95
Leczenie choroby Alzheimera: czy istniej¹ mo¿liwoœci
przewidywania klinicznej odpowiedzi
na inhibitory cholinesterazy?
Predictors of clinical response to cholinesterase inhibitors
in dementia of Alzheimer’s type
Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych, Uniwersytet Medyczny w £odzi. Kierownik Kliniki: dr hab. n. med. Iwona K³oszewska
Adres do korespondencji: Tomasz Sobów, Klinika Psychiatrii Wieku Podesz³ego i Zaburzeñ Psychotycznych, Uniwersytet Medyczny w £odzi, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ, tel./faks 042 678 36 99, e-mail: tmsobow@csk.umed.lodz.pl Praca finansowana ze œrodków w³asnych
R Reecceeiivveedd:: 10.05.2006 A Acccceepptteedd:: 01.06.2006 P Puubblliisshheedd:: 30.06.2006
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Inhibitory cholinesterazy s¹ podstawow¹ grup¹ leków wykorzystywanych w leczeniu choroby Alzheimera, jednak odsetek pacjentów, u których pod wp³ywem leczenia obserwuje siê istotn¹ poprawê kliniczn¹ w wiêk-szoœci badañ nie przekracza 40%. Rutynowym sposobem identyfikacji pacjentów dobrze odpowiadaj¹cych na leczenie jest ocena zmiany stanu ich funkcji poznawczych pod wp³ywem i podczas przyjmowania leku. W niniejszej pracy podsumowany zostanie aktualny stan wiedzy na temat tzw. predyktorów odpowiedzi klinicznej na inhibitory cholinesterazy – czynników pozwalaj¹cych przewidzieæ reakcjê chorego na stosowane leczenie w zakresie wp³ywu na docelowe objawy i/lub tolerancji leczenia jeszcze przed rozpoczêciem lub na samym pocz¹tku terapii. W aspekcie prognozowania efektów stosowania tej grupy leków omówione zostan¹ predyktory genetyczne (apolipoproteina E, butyrylocholinesteraza, acetylotransferaza cholinowa), demogra-ficzne (p³eæ, wiek), kliniczne (aktualne zaawansowanie i tempo progresji choroby, towarzysz¹ce objawy neu-ropsychiatryczne, obecnoœæ patologii naczyniowej, odpowiedŸ na testow¹ dawkê leku, wyniki badañ neuro-psychologicznych i próby ortostatycznej) i wyniki badañ dodatkowych (SPECT, MRI, EEG). Umiejêtnoœæ przewidzenia odpowiedzi chorego na leczenie umo¿liwi³aby dobór w³aœciwego leku dla konkretnego pacjenta, uwzglêdniaj¹c skutecznoœæ kliniczn¹ w okreœlonych subpopulacjach pacjentów i podatnoœæ na objawy nie-po¿¹dane. Mog³aby równie¿ s³u¿yæ ograniczeniu globalnych kosztów stosowania inhibitorów cholinesterazy oraz stymulowaæ badania nad biologicznymi mechanizmami choroby Alzheimera. Aktualny stan wiedzy na temat predyktorów skutecznoœci inhibitorów cholinesterazy, przy ich dobrej tolerancji, ³agodnym profilu obja-wów niepo¿¹danych oraz braku bardziej skutecznych alternatywnych metod leczenia choroby Alzheimera, nie upowa¿nia nas jednak, jak na razie, do rezygnacji z leczenia u jakiegokolwiek chorego.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: cchhoorroobbaa AAllzzhheeiimmeerraa,, iinnhhiibbiittoorryy cchhoolliinneesstteerraazzyy,, sskkuutteecczznnooœœææ,, ooddppoowwiieeddŸŸ
S
Su
um
mm
maarryy
Acetylcholinesterase inhibitors are the mainstay of treatment of Alzheimer’s disease. However, in the majority of studies the proportion of patients demonstrating a significant clinical improvement under treatment does not exceed 40%. A routine method of identifying responders in clinical practice is the assessment of change in their cognitive functions during treatment. This review presents the available data on predictors of response to acetylcholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer’s disease – factors allowing the prognosis of a patient’s reaction to treatment (in terms of target symptoms and tolerance) at its very beginning or even before thera-py has been initiated. A variety of predictors will be discussed: genetic factors (apolipoprotein E, butyryl-cholinesterase, choline acetyltransferase), demographic factors (age, gender), clinical factors (severity and rate of progression of dementia, comorbid neuropsychiatric symptoms, vascular risk factors, response to the test dose of the drug, results of neuropsychological testing, orthostatic hypotension), and work-up results (SPECT, MRI, EEG). The ability to predict patient’s response to treatment would allow a precise choice of
96
W WSSTTÊÊPP
C
horoba Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease) jest postêpuj¹cym schorzeniem neurozwyrodnie-niowym o wieloczynnikowej etiologii. Objawy kliniczne obejmuj¹ upoœledzenie pamiêci i innych funk-cji poznawczych, zaburzenia zachowania i upoœledzenie sprawnoœci w zakresie tzw. czynnoœci codziennych (ADL – activities of daily living). W miarê progresji choroby do-chodzi zwykle do ca³kowitej utraty niezale¿noœci i czê-sto koniecznoœci instytucjonalizacji. Morfologicznymi wyk³adnikami AD s¹: zanik neuronów, zmniejszenie licz-by synaps oraz odk³adanie siê z³ogów nieprawid³owych bia³ek (bia³ka β-amyloidu i zwi¹zanego z mikrotubulami bia³ka tau) w oœrodkowym uk³adzie nerwowym (CNS – central nervous system). W mózgach chorych na AD stwierdza siê deficyty transmisji w wiêkszoœci uk³adów neuroprzekaŸnikowych, jednak powszechnie akceptowa-na, choæ nie pozbawiona kontrowersji, tzw. hipoteza cho-linergiczna AD przypisuje kluczow¹ rolê acetylocholinie (ACh), wi¹¿¹c wyst¹pienie objawów klinicznych i ich na-silenie ze stopniem destrukcji uk³adu cholinergicznego i wtórnymi zaburzeniami transmisji cholinergicznej(1).Hipoteza cholinergiczna zainspirowa³a badaczy do po-szukiwañ mo¿liwoœci interwencji farmakologicznej, któ-ra kompensowa³aby istniej¹cy i stopniowo naktó-rastaj¹cy deficyt neurochemiczny. Pierwsze próby obejmuj¹ce sto-sowanie prekursorów ACh – choliny i lecytyny – nie wy-kaza³y skutecznoœci klinicznej tych substancji. Ze wzglê-du na objawy niepo¿¹dane badania nad agonistami receptorów muskarynowych (np. arekolina, oksotremo-ryna) równie¿ nie zosta³y dotychczas uwieñczone sukce-sem. Prze³omem okaza³o siê dopiero wprowadzenie le-ków z grupy inhibitorów acetylocholinesterazy (AChEI – acetylcholinesterase inhibitors), enzymu katabolizuj¹ce-go ACh na poziomie synaptycznym, co zwiêksza dostêp-noœæ i przed³u¿a dzia³anie ACh w szczelinie synaptycz-nej. AChEI stanowi¹ obecnie podstawow¹ grupê leków stosowanych w leczeniu AD, ich dobry profil tolerancji oraz korzystny wp³yw na funkcje poznawcze i zaburze-nia zachowazaburze-nia w AD udowodniono w licznych wie-looœrodkowych badaniach klinicznych(2,3). Korzystny
wp³yw AChEI na funkcje poznawcze pacjentów z AD wykazano dla wszystkich badanych substancji o tym
mechanizmie dzia³ania. Preparaty starszej generacji, ta-kie jak fizostygmina, epstygmina, metrifonat czy takryna ze wzglêdu na klinicznie istotne dzia³ania niepo¿¹dane nie wykroczy³y poza fazê badañ klinicznych lub by³y wycofywane z u¿ycia. Obecnie powszechnie stosowane s¹ tzw. AChEI II generacji, do których zaliczamy done-pezil, rywastygminê i galantaminê.
