Obinutuzumab as a new therapeutic opportunity for patients with chronic lymphocytic leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Obinutuzumab jako nowa szansa terapeutyczna dla chorych na przewlek łą bia łaczkę limfocytow ą

Obinutuzumab as a new therapeutic opportunity for patients with chronic lymphocytic leukemia

Agnieszka Karczmarczyk *, Krzysztof Giannopoulos

ZakładHematoonkologiiDoświadczalnej,UniwersytetMedycznywLublinie,Lublin,Polska

Wstęp

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia;PBL)jestchorobąnowotworowąmorfologiczniedojrza- łychlimfocytówB występujących wekrwi,szpikukostnym, tkancelimfatycznej iw innychnarządach. PBL charaktery- zuje się bardzo zróżnicowanym przebiegiem klinicznym.

Wielu pacjentów nie wymaga leczenia ze względu na łagodnąpostaćchoroby,podczasgdywinnychprzypadkach

obserwujesięszybkąprogresjęiniezbędnajestnatychmia- stowa terapia. Choroba ta jest nieuleczalna, co uzasadnia próby poszukiwania nowych celów terapeutycznych i bar- dziejskutecznychterapii[1].

Antygen CD20 jako cel terapii

Przeciwciała monoklonalne przyczyniły się do znacznego postępu w leczeniu PBL. Leki należące do tej grupy informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:23.01.2015 Zaakceptowano:28.01.2015 Dostępneonline:07.02.2015

Słowakluczowe:

przewlekłabiałaczkalimfocytowa

obinutuzumab

badaniakliniczne

Keywords:

Chroniclymphocyticleukemia

Obinutuzumab

Clinicaltrials

abstract

Obinutuzumab(alsoknownasGA101)isahumanized,glycoengineeredtypeIImonoclo- nalantibodytargetedagainstCD20.Studiesinanimalmodelssuggestthatobinutuzumab showssuperiorefﬁcacy,ascomparedwithrituximab,byinducing directcelldeathand increased antibody dependent cellular cytotoxicity activity with less complement – dependentcytotoxicity.Inclinicaltrials,obinutuzumabinmonotherapyandincombina- tionwithotheragentsshowedanactivityagainstchroniclymphocyticleukemia,evenin rituximab– resistant patients.This article presents the reviewofcurrent publications concerningthemechanismofaction,efﬁcacyandsafetyofobinutuzumab.

*Adresdokorespondencji:ZakładHematoonkologiiDoświadczalnejUniwersytetMedycznywLublinie,ul.Chodźki4a,20-950Lublin, Polska.Tel.:+48817564812;fax:+48817564813.

Adresemail:agniecha_p86@o2.pl(A.Karczmarczyk).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.01.002

(2)

skierowane są przeciwko dwóm antygenom powierzchnio- wym komórek białaczkowych – CD20 (rytuksymab iofatumumab)iCD52(alemtuzumab).Wdotychczasprzepro- wadzonych badaniach wykazano, że CD20 jest najbardziej skutecznym celem dla leczenia nowotworów wywodzących się z komórek B [2]. Antygen CD20 zlokalizowany jest na powierzchni niedojrzałych komórkachpre-B orazdojrzałych limfocytach B, nie występuje natomiast na powierzchni krwiotwórczychkomórekmacierzystych,komórekpro-B,pra- widłowychkomórekkrwiiinnychprawidłowychtkanek[3–5]. Białko to przechodzi cztery razy przez błonę komórkową, koniec C i N tego białka położone są w cytoplazmie, apomiędzyregionamitransbłonowymiwystępujądwiepętle:

duża i mała. Pętla duża zlokalizowana jest miedzy 3. a 4.

regionem transbłonowym, składa się z 44 aminokwasów i odpowiedzialna jest za wiązanie przeciwciała, natomiast mała pętla składasięz 7 aminokwasów,występujemiedzy 1.a2.regionemtransbłonowymiprawdopodobniecały czas pozostajewbłonie[3].WbłoniekomórkowejbiałkoCD20nie występujewpostacimonomerycznej,leczzorganizowanejest wkompleksyskupiającesięwdimerylubtetramery[6].

Przeciwciała anty-CD20 w leczeniu limfoproliferacji

Rytuksymabjestpierwszymprzeciwciałem monoklonalnym zarejestrowanymw 1997 rokuprzez AmerykańskąAgencję ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration; FDA), któreznalazłozastosowaniewleczeniuchłoniakówniehodg- kinowskichwywodzącychsięz limfocytówB.Jesttochime- ryczne przeciwciało monoklonalne typu I skierowane prze- ciwkoantygenowi CD20, składające sięz dwóch łańcuchów ciężkichklasyIgG1orazdwóchłańcuchówlekkichkpołączo- nych wiązaniami dwusiarczkowymi [7]. Przeciwciało typu I wiąże dwa antygeny CD20 należące do dwóch różnych tetramerów i prowadzi do migracji powstałego kompleksu dotratwlipidowych wbłoniekomórkowej[8]. Wbadaniach in vitro, wykazano, że najważniejszym mechanizmem niszczenialimfocytówCD20+przezrytuksymabjestcytotok- syczność zależna od przeciwciał (antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC). Mechanizm ten polega nazwiązaniu się domeny Fc rytuksymabu z receptorami z rodziny FcgRIII znajdującymi sięna komórkachefektorowych (monocytach, granulocytach, komórkach NK). Pobudzone komórki efekto- roweniszcząopłaszczone przezrytuksymabkomórki nowo- tworowe na drodze fagocytozy lub w wyniku degranulacji ziarnistości cytotoksycznych [9, 10]. Innym sposobem niszczenia komórek przez rytuksymab jest cytotoksyczność zależnaoddopełniacza (complementdependent cellularcytotox- city; CDC). Fragment Fc przeciwciała wiąże składową C1q iuruchamiakaskadęreakcji,które prowadządoutworzenia kompleksu atakującego błonę (Membrane Attack Complex;

