwiększenia częstości zakażeń oportunistycznych. Najczęstszez nich to infekcjewywołaneprzezPneumocystisjiroveciiistanowiące ok 33%tychzakażeń[18].Drugilekztejgrupy, kladrybina,nie wpływa istotnie na zwiększenie częstości zakażeń w po- równaniuzfludarabiną.Pozazakażeniamioportunistycznymi

związanymizleczeniemanalogamipurynpojawiłysięzaka- żenia grzybicze, może niezbyt liczne, ale o bardzo ciężkim przebiegu klinicznym. Leczenie alemtuzumabem często powoduje zakażenia oportunistyczne. Największym proble- memjestreaktywacjazakażeniaCMV,występującau10–25%

pacjentówleczonychtymprzeciwciałem.Pozostałedwaprze- ciwciała,rytuksymabiofatumumab,niewpływająistotniena zwiększenie częstości ani zmianę spektrum zakażeń [19].

Ostatnichkilkanaścielatstosowanianowychlekówspowodo- wało wyraźny wzrost liczby zakażeń grzybiczychu chorych naPBL.Obniżona odporność,wcześniejsze leczenieantybio- tykamioszerokimspektrumdziałanialubkortykosteroidami, uszkodzenie śluzówek i ich kolonizacja przez grzyby to najważniejsze czynniki predysponujące do zakażeń grzybiczych.Punktemwyjściakandydozyjestzwykleźródłoendo- genne,głównieprzewódpokarmowy,rzadziejżywność.Więk- szośćzakażeńgrzybiczychwywoływanajestprzezdrożdżaki zrodzajuCandida(głównieC.albicansiC.tropicalis)orazgrzyby pleśnioweAspergillusspp.(przedewszystkimA.fumigatusiA.

ﬂavus)[8].

Proﬁlaktyka zakażeń u chorych na PBL

W świetle przedstawionych powyżej danych, profilaktyka zakażeńuchorychnaPBLmaistotneznaczenie,szczególnie u pacjentów, u których planowana jest terapia z wy- korzystaniem leków w znacznym stopniu upośledzających funkcjonowanie układuodpornościowego.Wchwiliobecnej brak jest standardowych zaleceń dotyczących profilaktyki przeciwinfekcyjnejuchorychnaPBL.Wwiększościpublika- cji dotyczących tego tematu, u chorych leczonych według schematów zawierających fludarabinę lub alemtuzumab zalecasięjakoprofilaktykępreparatsulfamethoxazol-trimetho- prim, stosowany 3 dni w tygodniu w trakcie leczenia oraz przez okres 2 miesięcy od zakończenia fludarabiny, a w przypadku alemtuzumabu przez okres 6 miesięcy od zakończenia leczenia [2]. Ten sposób postępowania zapo- biega wielu zakażeniombakteryjnym i Pneumocystisjiroveci, jestniedrogiinajczęściejdobrzetolerowanyprzezchorych.

Acyklowirjestzazwyczajskutecznywzapobieganiuzakaże- niomwirusamizrodzinyHerpes,zwłaszczauchorychleczo- nych fludarabiną i/lub przeciwciałami monoklonalnymi (zalecana dawka:400mgdwarazydziennie) [2]. Uchorych z nawracającymi zakażeniami wirusami Herpesdawka leku powinna wynosić 800mg dwa razy dziennie [2]. Należy pamiętać o monitorowaniu 1 x w tygodniu reaktywacji zakażeniawirusemCMVuchorychwtrakcieipozakończe- niu leczeniaalemtuzumabem(ocena ilościowa metodąPCR lub antygenemia pp65). Profilaktyka przeciwgrzybicza nie jest rutynowo zalecana, jakkolwiek flukonazol należy roz- ważyć w przypadku kolonizacji i grzybiczego zapalenia śluzówekuchorychzprzedłużającąsięneutropenią.Podob- nie, rutynowo nie jest zalecane profilaktyczne stosowanie immunoglobulin, należy je rozważyć u chorych z nawra- cającymi zakażeniami i stężeniem IgG < 500mg/dl [8].

Takie postępowanie wpływa na zmniejszenie częstości zakażeń bakteryjnych, natomiast nie wpływa na częstość zakażeń wirusowych i grzybiczych i nie wpływa na czas przeżycia.

(4)

Szczepienia ochronne u chorych na PBL

Bardzo istotne znaczenie ma nie tylko właściwe leczenie zakażeń, ale również ich proﬁlaktyka. Chorzy na PBL są bardziejpodatninazakażenia w porównaniuz chorymina guzylite,stądteżwymagająoniszczególnejuwagidotyczą- cejzapobieganiaizwalczaniazakażeń.Próbazahamowania za pomocą szczepień proﬁlaktycznych tego błędnego koła nawracających zakażeń, które poza wpływem na przebieg choroby w istotny sposóbzagrażają życiu i utrudniają czy przerywają na pewien czas leczenie, powinna stać się ważnym elementempostępowania terapeutycznegow PBL.