W kontekœcie doœæ wyraŸnych ró¿nic w mechanizmie dzia³ania poszczególnych preparatów z grupy AChEI (dotycz¹cych m.in. trwa³oœci wi¹zania leku z enzymem czy dodatkowego wp³ywu na butyrylocholinesterazê (BuChE) lub receptor nikotynowy), dane dotycz¹ce ich skutecznoœci klinicznej pozostaj¹ zaskakuj¹co spójne. Niestety nie u wszystkich pacjentów z AD otrzymuj¹cych lek z grupy AChEI udaje siê zaobserwowaæ poprawê w zakresie funkcji poznawczych lub zachowania. Odse-tek chorych, u których pod wp³ywem AChEI stwierdza siê istotn¹ klinicznie poprawê w wiêkszoœci doniesieñ, waha siê miêdzy 25 a 50% (œrednio 34%)(4), niezale¿nie
od ocenianego preparatu. W przegl¹dzie badañ dotycz¹-cych donepezilu istotn¹ poprawê poznawcz¹ odnoto-wano u 21-38% chorych przyjmuj¹cych lek i u 11-18% chorych z grupy placebo(5). Porównywalne dane
odset-kowe uzyskuje siê w aspekcie wp³ywu AChEI na zabu-rzenia zachowania chorych z AD (41% popraw)(6).
Re-asumuj¹c, niezale¿nie od rodzaju ocenianego leku i od typu objawów bêd¹cych przedmiotem oceny, stosowa-nie AChEI jest zwi¹zane z istotn¹ popraw¹ kliniczn¹ jedy-nie u 1/3 pacjentów z AD, 2/3 chorych pobiera leczejedy-nie, mimo braku wyraŸnego efektu terapeutycznego. Do-datkowe potwierdzenie tych niezbyt optymistycznych wartoœci przynios³a metaanaliza Kristy Lanctot i wsp. z 2003 r. Po przeanalizowaniu wyników oœmiu du¿ych randomizowanych badañ z AchEI, szansê na uzyska-nie dobrej odpowiedzi klinicznej w grupie aktywuzyska-nie le-czonej oceniono na oko³o 9% wiêksz¹ ni¿ w grupie pla-cebo, a wartoœæ number needed to treat (NNT – ocenia, ilu pacjentom trzeba podaæ lek, aby u jednego uzyskaæ istotn¹ poprawê) wynios³a 12(7).
Jedynym dotychczas rutynowo stosowanym w prakty-ce klinicznej sposobem identyfikacji pacjentów dobrze odpowiadaj¹cych na leczenie jest ocena zmiany stanu ich funkcji poznawczych pod wp³ywem i podczas przyjmo-wania leku. Bior¹c pod uwagê powy¿sze dane,
szczegól-drug for a given patient, taking into account its clinical efficacy in different subpopulations and potency for the generation of side effects, could also help cut down the global costs of prescribing those medications, and stimulate research on the biological mechanisms of Alzheimer’s disease. Altogether, the current level of know-ledge on predictors of response to acetylcholinesterase inhibitors, with good tolerance and benign side-effect profile of this class of drugs, and lack of alternative, more effective methods of treatment of Alzheimer’s disease cannot entitle the physician to give up on the introduction of treatment in any single patient.
K
97
nie istotna wydaje siê próba odpowiedzi na pytanie, czyda siê w jakikolwiek sposób przewidzieæ jakoœæ odpo-wiedzi na AChEI na samym pocz¹tku leczenia lub na-wet przed jego rozpoczêciem. W niniejszej pracy pod-sumowany zostanie aktualny stan wiedzy na temat tzw. predyktorów odpowiedzi klinicznej na AChEI – czynni-ków demograficznych, klinicznych lub neurobiologicz-nych, pozwalaj¹cych przewidzieæ reakcjê chorego na sto-sowane leczenie w zakresie wp³ywu na docelowe objawy i/lub tolerancji leczenia. Informacje te wydaj¹ siê mieæ du¿e znaczenie praktyczne z co najmniej kilku powodów. Umiejêtnoœæ przewidzenia odpowiedzi chorego na lecze-nie umo¿liwi³aby dobór w³aœciwego leku dla konkretnego pacjenta, uwzglêdniaj¹c skutecznoœæ kliniczn¹ w okreœlo-nych subpopulacjach pacjentów i podatnoœæ na objawy niepo¿¹dane (istotne np. u chorego z zaburzeniami ryt-mu). Mog³aby równie¿ s³u¿yæ ograniczeniu globalnych kosztów stosowania AChEI. Znajomoœæ predyktorów odpowiedzi klinicznej stymuluje te¿ rozwój wiedzy na te-mat biologicznych mechanizmów choroby, które s¹ od-powiedzialne za kliniczne ró¿nice skutecznoœci leczenia. W kontekœcie poni¿szych szczegó³owych rozwa¿añ na-le¿y jeszcze zwróciæ uwagê na kontrowersje dotycz¹ce definicji „istotnej poprawy klinicznej” czy „dobrej odpo-wiedzi na leczenie” (responders). Interpretacja tego termi-nu w badaniach naukowych zale¿y zwykle od zestawu sto-sowanych skal i testów oraz typu objawów podlegaj¹cych ocenie i ma charakter arbitralny. Do najczêœciej stosowa-nych definicji nale¿¹: poprawa wyniku w skali ADAS-Cog (kognitywna podskala Alzheimer’s Disease Assessment Scale) o co najmniej 4 lub 7 punktów, poprawa wyniku w MMSE (Mini-Mental State Examination) o 2 lub 4 punkty, poprawa w skalach oceniaj¹cych ADL, zmniej-szenie nasilenia objawów neuropsychiatrycznych (zwykle skala NPI – Neuropsychiatric Inventory) czy wreszcie po-prawa wyników testów neuropsychologicznych.
P
PRREEDDYYKKTTOORRYY G
GEENNEETTYYCCZZNNEE
Zwi¹zek polimorfizmów genetycznych chorych na AD ze skutecznoœci¹ leczenia AChEI rozpatrywano jak do-tychczas dla 3 genów. Najbardziej kompleksowa ocena dotyczy znaczenia genotypu apolipoproteiny E (ApoE), pojedyncze doniesienia koncentruj¹ siê na roli genów dla BuChE i acetylotransferazy cholinowej (ChAT).
A
APPOOLLIIPPOOPPRROOTTEEIINNAA EE
ApoE jest bia³kiem bior¹cym udzia³ w transporcie cho-lesterolu i innych lipidów. Genotyp APOE jest jedynym udokumentowanym genetycznym czynnikiem ryzyka najpowszechniejszej, tzw. sporadycznej postaci AD. Gen APOE znajduje siê na d³ugim ramieniu chromosomu 19 i posiada 3 g³ówne izoformy:ε2, ε3 i ε4, ró¿ni¹ce siê po-jedynczymi resztami aminokwasowymi w 2 pozycjach.
Allelε4 jest odpowiedzialny za wzrost ryzyka zachowania na AD w sposób zale¿ny od dawki – ryzyko ro-œnie oko³o trzykrotnie u heterozygot, homozygotyε4/ε4 obarczone s¹ oko³o 10-krotnie wiêkszym prawdopodo-bieñstwem wyst¹pienia AD (choroba rozwija siê przed 80. rokiem ¿ycia u prawie wszystkich homozygot)(8,9).
Przebieg choroby u nosicieliε4 jest bardziej agresyw-ny, co udowodniono zarówno w aspekcie klinicznym(10),
jak i neuropatologicznym(11).