MAC). Kompleks ten tworzy w błonie komórkowej kanał, przezktóryzkomórkiwypływająjonyisubstancjeodżywcze, awnikajączynnikibakteriobójczeorazantybiotyki,coprowa- dzi dolizy komórki[11–13].Wykazano również, żerytuksy- mabpoprzezwpływnaekspresjęczynnikówantyapoptotycz- nychwpływa bezpośrednio naindukcjęapoptozynowotwo- rowychlimfocytówCD20[14,15].

W przeprowadzonych badaniach klinicznych wykazano, że rytuksymab wykazuje aktywność terapeutyczną w PBL zarówno w pierwszej linii, jak i u chorych wcześniej leczonych. Przeciwciało tozastosowane w monoterapii ma jednak znacznie mniejszą skuteczność u chorych na PBL.

Wykazano,żejegoskutecznośćulegazwiększeniupozasto- sowaniu większej dawki, ale wiąże się to ze wzrostem toksyczności [16]. Obecnie rytuksymab jest stosowany u chorych na PBL w skojarzeniu z analogami puryn.

W połączeniu z cyklofosfamidem i ﬂudarabiną lek ten znacznie zwiększa odsetek uzyskiwanych odpowiedzi i wydłużaczas wolny od progresji choroby(progression-free survival; PFS) w leczeniu pierwszego rzutu ichorych opornych/nawrotowych oraz przedłuża całkowite przeżycie wgrupiewleczeniupierwszoliniowym[17–19].

Przeprowadzane są kolejne badania mające na celu opracowanie innych przeciwciał monoklonalnych anty- CD20, któremogąmiećwiększąskutecznośćprzymniejszej toksyczności(Ryc.1).

Do nowych przeciwciał monoklonalnych typu I należy ofatumumab. Ofatumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w rekombinowanej mysiej linii komórkowej. Przeciwciało to zostało zarejestrowane wpaździerniku2009rokuprzezFDAdoleczeniaPBL.Wiąże sięonospecyﬁczniezokreślonymepitopem,któryobejmuje zarówno małą pętlę, jak i N-końcowy region dużej pętli zewnątrzkomórkowej antygenu CD20 [20–22]. Podobnie jak wprzypadkurytuksymabugłównyjegomechanizmdziałania polega na aktywowaniu ADCCi CDC. W badaniach in vitro przeprowadzonychnaliniachkomórkowychzaobserwowano, żeofatumumabwiążesięzbliższymbłoniekomórkowejniż rytuksymab epitopem antygenu CD20, indukując aktywację układudopełniaczanapowierzchnikomórki,coprowadzido silniejszej CDCi w efekcie dolizy komórki. Ponadto wykazano, że ofatumumab powoduje lizę komórek, zarówno w przypadku komórek o małej jak i dużej ekspresji CD20 oraz opornych na rytuksymab. W przeciwieństwie do

Ryc.1–Mechanizmydziałaniaprzeciwciałmonoklonalnych anty-CD20

Fig.1–Mechanismsofactionofanti-CD20monoclonal antibodies

(3)

rytuksymabu,ofatumumab nie indukuje apoptozy komórek liniiB[20–23].

Obinutuzumabwbadaniachprzedklinicznych

Obinutuzumabjesthumanizowanym,rekombinowanym,gli- kozylowanym przeciwciałem monoklonalnym typu II pod- klasyIgG1skierowanymprzeciwkoCD20.Otrzymywany jest poprzez humanizację mysiego przeciwciałą macierzystego B-Ly1iwytwarzanymzzastosowaniemtechnologiiinżynierii genetycznej w linii komórkowejpochodzącej z jajnika cho- mika chińskiego. Glikoinżynieria fragmentu Fc obinutuzumabu poprzezusunięcie fukozypowoduje zwiększenie jego powinowactwadoreceptorówFcgRIIIkomórekefektorowych.

Przeciwciałotodziałabezpośrednionapozakomórkowąpętlę antygenuCD20iwiążegowinnejlokalizacjiniżprzeciwciała typuI.WporównaniuzprzeciwciałamitypuI,obinutuzumab został obrócony o908 wokółosi środkowej Fab inachylony o 708w kierunku końcakarboksylowego CD20.Przeciwciała typu II mogą wiązać dwie cząsteczki CD20 w tym samym tetramerze i nie powodują indukcji migracji powstałych kompleksówdotratwlipidowych[24–26].

Wbadaniachinvitrostwierdzono,żeobinutuzumab10–50 razysilniejaktywuje ADCCw porównaniu zrytuksymabem [24,27].Obinutuzumabcharakteryzujesięwiększązdolnością indukowaniabezpośredniejśmiercikomórkowejprzyjedno- czesnymograniczeniuCDC.Wbadaniachinvitrowykazano, żeinkubacjaprzeciwciałtypuIIzkomórkamiCD20prowadzi do homotypowej adhezji, która związana jest z obwodową reorganizacją aktyny komórkowej i polaryzacją mitochon- driów w celu agregacji komórek. Następnie dochodzi do permeabilizacji lizosomów iuwolnienia katepsyny docyto- plazmy,coprowadzidoutratyintegralnościbłonykomórko- wej niezależnie odkaspaz i śmierci komórki [28,29]. Golay i wsp. [30] wykazali, że obinutuzumab indukuje większą fagocytozękomórkowązależnąodprzeciwciał(antibody-depen- dentcellularphagocytosis;ADCP)poprzezrekrutacjęimmunolo- gicznych komórek efektorowych FcgRIII+ w porównaniu z przeciwciałami, których nie modyﬁkowano metodami gli- koinżynieryjnymi irytuksymabem. W badaniach przeprowa- dzonychnamałpachCynomolguswykazano,żeobinutuzumab wywołujewiększądeplecjęlimfocytówBwwęzłachchłonnych i śledzionie tych zwierząt w porównaniu z rytuksymabem.