Coroczne szczepienia przeciwko grypie i szczepienia przeciwko bakteriom otoczkowym powinny być brane pod uwagę na samym początku choroby w chwili ustalenia rozpoznaniaPBL,kiedyzaburzeniawukładzieodpornościo- wymsąnajmniejsze[20,8].Nawetbezleczeniaimmunosu- presyjnego,z każdymmiesiącem irokiem trwania choroby pogarszasięfunkcjaukładuodpornościowego,copowoduje corazsłabsząodpowiedźnaszczepieniaproﬁlaktyczne.Bez- pieczeństwo i skuteczność szczepień u chorych na PBL zależy od stopnia zaburzeń immunologicznych. Generalną zasadąjest,żechorychnaPBL,uktórychstwierdzonociężkie zaburzenia odporności, nie należy szczepić ,,żywymi szcze- pionkami’’,zarównobakteryjnymijak iwirusowymi.Ryzyko rozwojuchoroby zakaźnej wywołanejżywymatenuowanym wirusemlubbakteriązawartąwszczepioncejestwtejgrupie bardzowysokie.Jesttoczasoweprzeciwwskazaniedoszcze- pień, które mogą być wznowione popowrocie prawidłowej funkcji układu odporności. Natomiast inaktywowane szcze- pionkisąw takimsamym stopniubezpieczneuchorych na PBL, jak u osób z prawidłowąodpornością.Do szczepionek zalecanychprzezekspertówzdziedzinyPBL,takichjakKanti RaiczyMichaelKeating,należąszczepieniaprzeciwkogrypie iprzeciwkoStreptococcuspneumoniae.UchorychnaPBLzaleca sięszczepieniaochronneprzeciwgrypie,Streptococcuspneumo- niaeiHaemophilusinﬂuenzae,pomimoczęstosłabejodpowie- dziimmunologicznejnaantygenyzawartejwtychszczepion- kachipomimolicznychkontrowersjidotyczącychszczepień ochronnychwtejchorobie.

Ocena układu odporności przed wykonaniem szczepień ochronnych i monitorowanie odpowiedzi na szczepienia

Skuteczność szczepień ochronnych u chorych na PBL w istotny sposóbzależy odstopniaupośledzenia odporno- ści, dlatego też przed wykonaniem szczepień ważna jest ocenastanuukładuodpornościowego.Braklub niewłaściwa ocena stopnia zaburzeń odporności może wiązać się z nieskutecznąimmunizacją ww. chorych. W Polsce,gdzie szczepienia ochronne u chorych na nowotwory wykony- wanesąbardzorzadko,najczęściejniewykonujesiębadań oceniających stan układu odpornościowego decydującego o skuteczności szczepień. Ocena układu odporności, która pozwolinapodjęciedecyzjio zakwaliﬁkowaniu chorychdo szczepień, powinna obejmować przede wszystkim badanie stężenia głównych klasimmunoglobulinIgG, IgA,IgMoraz

odsetka i liczby bezwzględnej limfocytów T. Istotna jest równieżocenaskutecznościszczepień,polegającanaocenie stężenia swoistych IgG przeciw antygenom zawartym w szczepionce. Od dwóch lat w Zakładzie Immunologii Klinicznej UM w Lublinie z powodzeniem stosuje się test oparty na ocenie plazmoblastów po siedmiu dniach od szczepienia. Brak wzrostu odsetka i bezwzględnej liczby plazmoblastóww7.dniuposzczepieniujestrównoznaczny zbrakiemodpowiedzinaszczepienieisugerujekonieczność powtórnej immunizacji tą samą lub inną szczepionką, możliwa jest też immunizacja większą dawką antygenu.

Ten prosty istosunkowo niedrogi testpozwala naindywi- dualnąiszybkąocenęodpowiedzinaszczepienieukażdego chorego, zanim zostaną wykonanebadania poziomu swoistych przeciwciałprzeciwkoantygenom zawartymwszcze- pionce. Ocena swoistych przeciwciał, której w Polsce prak- tycznie się nie wykonuje, wymaga zebrania surowic od większej liczby chorych w celu obniżenia kosztów tego badania. Badania Jacobson i wsp. wykazały, że powtórna immunizacja pomiesiącu, w przypadku słabej odpowiedzi na szczepienie przeciw grypie, powoduje lepszą odpowiedź [21].Wydajesię,żeuchorychnaPBLzesłabąodpowiedziąna szczepienie powtórnaimmunizacja lubzastosowanie szczepionek skoniugowanych przeciwko Streptococcus pneumoniae może przyczynić się do lepszej prewencji nawracających zakażeń. Mato istotne znaczeniew świetle badań Grifﬁths iwsp.,którzywykazali,żeniskipoziomswoistychprzeciwciał przeciwko pneumokokomu chorych naPBLbyłszczególnie związany z ciężkimi i nawracającymi zakażeniami (przy poziomieistotnościp0,00001).Wymagatojednakmonitoro- waniaodpowiedzinaszczepienia(ocenapoziomuprzeciwciał iplazmoblastówprzediposzczepieniu).