Potencjalny zwi¹zek miêdzy genotypem APOE, a sku-tecznoœci¹ AChEI by³ przedmiotem licznych badañ. Wyniki tych badañ zestawiono w tabeli 1(12-33). Analiza
przedstawionych danych pozwala na wyci¹gniêcie kil-ku wniosków. W 21 cytowanych badaniach, w których porównywano skutecznoœæ badanego leku w populacji nosicieli alleluε4 i u osób pozbawionych tego allelu uczestniczy³o 6304 pacjentów z AD; u zdecydowanej wiêkszoœci (~90%) polimorfizm APOE nie mia³ wp³ywu na skutecznoœæ leczenia AChEI, w pozosta³ej grupie wiêksz¹ efektywnoœæ terapii u nosicieli alleluε4 wyka-zywano czêœciej ni¿ obni¿enie skutecznoœci. Niejed-noznacznoœæ uzyskanych wyników jest doœæ rutynowo t³umaczona rozbie¿noœciami metodologicznymi (ró¿ne kryteria w³¹czania, wiek pacjentów, czas trwania badania, liczebnoœæ badanych grup, czêsto nieporównywalne ze-stawy stosowanych skal) lub odmiennymi w³aœciwoœcia-mi farmakodynaw³aœciwoœcia-micznyw³aœciwoœcia-mi i farmakokinetycznyw³aœciwoœcia-mi sto-sowanych preparatów.
Badania prowadzone by³y przy u¿yciu 5 leków z grupy AChEI: metrifonatu, takryny, galantaminy, donepezilu i rywastygminy. W przypadku pierwszych czterech sub-stancji zdecydowana wiêkszoœæ badañ sugeruje brak zwi¹zku miêdzy genotypem APOE a skutecznoœci¹ le-czenia AD. Wyniki pracy Farlowa i wsp.(29), najwiêkszego
z badañ dotycz¹cych rywastygminy, wskazuj¹ na mo¿-liwoœæ lepszej odpowiedzi nosicieli alleluε4 APOE na leczenie tym preparatem, w porównaniu z reszt¹ bada-nych AChEI. Autorzy nie byli jednak w stanie ostatecz-nie zweryfikowaæ w¹tpliwoœci zwi¹zanych z interpretacj¹ wyników (w odró¿nieniu od poprzednich prac, przebieg choroby u nosicieliε4 by³ ³agodniejszy ni¿ u nie-nosi-cieli zarówno w grupie leczonej, jak i w grupie placebo). Wyrazistym argumentem wspieraj¹cym tê koncepcjê s¹ jednak równie¿ wyniki badania Bullocka i wsp.(33),
któ-rzy na bardzo du¿ej populacji badanej wykazali przewa-gê skutecznoœci rywastygminy nad donepezilem wœród nosicieli ApoEε4.
Podsumowuj¹c, wyniki du¿ych wielooœrodkowych badañ doœæ jednoznacznie wskazuj¹ na brak istotnego znacze-nia prognostycznego genotypu APOE dla odleg³ych wyników leczenia AChEI. Dane dotycz¹ce odmiennej, lepszej reakcji pacjentów z genotypem ApoEε4 na le-czenie rywastygmin¹ s¹ jak dotychczas zbyt sk¹pe, by jednoznacznie rekomendowaæ stosowanie tego prepara-tu u pacjentów ApoEε4 (+). Zas³uguj¹ natomiast z pew-noœci¹ na weryfikacjê w dalszych badaniach klinicznych.
98
B
BUUTTYYRRYYLLOOCCHHOOLLIINNEESSTTEERRAAZZAA
W organizmie cz³owieka acetylocholina jest katabolizo-wana przez 2 enzymy: acetylo- (AChE) i butyrylocho-linesterazê (BuChE). W miarê progresji AD stê¿enia tych enzymów ulegaj¹ przeciwstawnym zmianom: poziom AChE stopniowo spada, BuChE – roœnie(34). Gen BCHE
znajduje siê na d³ugim ramieniu chromosomu 3 i zawie-ra liczne warianty polimorficzne, z których najbardziej rozpowszechniony jest tzw. wariant K. Nosicielstwo BCHE-K zwi¹zane jest z o 30% ni¿sz¹ aktywnoœci¹ enzy-mu i w konsekwencji wy¿szym stê¿eniem ACh w CNS(35),
mniej nasilon¹ fosforylacj¹ bia³ka tau(36)i bardziej
³agod-nym klinicz³agod-nym przebiegiem AD(37). Badania genetyczne
nie potwierdzi³y jednak potencjalnego zwi¹zku warian-tów genu BCHE z ryzykiem zachorowania na AD(38).
Wp³yw genotypu BCHE na skutecznoœæ leczenia AD by³, jak dotychczas, przedmiotem oceny w jednym badaniu. Bullock i wsp.(33)wykazali przewagê skutecznoœci
rywa-stygminy nad donepezilem w populacji pacjentów o tzw.
„dzikim” genotypie – BCHE wt/wt (wild type) (bez alle-lu K). rywastygmina jest jedynym lekiem z grupy AChEI II generacji, którego substratem jest nie tylko AChE, ale i BuChE. Powy¿sze obserwacje kliniczne nie s¹ trudne do wyt³umaczenia równie¿ z biologicznego punktu wi-dzenia – u chorych z genotypem BCHE wt/wt stê¿enie BuChE jest wy¿sze ni¿ u nosicieli allelu K – wiêcej jest wiêc po prostu substratu dla stosowanego leku, zw³asz-cza w bardziej zawansowanych stadiach choroby, kiedy stê¿enie AChE spada, a BuChE wzglêdnie roœnie.
A
ACCEETTYYLLOOTTRRAANNSSFFEERRAAZZAA CCHHOOLLIINNOOWWAA
Acetylotransferaza cholinowa (ChAT) jest enzymem ka-talizuj¹cym biosyntezê ACh w organizmie cz³owieka. Dla AD typowe jest obni¿enie stê¿enia tego enzymu pro-porcjonalne do stopnia destrukcji uk³adu cholinergicz-nego, a co za tym idzie g³êbokoœci otêpienia(39). W
obrê-bie genu CHAT i sprzê¿onego z nim genu transportera ACh (SLC18A3), zlokalizowanych na d³ugim ramieniu
Tabela 1. Zestawienie badañ dotycz¹cych zwi¹zku genotypu apolipoproteiny E i skutecznoœci leczenia inhibitorami cholineste-razy. [= – brak wp³ywu genotypu na skutecznoœæ leczenia, – wiêksza skutecznoœæ u nosicieli ε4, – mniejsza sku-tecznoœæ u nosicieliε4].
Autor Liczba badanych Lek Skutecznoœæ u nosicieli ε4 Farlow ’99(12) 959 (4 badania) Metrifonat =
Poirier ’95(13) 40 Takryna Farlow ’98(14) 528 Takryna = ( uo +ε2-3) MacGowan ’98(15) 107 Takryna = Galantamina = Rigaud ’00(16) 76 Takryna = Almkvist ’01(17) 24 Takryna
Sjogren ’01(18) 145 Takryna = (6 miesiêcy)
(12 miesiêcy)
Wallin ’04(19) 50 Takryna =
Raskind ’00(20) 656 Galantamina =
Wilcock ’00(21) 653 Galantamina =
Aerssens ’01(22) 1528 (4 badania) Galantamina =
Suh ’06(23) 202 Galantamina = Greenberg ’00(24) 48 Donepezil = Oddoze ’00(25) 84 Donepezil Winblad ’01(26) 286 Donepezil = Rigaud ’02(27) 117 Donepezil = Courtney ’04(28) 221 Donepezil = [ po 12 tyg.] Bizzarro ’05(29) 81 Donepezil Almkvist ’04(30) 11 Rywastygmina = Farlow ’04(31) 367 Rywastygmina =/ Visser ’05(32) 121 Rywastygmina =
Bullock ’05(33) 994 Donepezil Rywastygmina >
99
chromosomu 10, zidentyfikowano wiele wariantówpo-limorficznych, które okaza³y siê jednak nieistotne z punk-tu widzenia ryzyka zachorowania na AD(38). Hipoteza, ¿e
skutecznoœæ AChEI mo¿e byæ uzale¿niona od iloœci do-stêpnej ACh (zale¿nej z kolei od genotypu CHAT) zo-sta³a do tej pory podana weryfikacji w jednym badaniu. Harold i wsp.(40)wykazali, ¿e polimorfizm rs733722 mia³
wp³yw na skutecznoœæ leczenia ocenian¹ na podstawie punktacji w MMSE: nosicielstwo allelu T zwi¹zane by³o z istotnie mniejszym pogorszeniem poznawczym w po-równaniu z allelem C. Homozygoty CC pogorszy³y siê w MMSE œrednio o ponad 3 punkty na rok w porów-naniu z homozygotami TT (których stan w kategoriach bezwzglêdnych nie uleg³ prawie ¿adnemu pogorszeniu). W grupie nieleczonych chorych z AD nie wykazano zwi¹zku polimorfizmu rs733722 z tempem pogorszenia wyniku MMSE. Autorom uda³o siê dziêki temu upew-niæ, ¿e obserwowany efekt nie jest konsekwencj¹ wp³ywu tego genotypu na naturalny przebieg choroby, ale rze-czywistym markerem odpowiedzi na leczenie AChEI(40).