Ponadto,obinutuzumabprzyczyniasiędozmniejszanialiczby limfocytów B we krwi pobranej od zdrowych dawców jak ichorychnaPBL[24].

W badaniu na mysim modelu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL) wykorzystującymludzkąliniękomórkowąDLBCL–SUDHL-4 porównano skuteczność rytuksymabu i obinutuzumabu.

Rytuksymab skutecznie hamował wzrost nowotworu przy dawce10mg/kgwporównaniuz1mg/kg,natomiastwyższa dawka 30mg/kg nie powodowałazwiększenia skuteczności rytuksymabu i nie obserwowano remisji nowotworu wżadnejdawce.Wprzeciwieństwiedorytuksymabu,obinu- tuzumabwykazywałzależny oddawki wzrost skuteczności w zakresie 1–30mg/kg. Również podczas podania obinutuzumabu wykazano całkowitą remisję guza u wszystkich zwierzątprzynajwyższejdawce30mg/kg,awskaźnikprze- życia>90dniodnotowanou9z10myszy[24].

Herting i wsp. [31] badali skuteczność obinutuzumabu irytuksymabuwpołączeniuzfludarabinąlubbendamustyną namysimmodeluchłoniakazkomórek płaszcza(mantlecell lymphoma; MCL). Obinutuzumab w połączeniu z fludarabiną lubbendamustynąwykazywałznaczniewiększezahamowa- nie guzaniżchemioterapia z rytuksymabem.Badaczezaob- serwowalitakże,żeobinutuzumabwmonoterapiijestrównie skuteczny w porównaniu z leczeniem rytuksymabem w połączeniu z bendamustyną lub fludarabiną. Właściwości obinutuzumaburównieżzostałypotwierdzonewtransgenicz- nym modelu mysim chłoniaka grudkowego (follicular lymphoma;FL),wktórymzaobserwowanolepsząaktywnośćprze- ciwnowotworowątegolekuwmonoterapiilubwpołączeniu z cyklofosfamidem w porównaniu z leczeniem rytuksymabem[32].

W badaniu na mysim modelu SUDHL-4 DLBCL zbadano równieżskutecznośćleczeniaobinutuzumabemwprzypadku oporności na rytuksymab. Wszystkie zwierzęta otrzymały tygodniowe leczenie pierwszego rzutu z rytuksymabem w dawce 30mg/kg. Gdy guz osiągnął określoną wielkość, zwierzęta losowo podzielono na 3 grupy leczenia drugiego rzutu z rytuksymabem (30mg/kg), obinutuzumabem (30mg/kg)lubplacebo.Wprzeprowadzonym badaniuwyka- zanonadal szybkiwzrostguzawramieniuzrytuksymabem iplacebo,natomiastzostałonzatrzymanyuzwierząt leczo- nychobinutuzumabem[24].

Skutecznośćobinutuzumabuwmonoterapiilubwpołączeniu zchemioterapiąwPBL

Mechanizm działania obinutuzumabu może wpływać na poprawę bezpieczeństwa i skuteczności terapeutycznej u chorych na PBL. Badania wczesnej fazy 1/2 obrazują aktywność obinutuzumabu w monoterapii u chorych na PBL.

Naspotkaniu ASHw2009 rokuMorschhauseriwsp.[33]

zaprezentowali dane z badania fazy 1 oceniające bezpie- czeństwo, tolerancję i farmakokinetykę obinutuzumabu wmonoterapiiuchorychnanawrotową/opornąnaleczenie PBL. Do badania zakwaliﬁkowano 13 chorych. Pacjenci wcześniejotrzymaliśredniotrzyschematy leczenia,w tym ﬂudarabinę (13/13) i terapię zawierającą rytuksymab(8/13).

Obinutuzumab był podawany dożylnie we wzrastającej dawceod400mgdo2000mgwdniach1.,8.i22.,następnie, co3tygodnie(łączniedziewięćwlewów).Całkowityodsetek odpowiedzi (overall response rate; ORR) wynosił 62% (8/13).

Obinutuzumab był dobrze tolerowany, nie wykazano tok- sycznościograniczającej dawkęoraznieredukowanodawki leku.Najczęściejwystępującymidziałaniaminiepożądanymi były reakcje związane z wlewem w stopniu 1./2., które głównie występowały podczas pierwszego wlewu leku.

Ponadto wykazano obecność toksyczności hematologicznej w stopniu 3./4.: przemijającą neutropenię (9 chorych), gorączkęneutropeniczną(1chory)iprzemijającątrombocyto- penię(1chory).U10chorychwystąpiłyinfekcje(17epizodów, zktórychtylko3byłystopnia3.).