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Badania odpowiedzi na szczepieniai szczepieniaochronne są prowadzone przez Zakład Immunologii Klinicznej UM w Lubliniewe współpracyzkilkoma ośrodkamihematoon- kologicznymiw PolscewramachgrantuNCNNr DEC-2012/

05/B/NZ6/00792.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badania własne zostały przeprowadzone zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez

(5)

lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] LeeJS,DixonD,KantarjianH,KeatingMJ,TalpazP.

Prognosisofchroniclymphocyticleukemia:amultivariate regressionanalysisof325untreatedpatients.Blood1987;69 (929-936):2.

[2] AnnamariaNosari.InfectiousComplicationsinChronic LymphocyticLeukemiaMediterr.JHematolInfectDis 2012;4(1):e2012070.

[3] MolicaS.Infectionsinchroniclymphocyticleukemia:risks factorsandimpactonsurvivalandtreatment.Leuk Lymphoma1994;13:203–214.

[4] RavandiF,O'BrienS.Immunedefectsinpatientswith chroniclymphocyticleukemia.CancerImmunol Immunother2006;55(2):197–209.

[5] ItolaM,HeleniusH,NikoskelaienJ,RemesK.Infectionsand serumIgGlevelsinpatientswithchroniclymphocytic leukemia.EurJHaematol1992;48:266–270.

[6] FrancisS,KaranthM,PrattG.Theeffectofimmunoglobulin VHgenemutationstatusandotherprognosticfactorson theincidenceofmajorinfectionsinpatientswithchronic lymphocyticleukemia.Cancer2006;107(5):1023–1033.

[7] CliffordR,SchuhA.State-of-the-ArtManagementofPatients SufferingfromChronicLymphocyticLeukemiaClinical MedicineInsights.Oncology2012;6:165–178.

[8] MorrisonVA.Managementofinfectiouscomplicationsin patientswithchroniclymphocyticleukemia.Hematology AmSocHematolEducProgram2007;332–338.

[9] GrifﬁthsH,LeaJ,BunchC,LeeM,ChapelH.Predictorsof infectioninchroniclymphocyticleukaemia(CLL).ClinExp Immunol1992;89(3):374–377.

[10] DeardenC.Disease-speciﬁccomplicationsofchronic lymphocyticleukemia.HematologyAmSocHematolEduc Program2008;450–456.

[11] StevensonFK,Caligaris-CappioF.Chroniclymphocytic leukemia:revelationsfromtheB-cellreceptor.Blood 2004;103(12):4389–4399.

[12] DamleRN,GhiottoF,ValettoA.B-cellchroniclymphocytic leukemiacellsexpressasurfacemembranęphenotypeof activated,antigen-experiencedBlymphocytes.Blood 2002;99(11):4087–4093.

[13] LandgrenO,GridleyG,CheckD,CaporasoNE,MorrisBrown L.Acquiredimmune-relatedandinﬂammatoryconditions andsubsequentchroniclymphocyticleukaemia.

BrJHaematol2007;139(5):791–798.

[14] LandgrenO,RapkinJS,CaporasoNE.Respiratorytract infectionsandsubsequentriskofchroniclymphocytic leukemia.Blood2007;109(5):2198–2201.

[15] KyawMH,RoseJrCE,FryAM.ActiveBacterialCore SurveillanceProgramoftheEmergingInfectionsProgram Network.Theinﬂuenceofchronicillnessesonthe incidenceofinvasivepneumococcaldiseaseinadults.

JInfectDis2005;192(3):377–386.

[16] MolteniA,NosariA,MontilloM,CafroA,KlersyC,MorraE.

Multiplelinesofchemotherapyarethemainriskfactorfor severeinfectionsinpatientswithchroniclymphocytic leukemiawithfebrileepisodes.Haematologica 2005;90:1145–1147.

[17] EichorstBF,BuschR,StilgerbauerS,theGermanCLLStudy Group.First-linetherapywithﬂudarabinecomparedwith chlorambucildoesnotresultinamajorbeneﬁtforelderly patientswithadvancedchroniclymphocyticleukemia.

Blood2009;114:3382–3391.

[18] ByrdJC,HargisJB,KesterKE,HospenthalDR,KnutsonSW, DiehlLF.Opportunisticpulmonaryinfectionswith ﬂudarabineinpreviouslytreatedpatientswithlow-grade lymphoidmalignancies:AroleforPneumocystiscarinii pneumoniaprophylaxis.AmJHematol1995;49:135–145.

[19] ShulzH,KleinSK,RehwaldU,ReiserM,HinkeA,KnaufWU, etal.Phase2studyofacombinedimmunochemotherapy usingrituximabandﬂudarabineinpatientswithchronic lymphocyticleukemia.Blood2002;100:3115–3120.

[20] SinisaloM,VilpoJ,ItäläM,VäkeväinenM,TaurioJ, AittoniemiJ.Antibodyresponseto7-valentconjugated pneumococcalvaccineinpatientswithchronic lymphocyticleukaemia.Vaccine2007;26(1):82–87.

[21] JacobsonDR,BallardHS,SilberR,RippsCS,SmithJA, SchiffmanGS.Antibodyresponsetopneumococcal immunizationinpatientswithchroniclymphocytic leukemia.Blood1988;72(suppl1):205a.