P
PRREEDDYYKKTTOORRYY DDEEMMOOGGRRAAFFIICCZZNNEE
Przedmiotem oceny w licznych badaniach by³ wp³yw da-nych demograficzda-nych, takich jak p³eæ i wiek na skutecz-noœæ leczenia AD. W zdecydowanej wiêkszoœci rando-mizowanych badañ klinicznych nie wykazano ¿adnego zwi¹zku p³ci ze skutecznoœci¹ AChEI (tak¿e w dodat-kowym skojarzeniu z genotypem ApoE). Jedyne wyj¹t-ki od tej regu³y to badania Farlowa i wsp.(14), którzy
zaobserwowali wiêksz¹ skutecznoœæ takryny u kobiet pozbawionych alleluε4 i MacGowana i wsp.(15), w
któ-rym takryna i galantamina okaza³y siê byæ bardziej efektywne u mê¿czyzn.
Kwestie skutecznoœci AChEI w leczeniu AD i doboru konkretnego preparatu mog¹ mieæ szczególne znacze-nie w grupie m³odszych chorych, ze wzglêdu na bardziej agresywny przebieg choroby u pacjentów z AD o wcze-snym pocz¹tku(41). Stratyfikacji badanej populacji
we-d³ug wieku i porównania skutecznoœci AChEI w obu gru-pach wiekowych dokonano dopiero w jednym badaniu(33).
Szczegó³owa analiza post-hoc otrzymanych wyników wy-kaza³a istotn¹ statystycznie przewagê skutecznoœci ry-wastygminy nad donepezilem w grupie chorych poni¿ej 75. roku ¿ycia(42). Ró¿nica ta dotyczy³a nie tylko wp³ywu
na funkcje poznawcze, ale tak¿e oceny globalnej dete-rioracji, sprawnoœci w zakresie ADL, zaburzeñ zacho-wania i obci¹¿enia opiek¹ i by³a szczególnie widoczna u m³odszych chorych z genotypem BuChE wt/wt.
P
PRREEDDYYKKTTOORRYY KKLLIINNIICCZZNNEE
Nie deprecjonuj¹c innych opisywanych w niniejszej pra-cy czynników prognostycznych, najwiêksze znaczenie praktyczne wydaje siê mieæ mo¿liwoœæ przewidzenia re-zultatu leczenia i doboru leku odpowiedniego dla
kon-kretnego pacjenta wy³¹cznie na podstawie klinicznej charakterystyki przebiegu choroby, jej objawów i towa-rzysz¹cych czynników ryzyka, bez koniecznoœci wykony-wania czêsto czasoch³onnych, kosztownych i/lub niezbyt dostêpnych badañ genetycznych czy neuroobrazowych. Ró¿ne elementy obrazu klinicznego by³y korelowane z jakoœci¹ odpowiedzi na AchEI. Zaliczamy do nich tem-po progresji choroby (how fast?), jej zaawansowanie (how far?), objawy neuropsychiatryczne towarzysz¹ce otêpie-niu alzheimerowskiemu (objawy typowe dla otêpienia z cia³ami Lewy’ego), obecnoœæ tzw. naczyniowych czyn-ników ryzyka, palenie tytoniu, wyniki testów neuropsy-chologicznych, odpowiedŸ na testow¹ dawkê leku, czy wreszcie wyniki próby ortostatycznej.
Z
ZAAAAWWAANNSSOOWWAANNIIEE II TTEEMMPPOO PPRROOGGRREESSJJII AADD
Dla ustalenia d³ugoterminowej prognozy w chorobach neurozwyrodnieniowych u¿yteczna jest ocena takich pa-rametrów jak tempo narastania objawów klinicznych oraz aktualne zaawansowanie choroby. Dyskusja na te-mat przewagi znaczenia jednego z tych czynników nad drugim nie doczeka³a siê jednoznacznego rozstrzygniê-cia. Wydaje siê jednak, ¿e tempo progresji choroby (po-cz¹tkowo niedoceniane w tym kontekœcie) jest co naj-mniej równie istotne prognostycznie, a prawdopodobnie istotniejsze(43). Powy¿sze elementy obrazu klinicznego nie
s¹ bezpoœrednio zwi¹zane z dzia³aniem AChEI, mog¹ byæ jednak pomocne w zdefiniowaniu i wyizolowaniu podgrup pacjentów z AD, ró¿ni¹cych siê agresywnoœci¹ przebiegu choroby. Reakcja na stosowane leczenie w ob-rêbie tych subpopulacji chorych mo¿e byæ ró¿na, co uza-sadnia poszukiwanie poœredniego wp³ywu zaawansowa-nia i tempa progresji AD na skutecznoœæ leczezaawansowa-nia. Dane dotycz¹ce efektywnoœci AChEI w funkcji nasilenia otêpienia s¹ doœæ spójne i przekonuj¹ce, ró¿na jest jed-nak ich waga dla poszczególnych preparatów z tej klasy. Pierwsze próby oceny znaczenia takiej zale¿noœci pod-jêto dla takryny. Opublikowano co najmniej kilka prac, w których obserwowano wiêksz¹ skutecznoœæ takryny u chorych w umiarkowanym stadium AD w porównaniu z pacjentami z mniejszym nasileniem objawów(44,45).
Wy-niki te nie uzyska³y jednak potwierdzenia w metaanali-zie badañ klinicznych dotycz¹cych tego leku, w której zaawansowanie otêpienia nie by³o skorelowane ze sku-tecznoœci¹ leczenia(46). Z kolei rezultaty badañ
dotycz¹-cych rywastygminy i galantaminy jednomyœlnie potwier-dzaj¹ pierwotn¹ hipotezê wiêkszej skutecznoœci AChEI w umiarkowanym ni¿ ³agodnym stadium AD. W przy-padku rywastygminy wykazano jej korzystniejszy wp³yw na funkcje poznawcze(47)i ADL(48)„ciê¿ej chorych”,
prze-wagê skutecznoœci galantaminy u chorych w stadium umiarkowanym zaobserwowano dla funkcji poznaw-czych(21), ADL(49)i obci¹¿enia opiek¹/jakoœci ¿ycia
opie-kuna(50). Co ciekawe, zale¿noœæ miêdzy nasileniem AD,
przedmio-100
tem analiz w badaniach donepezilu (wykazano jedynie skutecznoœæ tego leku we wszystkich fazach choroby, nie porównywano bezpoœrednio podgrup pacjentów). W je-dynym, jak dotychczas, badaniu porównawczym wiêksze zaawansowanie AD by³o predyktorem lepszej odpowie-dzi na rywastygminê ni¿ donepezil w zakresie ADL. Po-dobnego efektu nie uwidoczniono w skalach oceniaj¹cych funkcje poznawcze i zaburzenia neuropsychiatryczne(33).