Sehn i wsp. [34] ocenili w I fazie badań tolerancję i skuteczność obinutuzumabu u chorych z nawrotowym i opornym CD20-dodatnim chłoniakiem niehodgkinowskim lubPBL.Dobadanejgrupywłączono22chorych:10chorych

(4)

naFL, 5chorychnaPBL, 3,DLBCL,3chorychnachłoniaka z małych limfocytów (small lymphocytic lymphoma; SLL), 1 chory na MCL, 1 chory na chłoniaka strefy brzeżnej z wysokimstopniem transformacji(marginal zonelymphoma withhigh-gradetransformation;transformowanyMZL).Obinu- tuzumabstosowanojakoleczenieindukującewewzrastają- cej dawce od 200mg do2000mg dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Chorzy, którzy uzyskali częściową odpo- wiedź(partialresponse;PR)lubcałkowitąodpowiedź(complete response; CR), otrzymywali obinutuzumab co 3 miesiące, maksymalnie 8 dawek, jako leczenie podtrzymujące.

Pacjenci otrzymywali wcześniej inne leki, w tym 86% było leczonych rytuksymabem. U 5 chorych (23%) uzyskano częściową odpowiedź i u 12 (54%) stabilizację choroby.

Najczęstszym objawem niepożądanym była reakcja zwią- zanazwlewemleku(73%),wtym stopień3./4.stwierdzono u18%chorych.

BadanieGAGE(NCT01414205)jestwieloośrodkowym,ran- domizowanym badaniem II fazy oceniającym skuteczność ibezpieczeństwoobinutuzumabupodawanegow2dawkach u chorych na objawową, nieleczoną PBL. Grupę badaną stanowiło 80 chorych, którym podawano obinutuzumab w dawce 1000mglub 2000mgw dniach 1., 8. i15. pierwszegocyklu iw dniu1.wewszystkichpozostałychcyklach, maksymalnie 8 cykli co 21 dni. Wyniki tego badania pokazująwiększyORRwgrupiechorychstosującychobinu- tuzumabwdawce2000mgwporównaniuzgrupąprzyjmu- jącąlek wdawce 1000mg(67%vs49%; P=0,08, odpowiednio)[35].

W fazie 1./2. badania GAUGUIN oceniano skuteczność monoterapii obinutuzumabem u chorych z nawrotową/

opornąPBL.Wfazie1.badania(ustaleniedawki)13chorych otrzymywałoobinutuzumab wewzrastającej dawce od 400 do1200mg(dzień1.i8.cyklu 1.,dzień 1.wcyklach2.–8.).

W fazie 2. badania 20 chorym podawano obinutuzumab w stałej dawce wynoszącej 1000mg w dniach 1., 8. i 15.

cyklu1.iwdniu1.wcyklach2.–8.Analizawynikówbadania wykazała, że odsetek PR po zakończeniu leczenia wynosił 62%w fazie 1badaniai 15%w fazie 2.badania, aodsetek najlepszej ogólnej odpowiedzi (best overall response; BOR) wynosił 62% i 30%, odpowiednio. W fazie 2. badania mediana PFS wynosiła 10,7 miesiaca, a mediana czasu trwaniaodpowiedziwynosiła8,9miesiąca.Reakcjezwiązane z wlewem wystąpiły u prawie wszystkich chorych, ale wograniczonejintensywności(brakzdarzeńniepożądanych związanych z wlewem stopnia 3. i 4.). Neutropenia wstopniu3/4wystąpiłau7chorychwfazie1.iu4chorych w fazie2.Wyniki badaniaGAUGUINwykazały, żeobinutu- zumab w monoterapii jest aktywny w leczeniu chorych intensywnie przeleczonych z nawrotową/oporną PBL (mediana 3 linie terapii). W celu dalszej optymalizacji zastosowania obinutuzumabu w monoterapii konieczne są badania oceniające wpływ masy guza na farmakokinetykę ifarmakodynamikęobinutuzumabuuchorychnaPBL[36].

Najnowsze wstępnewynikibadań sugerują, że obinutuzumab może być podawany bezpiecznie w połączeniu zchemioterapiąuchorychnaPBL.

Badanie GALTON [37] jest tonierandomizowane, niepo- równawcze,równoleglebadaniefazyIb,wktórymoceniano bezpieczeństwo i wstępną skuteczność obinutuzumabu

w skojarzeniu z bendamustyną (G-B) i obinutuzumabu w skojarzeniu z ﬂudarabiną i cyklofosfamidem (G-FC) uchorychzwcześniejnieleczonąPBL.Dobadaniazakwaliﬁ- kowano41chorych,20wramieniuG-Bi21wramieniuG-FC.

Obinutuzumabpodawanowdawce100mgwdniu1.,900mg w dniu 2. i 1000mg w dniu 8. i 15. cyklu 1. i w dniu 1.

wcyklach2.–6.Bendamustynępodawanowdawce70mg/m² w dniu 2. i 3. cyklu 1. i w dniu 1. i 2. w cyklach 2.–6.

Fludarabinę w dawce 25mg/m² i cyklofosfamid w dawce 250mg/m²podawanowdniach2.–4.cyklu1.iwdniach1.–3.

w cyklach 2.–6.Chorzyotrzymywali paracetamol ilekprze- ciwhistaminowy przed każdym wlewem obinutuzumabu.

Głównymipunktamikońcowymibadaniabyłaocenabezpie- czeństwa i tolerancji obinutuzumabu z chemioterapią. ORR wynosił62%wramieniuG-FC(2CRs,3CRi i8PR)oraz90%

w ramieniu G-B (4 CR, 5 CRi i 9 PR). Nie zaobserwowano progresji u żadnego chorego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w obu ramionach badania były reakcje związane z wlewem obinutuzumabu (91%), które głównie występowały podczaspierwszego wlewu leku.U 9 chorych, 7 w ramieniu G-FCi 2w ramieniu G-B, z powoduciężkich działań niepożądanych(neutropenia stopnia3./4., małopłyt- kowość stopnia 3. i pancytopenia stopnia 4.) przerwano leczenie.Wynikitegobadaniawykazały,żeodsetekwystępo- wania działań niepożądanychzaobserwowanychw leczeniu chorych schematem G-FC lub G-B nie był większy niż u chorych leczonych standardową immunochemioterapią FCR.

Badanie CLL11 (BO21004) [38] jest to międzynarodowe, wieloośrodkowe,otwarte,randomizowanedwuetapowetrój- ramienne badanie klinicznefazy III oceniająceskuteczność ibezpieczeństwostosowaniaobinutuzumabuwskojarzeniu z chlorambucylem (G-Clb,) w porównaniu z rytuksymabem wskojarzeniuzchlorambucylem(R-Clb)lubchlorambucylem w monoterapii (Clb), przeprowadzone z udziałem chorych z wcześniej nieleczoną PBL z chorobami współistniejącymi.

Badaniezostałoprzeprowadzonew26krajachzudziałem189 ośrodków. Wbadaniuwzięłoudział781chorych,którzybyli randomizowani w stosunku 2:2:1 do następujących grup badania:G-Clb(etap1,n=238;etap2,n=333),R-Clb(etap1, n=233;etap2,n=330)iClb(etap1,n=118).Podczasetapu 1a porównano leczenieschematemG-Clb zleczeniem chlorambucylem w monoterapii, a podczas etapu 2. porówny- wano leczenie schematem G-Clb z leczeniem R-Clb.

W przeprowadzonym badaniu chorzy otrzymywali obinutuzumab dożylniew dawcepoczątkowej1000mgw dniach1., 8. i15.pierwszegocyklu leczenia.Aby zredukowaćczęstość występowania reakcjizwiązanychz wlewem, wprowadzono modyﬁkację pierwszegowlewu ichorzy otrzymywali pierw- szą dawkę obinutuzumabu przez 2 dni (dzień 1. – 100mg, dzień2.–900mg).Wkażdymkolejnymcykluleczenia(cykle 2.–6.) pacjenci otrzymywali 1000mg leku w dniu 1. Dawka obinutuzumabu została wybrana na podstawie wcześniej- szych badań farmakokinetycznych. Chlorambucyl był podawany doustnie w dawce 0,5mg na kilogram masy ciała w dniach1.i15. każdegocyklu.Rytuksymabbyłpodawany dożylniew dawce 375mg/m²w 1. dniucyklu1. iw dawce 500mg/m² w 1. dniu cyklu w cyklach 1.–6. Proﬁlaktyka dotyczącareakcjizwiązanychzwlewemizespołemrozpadu guza obejmowała odpowiednie nawodnienie, premedykację

(5)

paracetamolem,lekami przeciwhistaminowymi i glikokorty- kosteroidami przed podaniem pierwszej dawki leku [38]

(Tab.I).

Charakterystykachorych

Przed kwalifikacją chorych do badania przeprowadzono dokładną ocenę chorób towarzyszących. Mediana wyniku oceny chorób współistniejących wg skali oceny wpływu choróbwspółistniejących(CulmulativeIllnessRatingScale;CIRS) wynosiła 8punktów,au76%pacjentów zakwalifikowanych dobadaniapowyżej6punktów.Medianaklirensukreatyniny wynosiła 62ml/min, a 66%pacjentów miało klirens kreaty- niny <70ml/min. Chorzy z nieprawidłową czynnością wątroby zostali wyłączeni z udziału w badaniu. Mediana wiekubadanejgrupywynosiła73lata,a44%pacjentówmiało 75latlubwięcej.Podczasrozpoznaniachorobyu22%pacjen- tówstwierdzono stopieńzaawansowaniachoroby A według klasyfikacji Bineta, u42% pacjentów stopieńB, a u36% do stopieńC.Chorzymielitypowezwiązanezwiekiemchoroby

współistniejące,wtym chorobyukładukrążenia,przewlekłą obturacyjnąchorobępłuc,cukrzycęihiperlipidemię[38].

Skutecznośćleczenia

Odpowiedź naterapiębyła oceniana 3miesiące pozakoń- czeniu leczenia zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej GrupyRoboczejds.PrzewlekłejBiałaczkiLimfocytowej(Inter- nationalWorkshoponChronicLymphocyticLeukemia;IWCLL)[1].

Głównym punktem końcowym leczenia był PFS oceniany przezbadaczy wośrodku, wktórymprzeprowadzanobada- nie. Natomiast drugorzędowymi punktami końcowymi był:

PFS ocenianeprzezniezależnakomisję,odsetekodpowiedzi (response rate; RR), przeżycie wolne od zdarzeń (event-free survival; EFS), czas do podania kolejnego leku, odsetek choroby resztkowej po zakończeniu leczenia i działania niepożądane.

W etapie Ia badania mediana PFS w grupie chorych leczonych schematem G-Clb wynosiła 26,7 miesiąca, a w grupie leczonych chlorambucylem w monoterapii wynosiła TabelaI–PodsumowaniebadańklinicznychoceniającychskutecznośćobinutuzumabuuchorychnaPBL

TableI–SummaryofclinicaltrialsexaminingtheefficacyofobinutuzumabinCLLpatients Badaniekliniczne Typbadania Populacjachorych Liczba

chorych

Projektbadania(dawkowanie) Ref.