Zale¿noœæ miêdzy skutecznoœci¹ AchEI, a tempem pro-gresji AD oceniano, jak dotychczas, wy³¹cznie dla rywa-stygminy. W badaniu Farlowa i wsp.(51)udzia³ wziê³o
187 chorych, którzy przez 26 tygodni pobierali placebo w ramach wczeœniejszego badania klinicznego rywastyg-miny. W zale¿noœci od skali pogorszenia w zakresie funk-cji poznawczych w tym okresie podzielono ich na grupê o szybkiej (pogorszenie o≥4 punkty w skali ADAS-Cog) i wolnej progresji (<3 punkty w ADAS-Cog). Ró¿nice skutecznoœci rywastygminy w tak zdefiniowanych pod-grupach by³y uderzaj¹ce: wynik ADAS-Cog pacjentów o bardziej agresywnym przebiegu choroby poprawi³ siê œrednio o prawie 5 punktów, podczas gdy w grupie „³a-godnej” tylko o 1 punkt. Ró¿nica by³a oczywiœcie istotna statystycznie(51). Wyniki poœwiêconej temu samemu
za-gadnieniu i opublikowanej niedawno metaanalizy da-nych dotycz¹cych wiêkszej populacji pacjentów bior¹-cych udzia³ w badaniach rywastygminy (672 chorych) s¹
niemal¿e identyczne(52), co zdecydowanie zwiêksza
prak-tyczn¹ (i statysprak-tyczn¹) wartoœæ takiej obserwacji. Prace poœwiêcone naturalnemu przebiegowi AD dowo-dz¹, ¿e tempo progresji choroby jest stosunkowo wolne w okresie ³agodnego i g³êbokiego nasilenia objawów, ulega natomiast gwa³townemu przyspieszeniu w fazie umiarkowanie nasilonego otêpienia(53). W tym
kontek-œcie dylemat hierarchii wa¿noœci dwóch wy¿ej opisanych elementów obrazu klinicznego dla prognozy skuteczno-œci AChEI mo¿e okazaæ siê ca³kowicie bezprzedmiotowy. Skoro AChEI s¹ skuteczniejsze w okresie umiarkowa-nego nasilenia objawów AD i w przypadkach o szybkiej progresji, a agresywnoœæ choroby wzrasta w³aœnie w sta-dium umiarkowanym, to czy powy¿sze rozwa¿ania nie dotycz¹ dwóch stron tego samego medalu?
O
OBBJJAAWWYY NNEEUURROOPPSSYYCCHHIIAATTRRYYCCZZNNEE//OOBBJJAAWWYY T
TYYPPOOWWEE DDLLAA OOTTÊÊPPIIEENNIIAA Z
Z CCIIAA££AAMMII LLEEWWYY’’EEGGOO
Otêpienie z cia³ami Lewy’ego (DLB – dementia with Lewy bodies) jest jednym z najczêstszych otêpieñ pier-wotnie zwyrodnieniowych. Objawy DLB s¹ zwykle bar-dziej burzliwe ni¿ w AD i zaliczamy do nich m.in.: par-kinsonizm, fluktuacje nasilenia zaburzeñ poznawczych, halucynacje wzrokowe (oraz z innych zmys³ów), urojenia,
Tabela 2. Zestawienie predyktorów skutecznoœci leczenia inhibitorami cholinesterazy. W prawej kolumnie: (+) – spójne dane potwierdzaj¹ wartoœæ predykcyjn¹ danego czynnika; (-) – brak wartoœci prognostycznej danego czynnika; (?) – dane sprzeczne, zbyt ma³a iloœæ prac. DPZ – donepezil, GAL – galantamina, RIV – rywastygmina
Predyktor WartoϾ praktyczna, jakoϾ danych Czynniki genetyczne
Apolipoproteina E (allel ε4) – [+ (RIV) ?] Butyrylocholinesteraza (wt/wt) + (RIV)
Acetylotransferaza cholinowa +/? Czynniki demograficzne
Wiek (m³odszy) + (RIV)
P³eæ –
Charakterystyka kliniczna
Aktualne nasilenie objawów (wiêksze) + (GAL, RIV) Tempo progresji choroby (szybkie) + (RIV)
Objawy typowe dla DLB + (RIV > DPZ) Towarzysz¹ca patologia naczyniowa +
Palenie tytoniu –
Profil neuropsychologiczny/odpowiedŸ na testow¹ dawkê + Ortostatyczny spadek ciœnienia –/?
Badania dodatkowe
SPECT ?/–
MRI (zanik istoty bezimiennej) + (DPZ)
MRI (zanik MTL) –
101
zaburzenia snu zwi¹zane z faz¹ REM, nadwra¿liwoœæ naneuroleptyki, nasilone zaburzenia autonomiczne. W ba-daniach neuropatologicznych wiêkszoœæ przypadków kli-nicznie zdiagnozowanych jako AD lub DLB okazuje siê mieæ charakter mieszany, ze wspó³istniej¹c¹ patologi¹ ty-pow¹ dla obu rodzajów otêpieñ(54). Obecnoœæ
towarzy-sz¹cej patologii Lewy’ego zaostrza i pogarsza przebieg AD. Klinicznym wyk³adnikiem takiej sytuacji mo¿e byæ stosunkowo wczesne pojawienie siê objawów typowych dla DLB, m.in. zaburzeñ zachowania i objawów psy-chotycznych (BPSD – behavioral and psychological symp-toms of dementia). Wed³ug wspó³czesnych standardów farmakoterapii AD, lekami pierwszego rzutu w leczeniu BPSD nie s¹ leki przeciwpsychotyczne (ze wzglêdu na bardzo ryzykowny dla tych pacjentów profil objawów niepo¿¹danych), lecz AChEI, których korzystny wp³yw na nasilenie zaburzeñ zachowania w AD udokumento-wano w licznych badaniach(55). Pojawienie siê BPSD
koreluje zazwyczaj ze znacznym wzrostem obci¹¿enia opiek¹, a tak¿e pogorszeniem samodzielnoœci i nieza-le¿noœci chorego. Zrozumia³e jest wiêc zainteresowanie wp³ywem profilu zaburzeñ behawioralnych na efektyw-noœæ leczenia AD, zw³aszcza w aspekcie porównania sku-tecznoœci ró¿nych preparatów z grupy AChEI.
Istniej¹ liczne doniesienia kliniczno-neuropatologiczne, wskazuj¹ce na wiêksz¹ skutecznoœæ AChEI w DLB lub w AD z towarzysz¹c¹ patologi¹ Lewy’ego ni¿ w „czy-stym” AD(56,57). Przez analogiê nale¿a³oby wiêc
przypusz-czaæ, ¿e wiêksze nasilenie BPSD na pocz¹tku leczenia AD zwiêksza prawdopodobieñstwo istotnej poprawy po zastosowaniu AChEI. Potwierdzeniem tych przypusz-czeñ jest praca Megi i wsp.(6), którzy oceniali nasilenie
BPSD w grupie 86 pacjentów z AD leczonych donepe-zilem przez 8 tygodni. Poprawê w zakresie zachowania uzyskano u 41% chorych, 28% pogorszy³o siê, u 31% nie zaobserwowano istotnych zmian nasilenia objawów. Obecnoœæ bardziej nasilonych BPSD, w tym urojeñ, po-budzenia, depresji, lêku, apatii, rozhamowania i dra¿li-woœci pozwala³a przewidzieæ korzystn¹ odpowiedŸ na leczenie donepezilem, chorych nieodpowiadaj¹cych na leczenie charakteryzowa³o ogólnie ni¿sze natê¿enie psy-chopatologii (z wyj¹tkiem halucynacji)(6). Aspekt
po-równania skutecznoœci ró¿nych AChEI u chorych z AD i BPSD omówiono szczegó³owo w pracy Touchona i wsp.(58), która jest analiz¹ post-hoc wyników badania
Bullocka i wsp.(33)Spoœród 994 pacjentów
uczestnicz¹-cych w 24-miesiêcznym badaniu wyizolowano 49, u któ-rych ju¿ na pocz¹tku badania wystêpowa³y objawy spe³-niaj¹ce kryteria diagnostyczne DLB. W tej podgrupie chorych rywastygmina okaza³a siê byæ zdecydowanie bardziej skuteczna i wyraŸnie lepiej tolerowana ni¿ do-nepezil. Co ciekawe, przewaga rywastygminy uwidoczni-³a siê w skalach oceniaj¹cych stan funkcji poznawczych i ADL, nie zaobserwowano natomiast ró¿nic miêdzy dwoma lekami we wp³ywie na BPSD. U pacjentów leczo-nych donepezilem czêœciej, ni¿ po rywastygminie
obser-wowano pogorszenie w zakresie objawów pozapiramido-wych i dysfunkcji autonomicznej (ortostatyczne spad-ki ciœnienia, nietrzymanie moczu)(58). Warto równie¿
podkreœliæ zbie¿noœæ wy¿ej opisanych wyników z dany-mi dotycz¹cydany-mi leczenia DLB (a nie AD z objawadany-mi DLB). Równie¿ w tym wypadku rywastygmina jest jedynym AChEI, który posiada badanie randomizowa-ne, podwójnie zaœlepiorandomizowa-ne, kontrolowane placebo(59),
jest te¿ u pacjentów z DLB lub otêpieniem w choro-bie Parkinsona lekiem wyraŸnie lepiej tolerowanym od donepezilu.
N
NAACCZZYYNNIIOOWWEE CCZZYYNNNNIIKKII RRYYZZYYKKAA
Wspó³istnienie zmian neuropatologicznych charaktery-stycznych dla ró¿nych rodzajów otêpieñ u pacjentów klinicznie zdiagnozowanych jako AD jest zjawiskiem czêstym. Tzw. patologia naczyniowa (w istocie bia³ej, w j¹drach podkorowych, zmiany poudarowe) towarzy-szy zmianom alzheimerowskim a¿ w 60-90% przypad-ków(60), czêœciej nawet ni¿ zmiany typowe dla innych
pro-cesów neurozwyrodnieniowych. W patogenezie choroby Alzheimera du¿a rolê odgrywaj¹ te¿ tzw. naczyniowe czynniki ryzyka – cukrzyca, hipercholesterolemia, choro-ba nadciœnieniowa, chorochoro-ba wieñcowa, migotanie przed-sionków, palenie tytoniu. Koncentruj¹c siê na CNS na-le¿y podkreœliæ, ¿e ka¿dy z nich nie tylko zwiêksza ryzyko udaru mózgu czy otêpienia naczyniowego (VaD – vas-cular dementia), lecz stanowi równie¿ istotny czynnik zwiêkszaj¹cy ryzyko zachorowania na AD. Ze wzglêdu na bardzo du¿e rozpowszechnienie wy¿ej wymienionych chorób w populacji, wzglêdn¹ ³atwoœæ ich diagnozowa-nia oraz œcis³y zwi¹zek z AD interesuj¹ce wydaje siê roz-strzygniêcie, czy ich obecnoœæ modyfikuje skutecznoœæ leczenia AD przy pomocy AChEI. Poszukiwanie zwi¹z-ku miêdzy AchEI, a zmianami naczyniowymi nie jest bezpodstawne, jako ¿e wszystkie wspó³czeœnie stosowa-ne leki z tej grupy posiadaj¹ udokumentowan¹ skutecz-noœæ w leczeniu VaD. AChEI wywieraj¹ te¿ wp³yw na re-gionalne przep³ywy krwi w CNS.
Wp³yw naczyniowych czynników ryzyka na skutecznoœæ donepezilu, jak dotychczas, by³ poddany analizie wy-³¹cznie w pracy Fukui i Taguchi(61). Na próbce 50
pacjen-tów z AD, którzy uzyskali mniej ni¿ 4 punkty w skali Hachinskiego autorzy wykazali, ¿e obecnoœæ nadciœnie-nia têtniczego oraz cukrzycy zwiêksza³a szansê na dobr¹ odpowiedŸ na leczenie (w obu przypadkach by³ to wy-raŸny efekt, nie uda³o siê jednak uzyskaæ istotnoœci sta-tystycznej, prawdopodobnie ze wzglêdu na niezbyt pokaŸn¹ liczebnoœæ populacji badanej), natomiast hi-percholesterolemia by³a istotnie czêstsza w podgrupie pacjentów, których stan pogorszy³ siê, mimo prowadzo-nego leczenia (autorzy spekuluj¹, ¿e mo¿e wynikaæ to z bardziej nasilonego uszkodzenia uk³adu cholinergicz-nego u tych pacjentów, przy danym poziomie kliniczne-go nasilenia zaburzeñ poznawczych).
102
Skutecznoœæ galantaminy u pacjentów z AD z towarzy-sz¹c¹ chorob¹ naczyñ mózgowych (CVD – cerebrovas-cular disease) oraz u chorych z VaD oceniana by³a w kil-ku badaniach. Jednoznacznie wykazano, ¿e efekty terapii galantamin¹ w tych grupach pacjentów s¹ dobre(62,63,64).
Choæ chorych z VaD cechowa³ bardziej stabilny przebieg otêpienia(63), reakcja na leczenie oceniana na podstawie
zmiany wyników w stosowanych skalach faworyzowa-³a grupê AD+CVD(62).
Dane dotycz¹ce wp³ywu patologii naczyniowej na sku-tecznoœæ rywastygminy s¹ zbie¿ne z wy¿ej zacytowany-mi. rywastygmina okaza³a siê byæ skuteczniejsza u cho-rych z AD i towarzysz¹cymi naczyniowymi czynnikami ryzyka (wynik w skali Hachinskiego >0), ni¿ u pacjen-tów somatycznie zdrowszych (Hachinski=0)(65).
Opi-sano jej dobr¹ skutecznoœæ u chorych z nadciœnieniem têtniczym, którzy tak¿e tolerowali leczenie lepiej, ni¿ cho-rzy z prawid³owymi wartoœciami ciœnienia(66,67). Wykazano
równie¿ jej przewagê nad donepezilem u chorych z na-czyniowymi czynnikami ryzyka, jednak wy³¹cznie w za-kresie wp³ywu na ADL(33).
Niewielki zgrzyt do przedstawionych wy¿ej konsekwent-nych zale¿noœci wprowadzi³o niedawno opublikowane badanie obejmuj¹ce 160 chorych z AD, w którym nie tyl-ko nie zaobserwowano wp³ywu nadciœnienia têtniczego lub zmian w istocie bia³ej zarejestrowanych przed roz-poczêciem leczenia AChEI na jego skutecznoœæ lecz równie¿ wykazano, ¿e stan chorych, u których te dwa czynniki wspó³wystêpowa³y pogarsza³ siê zdecydowanie szybciej ni¿ w innych podgrupach pacjentów(68).
Przedmiotem zainteresowania badaczy by³ te¿ zwi¹zek miêdzy aktualnym paleniem tytoniu, a odpowiedzi¹ na AChEI(69). Po 6 miesi¹cach leczenia nie wykazano
ró¿-nic skutecznoœci AChEI w zale¿noœci od palenia ty-toniu. U palaczy zaobserwowano natomiast wyraŸn¹ poprawê w skali oceniaj¹cej tempo przetwarzania in-formacji (wynik chorych niepal¹cych pogorszy³ siê), co autorzy wi¹¿¹ z wiêksz¹ liczb¹ receptorów nikotynowych w CNS palaczy.