NCT00517530 (GAUGIN)

FazyI,otwarte Oporna/nawrotowaPBL 13 Monoterapia,dawkawzrastająca(400–1200mg) wdniu1.i8.cyklu1.iwdniu1.wcyklach2.–8.

[36]

FazyII,otwarte Oporna/nawrotowaPBL 20 Monoterapia,staładawka1000mgwdniach1., 8.i15.cyklu1.orazwdniu1.wcyklach2.–8.

NCT00576758 FazyI,otwarte, wieloośrodkowe

Nawrotowy/oporny CD20-dodatnichłoniak niehodgkinowskiiPBL

22 Monoterapia,leczenieindukującewe

wzrastającejdawceod200mgdo2000mgrazw tygodniuprzez4tygodnie.ChorzyzPRlubCR otrzymywaliobinutuzumabco3miesiące, maksymalnie8dawek,jakoleczenie podtrzymujące

[34]

NCT01414205 (GAGE)

FazyII,otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe

Objawowa, nieleczonaPBL

41 1000mgwdniach1.,8.i15.cyklu1.orazwdniu 1.wcyklach2.–8.co21dni

[35]

39 2000mgwdniach1.,8.i15.cyklu1.orazwdniu 1.wcyklach2.–8.co21dni

NCT01300247 (GALTON)

FazyI,nierandomizowane, nieporównawcze, równolegle,dwuramienne

Objawowa, nieleczonaPBL

20 Obinutuzumabwdawce100mgwdniu1., 900mgwdniu2.i1000mgwdniach8.i15.

cyklu1.orazwdniu1.wcyklach2.–6.

Bendamustynawdawce70mg/m²wdniu2.i3.

cyklu1.iwdnu1.i2.wcyklach2.–6.

[37]

21 Obinutuzumabwdawce100mgwdniu1., 900mgwdniu2.i1000mgwdniach8.i15.

cyklu1.orazwdniu1.wcyklach2.–6.

Fludarabinawdawce25mg/m²icyklofosfamid wdawce250mg/m²wdniach2.–4.cyklu1.iw dniach1.–3.wcyklach2.–6.

NCT01010061 (CLL11)

FazyIII,międzynarodowe, wieloośrodkowe,otwarte, randomizowane,

dwuetapowe,trójramienne

NieleczonaPBL zchorobami współistniejącymi

333 Obinutuzumabwdawce100mgwdniach1.,8.i 15.cyklu1.orazwdniu1.wcyklach2.–6.

Chlorambucylwdawce0,5mgnakilogram masyciałanadzień1.i15.każdegocyklu

[38]

330 Rytuksymabwdawce375mg/m²wdniu1.cyklu 1.iwdawce500mg/m²wdniu1.wcyklach1.–6.

Chlorambucylwdawce0,5mgnakilogram masyciałanadzień1.i15.każdegocyklu 118 Chlorambucylwdawce0,5mgnakilogram

masyciaławdniach1.i15.każdegocyklu

(6)

11,1 miesiąca (HR=0,18; 95% CI 0,13–0,24; p<0,0001). ORR byłwyższywramieniuG-ClbwporównaniuzClb(77,3%vs 31,4%,odpowiednio).UchorychleczonychschematemG-Clb zaobserwowanorównieżwydłużonyczasprzeżyciacałkowi- tego (overallsurvival; OS) w porównaniu z chlorambucylem wmonoterapii.Natomiastwetapie2.badania,medianaPFS w ramieniu G-Clb byławyższa wporównaniu z R-Clb (26,7 miesiąca vs 15,2 miesiąca, odpowiednio) HR=0,39; 95% CI, 0,31–0,49;p<0,0001zmedianączasuobserwacjiwynoszącą 18,7miesiąca.ORRwgrupie chorychleczonychschematem G-Clbwynosił78%, awgrupie leczonychschematemR-Clb 65%. Podczas leczenia schematem G-CIb obserwowano eradykację choroby resztkowej we krwi u 37,7% i szpiku u 19,5% chorych w porównaniu z kilkoma procentami wgrupieR-CIb[38].

Działanianiepożądane(bezpieczeństwoleczenia)

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.

lubwyższegobyławiększawgrupiechorychotrzymujących obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem w porów- naniu z ramieniem R-Chl. Reakcje związane z wlewem stopnia 3. wystąpiły u 20% chorych podczas pierwszego wlewuobinutuzumabu iu 4% chorychpodczas pierwszego wlewu rytuksymabu. U 7% chorych odnotowało reakcje związane z wlewempowodującezakończenie leczenia obinutuzumabem.Nieobserwowanośmiercichorychspowodo- wanejreakcjamizwiązanymizwlewemleku.Zaobserwowa- no trombocytopenie stopnia 3. u 10% chorych w grupie G-Clb iu3% chorychw ramieniu R-Clb.Częstość występo- wania neutropenii stopnia 3. była większa w ramieniu G-CIb w porównaniu z R-Clb (33% vs 28%, odpowiednio).

Odsetekinfekcjistopnia3.do5.byłwzakresie11–14%inie było znacznych różnic wśród leczonych grup. Najczęściej zgłaszane infekcje miały etiologię bakteryjną. Zespół roz- padu guzastwierdzono u15chorych. Częstość występowa- nia nowo zdiagnozowanych nowotworów była podobna wśród leczonych grup. Odsetek chorych, którzy zmarli zpowodudziałańniepożądanych,byłniższywgrupieG-Clb (4%) niż w grupie otrzymującej R-Clb i chlorambucyl wmonoterapii(6%i9%,odpowiednio)[38].