W
WYYNNIIKKII TTEESSTTÓÓWW N
NEEUURROOPPSSYYCCHHOOLLOOGGIICCZZNNYYCCHH//OODDPPOOWWIIEEDD N
NAA TTEESSTTOOWW¥¥ DDAAWWKKÊÊ LLEEKKUU
Przy prognozowaniu d³ugoterminowej skutecznoœci AChEI próbowano równie¿ oceniæ wartoœæ testów neu-ropsychologicznych. Metodologia badañ, w których ko-rzystano z tych testów by³a dwojaka. Connelly i wsp.(70)
próbowali oszacowaæ znaczenie prognostyczne komple-towanych przed leczeniem wyników ró¿nych skal diagno-stycznych, elementów obrazu klinicznego i danych demo-graficznych dla uzyskania dobrej odpowiedzi klinicznej (definiowanej jako istotna poprawa w dwóch z trzech domen: funkcjach poznawczych, zaburzeniach zachowa-nia i ocenie globalnej). Istotn¹ wartoœæ predykcyjn¹ wyka-zano wy³¹cznie dla wyniku testu DSST (Digital Symbol
Substitution Test), jednej ze sk³adowych testu Wechsle-ra, oceniaj¹cej tempo przetwarzania informacji. Dobry wynik w DSST (≥18) przed rozpoczêciem leczenia by³ predyktorem istotnej klinicznie poprawy pod wp³ywem AChEI(70). Dwie inne grupy badaczy korelowa³y zmianê
wyników w testach neuropsychologicznych po pojedyn-czej dawce takryny (40-50 mg) z odleg³ymi wynikami le-czenia(17,71). Testowa dawka takryny zmienia³a na korzyœæ
g³ównie wyniki testów oceniaj¹cych uwagê. Sprawnoœæ pamiêci i funkcji wzrokowo-przestrzennych nie ulega³a zmianie(17). Wyniki obu badañ sugeruj¹, ¿e poprawa w
te-stach neuropsychologicznych pod wp³ywem pojedynczej, testowej dawki takryny zwiêksza³a szansê na dobr¹ krót-koterminow¹ (4 tygodnie)(71)i odleg³¹ (1 rok)(17)
skutecz-noœæ leczenia AD. Takiej korelacji nie wykazano dla da-nych demograficzda-nych, stê¿enia takryny i jej metabolitów w osoczu, stopnia zahamowania AChE w erytrocytach, aktywnoœci AChE i stê¿enia bia³ka tau w p³ynie mózgo-wo-rdzeniowym (CSF – cerebrospinal fluid)(17).
Taktyka odpowiedzi na testow¹ dawkê AChEI jako pre-dyktora by³a równie¿ stosowana w skojarzeniu z no-woczesnymi, wyszukanymi metodami diagnostycznymi. Di Lazzaro i wsp. oceniali wp³yw pojedynczej dawki rywastygminy na czynnoœæ uk³adu cholinergicznego in vivo przy pomocy przezczaszkowej stymulacji magnetycz-nej (TMS – transcranial magnetic stimulation)(72)i
korelo-wali tê zmianê z wynikami 12-miesiêcznego leczenia. Nie zag³êbiaj¹c siê w szczegó³y metodologiczne, wyk³adni-kiem stanu uk³adu cholinergicznego by³a wartoœæ para-metru SAI (short latency afferent inhibition), który ulega obni¿eniu u wiêkszoœci chorych z AD. Prawid³owa war-toœæ SAI przed leczeniem lub warwar-toœæ obni¿ona, która nie ulega³a normalizacji pod wp³ywem rywastygminy pozwa-la³y przewidywaæ niepomyœlny przebieg leczenia. Dobrym prognostykiem by³a natomiast nieprawid³owa wartoœæ SAI, która gwa³townie ros³a po testowej dawce AChEI(72).
P
PRRÓÓBBAA OORRTTOOSSTTAATTYYCCZZNNAA
Dane z badañ na zwierzêtach sugeruj¹, ¿e oœrodkowa aktywnoœæ cholinergiczna mo¿e modulowaæ odruch z ba-roreceptorów zatoki szyjnej, wp³ywaj¹c w ten sposób na ciœnienie têtnicze i têtno. Zmiany ciœnienia têtniczego mo-g¹ wiêc w jakiejœ mierze poœrednio odzwierciedlaæ stan uk³adu cholinergicznego w CNS, co sta³o siê przes³ank¹ do podjêcia prób oceny zwi¹zku ciœnienia krwi z odpo-wiedzi¹ na AChEI. Baroreceptory pobudzano w mecha-nizmie próby ortostatycznej – pomiaru zmian ciœnienia miêdzy pozycj¹ le¿¹c¹ i spionizowan¹. Wyniki prze-prowadzonych badañ s¹ jednak ca³kowicie sprzeczne. Schneider i wsp. udowodnili na grupie 40 nieleczonych pacjentów z AD, ¿e istotny spadek ciœnienia têtniczego po zmianie pozycji cia³a z le¿¹cej na stoj¹c¹ zwiêksza³ szansê pacjentów na znalezienie siê w podgrupie chorych dobrze odpowiadaj¹cych na leczenie takryn¹(73). Z kolei
wiêk-103
szy spadek ciœnienia po pionizacji odnotowano upacjen-tów, u których póŸniej nie obserwowano istotnej poprawy klinicznej pod wp³ywem leczenia welnakryn¹(74).
Powy¿-sze rozbie¿noœci mog¹ wynikaæ ze stosowania innych AChEI, z ró¿nic metodologicznych (pionizacja do po-zycji stoj¹cej(73)lub siedz¹cej(74)). Obserwacje te mog¹
mieæ tak¿e charakter przypadkowych znalezisk.
P
PRREEDDYYKKTTOORRYY W
W BBAADDAANNIIAACCHH DDOODDAATTKKOOWWYYCCHH
Badania dodatkowe odgrywaj¹ istotn¹ rolê w procesie diagnostyki chorób neurozwyrodnieniowych. Nie dys-ponujemy metodami na tyle swoistymi, by wynik bada-nia by³ równoznaczny z postawieniem rozpoznabada-nia. S¹ one jednak na tyle czu³e, by wykluczyæ ró¿ne nie-neuro-zwyrodnieniowe (czêsto odwracalne) przyczyny postêpu-j¹cych zaburzeñ funkcji poznawczych. Ró¿ne parametry, oceniane w badaniach neuroobrazowych lub bioche-micznych, s¹ te¿ coraz czêœciej (choæ z ró¿nym skutkiem) wykorzystywane jako potencjalne markery AD i innych typów otêpieñ. Rosn¹ca popularnoœæ i zw³aszcza dostêp-noœæ (tak¿e finansowa) tego typu metod diagnostycz-nych czyni z nich równie¿ atrakcyjny cel w aspekcie pro-gnozowania skutecznoœci leczenia AD. Pomimo braku bezpoœredniego zwi¹zku wiêkszoœci stosowanych metod z dzia³aniem AChEI, mo¿na dziêki nim próbowaæ wœród heterogennej populacji chorych na AD wyselekcjonowaæ bardziej homogenne podgrupy, które mog¹ ró¿niæ siê reakcj¹ na stosowane leczenie. Jak dotychczas dla ta-kich potrzeb wykorzystane by³y badania neuroobrazowe (SPECT, MRI), EEG oraz badania biochemiczne (oce-na stê¿enia AChE w erytrocytach i œlinie).
S SPPEECCTT
Tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPECT – single photon emission computed tomography) umo¿-liwia jakoœciow¹ i iloœciow¹ ocenê regionalnego prze-p³ywu krwi przez mózg (rCBF – regional cerebral blood flow). Dla AD najbardziej typowe jest obustronne obni-¿enie przep³ywu w okolicach skroniowo-ciemieniowych(75).