Podsumowując, w badaniu rejestracyjnym CLL11 stwierdzono, że zastosowanie obinutuzumabu w skojarzeniu z chlorambucylem u chorych z wcześniej nieleczoną PBL zchorobamiwspółistniejącymiprowadzidowydłużeniaPFS iOS,poprawyodsetkacałkowitejodpowiedziorazeradykacji choroby resztkowej we krwi i szpiku u znacznego odsetka chorych. Leczenie obinutuzumabem w skojarzeniu z chlo- rambucylemmoże stanowićnowy standard leczenia pierwszej linii u takich chorych. Obinutuzumab został zatwier- dzony w 2013 roku przez FDA i w 2014 przez Europejską Agencję ds. Leków (European Medicines Agency; EMA) do leczeniachorychnaPBL.ZarównowzaleceniachAmerykań- skiegopaneluekspertówustalającychstandardywonkologii (TheNationalComprehensiveCancerNetwork;NCCN),jakiwak- tualizowanych obecnie przez Europejskie Towarzystwo Onkologii Medycznej (European Society For Medical Oncology;

ESMO) obinutuzumab w połączeniu z chlorambucylem znalazł się jako standard leczenia u chorych powyżej 70.

roku życia lub młodszych ze współistniejącymi chorobami

towarzyszącymi, uzyskując najwyższą, pierwszą kategorię rekomendacji.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] HallekM,ChesonBD,CatovskyD,etal.Guidelinesforthe diagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:

areportfromtheInternationalWorkshoponChronic LymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalcancer Institute-WorkingGroup1996guidelines.Blood 2008;111:5446–5556.

[2] RobakT.Newhorizonsinthetreatmentofchronic lymphocyticleukemia.ActaHaematolPol2014;45:122–131.

[3] ErnstJA,LiH,KimHS,etal.Isolationandcharacterization oftheB-cellmarkerCD20.Biochemistry2005;44:15150–

15158.

[4] StashenkoP,NadlerLM,HardyR,SchlossmanSF.

CharacterizationofhumanBlymphocyte-speciﬁcantigen.

JImmunol1980;125:1678–1685.

[5] RobakT.Przeciwciałamonoklonalnewleczeniu przewlekłejbiałaczkilimfocytowej.ActaHaematolPol 2012;43:99–106.

[6] BubienJK,ZhouLJ,BellPD,etal.TransfectionoftheCD20 cellsurfacemoleculeintoectopiccelltypesgeneratesa Ca2ţconductancefoundconstitutivelyinBlymphocytes.

JCellBiol1993;121:1121–1132.

[7] SmithMR.Rituximab(monoclonalanti-CD20antibody):

mechanismsofactionandresistance.Oncogene 2003;22:7359–7368.

[8] JanasE,PriestR,WildeJI,WhiteJH,MalhotraR.Rituxan (anti-CD20antibody)inducedtranslocationpfCd20into lipidraftsiscrucialforcalciuminﬂuxandapoptosis.Clin ExpImmunol2005;139:439–446.

[9] FliegerD,RenothS,BeierI,SauerbruchT,Schmidt-WolfI.

Mechanismofcytotoxicityinducedbychimericmouse humanmonoclonalantibodyIDEC-C2B8inCD20- expressinglymphomacelllines.CellImmunol 2000;204:55–63.

[10] ClynesRA,TowersTL,PrestaLG,RavetchJV.InhibitoryFc receptorsmodulateinvivocytoxicityagainsttumortargets.

NatMed2000;6:443–446.

(7)

[11] ManchesO,LuiG,ChaperotL,etal.Invitromechanismsof actionofrituximabonprimarynon-Hodgkinlymphomas.

Blood2003;101:949–954.

[12] vanderKolkLE,Grillo-LopezAJ,BaarsJW,HackCE,van OersMH.Complementactivationplaysakeyroleinthe side-effectsofrituximabtreatment.BrJHaematol 2001;115:807–811.

[13] UchidaJ,HamaguchiY,OliverJA,etal.Theinnate mononuclearphagocytenetworkdepletesBlymphocytes throughFcreceptordependentmechanismsduring anti-CD20antibodyimmunotherapy.JExpMed 2004;199:1659–1669.

[14] AlasS,EmmanouilidesC,BonavidaB.Inhibitionof interleukin10byrituximabresultsindown-regulationof bcl-2andsensitizationofB-cellnon-Hodgkin'slymphoma toapoptosis.ClinCancerRes2001;7:709–723.

[15] JazirehiAR,BonavidaB.Cellularandmolecularsignal transductionpathwaysmodulatedbyrituximab(rituxan, anti-CD20mAb)innon-Hodgkin'slymphoma:implications inchemosensitizationandtherapeuticintervention.

Oncogene2005;24:2121–2143.

[16] O'BrienSM,KantarjianH,ThomasDA,etal.Rituximab dose-escalationtrialinchroniclymphocyticleukemia.

JClinOncol2001;19:2165–2170.

[17] RobakT,DmoszynskaA,Solal-CélignyP,etal.Rituximab plusﬂudarabineandcyclophosphamideprolongs progression-freesurvivalcomparedwithﬂudarabineand cyclophosphamidealoneinpreviouslytreatedchronic lymphocyticleukemia.JClinOncol2010;28:1756–1765.

[18] HallekM,FischerK,Fingerle-RowsonG,etal.,International GroupofInvestigators;GermanChronicLymphocytic LeukaemiaStudyGroup.Additionofrituximabto ﬂudarabineandcyclophosphamideinpatientswith chroniclymphocyticleukaemia:arandomised,open-label, phase3trial.Lancet2010;376:1164–1174.

[19] ByrdJC,PetersonBL,MorrisonVA,etal.Randomizedphase 2studyofﬂudarabinewithconcurrentvssequential treatmentwithrituximabinsymptomaticuntreated patientswithB-cellchroniclymphocyticleukemiaresults fromCancerandLeukemiaGroupB9712(CALGB9712).

Blood2003;101:6–14.

[20] TeelingJL,FrenchRR,CraggMS,etal.Characterizationof newhumanCD20monoclonalantibodieswithpotent cytolyticactivityagainstnon-Hodgkinlymphomas.Blood 2004;104:1793–1800.

[21] TeelingJL,MackusWJ,WiegmanLJ,etal.Thebiological activityofhumanCD20monoclonalantibodiesislinked touniqueepitopesonCD20.JImmunol2006;177:362–371.

[22] NabhanC,KayNE.Theemergingroleofofatumumabinthe treatmentofchroniclymphocyticleukemia.ClinMed InsightsOncol2011;5:45–53.

[23] LiB,ShiS,QianW,etal.Developmentofnoveltetravalent anti-CD20antibodieswithpotentantitumoractivity.

CancerRes2008;68:2400–2408.

[24] MossnerE,BrünkerP,MoserS,etal.Increasingtheefﬁcacy ofCD20antibodytherapythroughtheengineeringofanew typeIIanti-CD20antibodywithenhanceddirectand immuneeffectorcell-mediatedB-cellcytotoxicity.Blood 2010;115:4393–4402.

[25] OkazakiA,Shoji-HosakaE,NakamuraK,etal.Fucose depletionfromhumanIgG1oligosaccharideenhances

bindingenthalpyandassociationratebetweenIgG1andFc gRIIIa.JMolBiol2004;336:1239–1249.

[26] GagezAL,CartronG.Obinutuzumab:anewclassofanti- CD20monoclonalantibody.CurrOpinOncol2014;26(5):

484–491.

[27] DeRomeufC,DutertreCA,LeGarff-TavernierM,etal.

Chroniclymphocyticleukaemiacellsareefﬁcientlykilled byananti-CD20monoclonalantibodyselectedfor improvedengagementofFcgammaRIIIA/CD16.BrJ Haematol2008;140:635–643.

[28] IvanovA,BeersSA,WalsheCA,etal.Monoclonal antibodiesdirectedtoCD20andHLA-DRcanelicit homotypicadhesionfollowedbylysosomemediatedcell deathinhumanlymphomaandleukemiacells.JClinInvest 2009;119:2143–2159.

[29] AlduaijW,IvanovA,HoneychurchJ,etal.NoveltypeII anti-CD20monoclonalantibody(GA101)evokeshomotypic adhesionandactin-dependent,lysosome-mediatedcell deathinB-cellmalignancies.Blood2011;117:4519–4529.

[30] GolayJ,DaRoitF,BolognaL,etal.GlycoengineeredCD20 antibodyobinutuzumabactivatesneutrophilsand mediatesphagocytosisthroughCD16Bmoreefﬁciently thanrituximab.Blood2013;122:3482–3491.

[31] HertingF,FriessT,BaderS,etal.Enhancedanti-tumor activityoftheglycoengineeredtypeIICD20antibody obinutuzumab(GA101)incombinationwithchemotherapy inxenograftmodelsofhumanlymphoma.Leukemia&

Lymphoma2014;55:2151–2160.

[32] DalleS,ReslanL,BesseyredeHortsT,etal.Preclinical studiesonthemechanismofactionandtheanti- lymphomaactivityofthenovelanti-CD20antibodyGA101.

MolCancerTher2011;10:178–185.

[33] MorschhauserF,CartronG,LamyT,etal.PhaseIstudy ofRO5072759(GA101)inrelapsed/refractorychronic lymphocyticleukemia.Programandabstractofthe51^st AmericanSocietyofHematologyAnnualMeeting;

December5-8;NewOrleans,Louisiana:Abstract884.

Blood2009;114.

[34] SehnLH,AssoulineSE,StewartDA,etal.Aphase1study ofobinutuzumabinductionfollowedby2yearsof maintenanceinpatientswithrelapsedCD20-positiveB-cell malignancies.Blood2012;119:5118–5125.

[35] FlynnJM,ByrdJC,KippsTJ,etal.Obinutuzumab(GA101) 1,000mgversus2,000mginpatientswithchronic lymphocyticleukemia(CLL):ResultsofthephaseIIGAGE (GAO4768g)trial.JClinOncol2014;32:5s(abstr7083).

[36] CartronG,deGuibertS,DilhuydyMS,etal.Obinutuzumab (GA101)inrelapsed/refractorychroniclymphocytic leukemia:ﬁnaldatafromthephase1/2GAUGUINstudy.

Blood2014;124:2196–2202.

[37] BrownJR,O'BrienS,KingsleyCD,etal.Safetyandefﬁcacy ofobinutuzumab(GA101)withﬂudarabine/

cyclophosphamide(G-FC)orbendamustine(G-B)inthe initialtherapyofpatientswithchroniclymphocytic leukemia(CLL):resultsfromthephase1bgaltontrial (GAO4779g).Programandabstractsofthe55^thAmerican SocietyofHematologyannualMeetingandExposition;7-10 December;NewOrleans:Abstract523.Blood2013;122.

[38] GoedeV,KirstenF,BusheR,etal.Obinutuzumabplus chlorambucilinpatientswithCLLandcoexisting conditions.NEnglJMed2014;370:1101–1110.