Charakterystyka profilu zaburzeñ przep³ywu, który mo-¿e mieæ wp³yw na wyniki leczenia AD by³a przedmiotem doœæ licznych badañ, ich wyniki trudno jednak uogólniæ. Hanyu i wsp.(76)na populacji 61 pacjentów z AD
wyka-zali, ¿e znaczne obni¿enie rCBF w bocznej i przyœrod-kowej czêœci p³atów czo³owych istotnie statystycznie zmniejsza³o szansê na dobr¹ odpowiedŸ na leczenie do-nepezilem, definiowan¹ jako co najmniej czteropunkto-wa popraczteropunkto-wa w MMSE (uzyska³o j¹ 30% pacjentów). Pogorszenie sprawnoœci funkcji poznawczych by³o pro-porcjonalne do stopnia obni¿enia przep³ywu w p³atach czo³owych. Typowe dla AD obni¿enie przep³ywu w okoli-cach skroniowo-ciemieniowych by³o skorelowane z wiêk-szym prawdopodobieñstwem wysokiej skutecznoœci
leczenia(76). Odmienne wyniki uzyskali Mega i wsp.(77),
którzy badali zale¿noœæ miêdzy rCBF, a wp³ywem do-nepezilu na nasilenie BPSD u 30 chorych z AD. Sku-tecznoœæ donepezilu okaza³a siê wiêksza (w poprzednio cytowanym badaniu mniejsza) u pacjentów, u których stwierdzono obustronne obni¿enie przep³ywu w okoli-cach czo³owych: oczodo³owych i grzbietowo-bocznych. Nie da siê jednak wykluczyæ, ¿e efektywnoœæ terapii w tej grupie zwi¹zana by³a nie ze zmianami rCBF, lecz ze zdecydowanie wiêkszym nasileniem BPSD, które – co udowodnili Ci sami badacze – ma istotny wp³yw na sku-tecznoœæ AChEI(6). Kolejny, niezbyt pasuj¹cy do
resz-ty, element uk³adanki stanowi¹ wyniki badania Tanaki i wsp.(78), którzy zaobserwowali zale¿noœæ miêdzy
wyso-kim (a nie obni¿onym, jak w badaniu Hanyu(76))
prze-p³ywem w okolicach skroniowo-ciemieniowych i korze przedruchowej, a dobr¹ behawioraln¹ odpowiedzi¹ na donepezil ocenian¹ przy pomocy skali NPI. Aby ten nie-spójny obraz dodatkowo zaciemniæ, w niedawno opu-blikowanej pracy Shimizu i wsp.(79)nie wykazali ¿adnych
istotnych ró¿nic w rCBF miêdzy leczonymi donepezi-lem grupami chorych o stabilnym i niestabilnym prze-biegu choroby; chorych klasyfikowano w odpowiedniej grupie na podstawie zmian wyniku MMSE podczas stosowania AChEI.
M MRRII
Badania koreluj¹ce morfometryczne parametry okreœlo-nych elementów CNS w rezonansie magnetycznym ze skutecznoœci¹ AChEI s¹ zbyt nieliczne, by mog³y stano-wiæ podstawê do uogólnieñ. Poza tym ocenie poddawa-no ró¿ne struktury. Tanaka i wsp.(80)wykorzystali MMSE
do oceny skutecznoœci donepezilu u 82 chorych na AD w zale¿noœci od zaniku istoty bezimiennej (substantia innominata), odzwierciedlaj¹cego uszkodzenie neuro-nów cholinergicznych w j¹drze podstawnym Meynerta. Zanik istoty bezimiennej by³ istotnie bardziej nasilony u chorych dobrze odpowiadaj¹cych na leczenie. Wyka-zano równie¿ odwrotn¹ korelacjê miêdzy gruboœci¹ tej struktury, a zmian¹ wyniku MMSE po 12 miesi¹cach leczenia(80). Efekt leczenia by³ wiêc proporcjonalny do
skali dysfunkcji uk³adu cholinergicznego. Csernansky i wsp.(81)próbowali przy pomocy skali ADAS-Cog
oce-niæ wp³yw kszta³tu i wielkoœci hipokampa na efektywnoœæ donepezilu u 37 chorych z AD. Podobnie jak we wczeœ-niejszym badaniu Riekkinena i wsp. wykorzystuj¹cym takrynê(82), mniejsza objêtoœæ hipokampa zwi¹zana by³a
z gorsz¹ odpowiedzi¹ na AChEI, co autorzy próbuj¹ t³umaczyæ wiêksz¹ destrukcj¹ uk³adu cholinergicznego, a co za tym idzie mniejsz¹ iloœci¹ substratu dla AChEI. Statystyczna moc uzyskanych wyników by³a jednak na tyle niewielka, ¿e korelacja zanik³a po uwzglêdnieniu wp³ywu genotypu ApoE (który by³ niestety dostêpny tylko dla 1/3 pacjentów)(82). Czy nosicielstwo ApoEε4
hipo-104
kampa, czy w badanej populacji genotyp ten pogarsza³ odpowiedŸ na leczenie – wymaga dalszych wyjaœnieñ. Potencjalna korelacja miêdzy efektywnoœci¹ rywastyg-miny, a zanikiem przyœrodkowej czêœci p³ata skronio-wego (MTL – medial temporal lobe) by³a przedmiotem oceny w pracy Vissera i wsp.(83)Hipoteza badawcza
au-torów, ¿e bardziej nasilony zanik MTL, znamionuj¹cy wiêkszy deficyt cholinergiczny, bêdzie zwi¹zany z dobr¹ odpowiedzi¹ na leczenie – nie potwierdzi³a siê. Zanik MTL nie mia³ ¿adnego znaczenia prognostycznego dla d³ugoterminowej skutecznoœci rywastygminy (podobnie jak genotyp ApoE, równie¿ oceniany w tym badaniu); zdaniem autorów, nie jest to wiêc prawdopodobnie do-bry wyk³adnik oœrodkowej dysfunkcji cholinergicznej(83).
E EEEGG
Profil zmian charakterystycznych dla AD w badaniu EEG nazywa siê czêsto zwolnieniem elektrycznym. We wczesnych stadiach typowa jest nadmierna aktywnoœæ theta (fale wolne), w miarê progresji choroby zmniejsza siê te¿ aktywnoœæ alfa i beta (fale szybkie)(84).
Zwiêkszo-na aktywnoœæ fal wolnych jest prawdopodobnie odzwier-ciedleniem deficytu cholinergicznego; nieprawid³owoœæ ta normalizuje siê pod wp³ywem leczenia AChEI(85). Ze
wzglêdu na du¿¹ dostêpnoœæ i ma³¹ inwazyjnoœæ bada-nia EEG oraz udowodniony wp³yw AChEI na czyn-noœæ elektryczn¹ mózgu wyj¹tkowo atrakcyjna by³aby mo¿liwoœæ prognozowania i monitorowania skuteczno-œci leczenia AD przy pomocy tej techniki diagnostycz-nej. Najczêœciej wykorzystywan¹ technik¹ badawcz¹ by-³o poszukiwanie zwi¹zku miêdzy zmianami zapisu pod wp³ywem testowej dawki AchEI, a odleg³ymi wynikami leczenia. Potencjaln¹ przydatnoœæ tej metody potêguje dodatkowo zbie¿noœæ uzyskiwanych rezultatów. W czte-rech starszych badaniach z wykorzystaniem testowej dawki takryny (30-50 mg) szczególnie czu³ym predykto-rem istotnej poprawy klinicznej przy stosowaniu AChEI by³ wzrost wskaŸnika alfa/theta (zgodnie z wy¿ej opi-sanym „przyspieszaj¹cym” wp³ywem AChEI na zapis EEG) po jednej dawce leku. W wiêkszoœci badañ zareje-strowano równie¿ obni¿enie aktywnoœci theta, w niektó-rych istotne nasilenie czynnoœci alfa(17,86,87,88).
Potwierdze-nie tych rezultatów z wykorzystaPotwierdze-niem AChEI nowszej generacji – rywastygminy – uzyskano dziêki badaniom Adlera i wsp.(89), którzy wykonywali badanie EEG przed
leczeniem i po tygodniu leczenia, efekty leczenia ocenia-no po 6 miesi¹cach. Istotnym korzystnym czynnikiem prognostycznym okaza³o siê obni¿enie aktywnoœci fal theta po tygodniu przyjmowania rywastygminy.
P
POODDSSUUMMOOWWAANNIIEE
We wszystkich wy¿ej opisanych badaniach uda³o siê wy-odrêbniæ podgrupê pacjentów z AD, stanowi¹c¹ zazwy-czaj 20-40% uczestników, u której wdro¿enie leczenia
AChEI wi¹za³o siê z istotn¹ popraw¹ kliniczn¹. Jest to niezbity dowód istotnej heterogennoœci reakcji na tê gru-pê leków. Pomimo doœæ du¿ego zasobu wiedzy, który uda³o siê zgromadziæ dziêki badaniom nad predykto-rami efektywnoœci AChEI w AD, odpowiedŸ na posta-wione w tytule pytanie jest daleka od jednoznacznoœci. Podstawowym problemem jest praktyczna przydatnoœæ omawianych rezultatów. Jeœli miar¹ tej przydatnoœci uczynimy wypadkow¹ liczby badañ dotycz¹cych danego predyktora, ich wartoœci metodologicznej i zgodnoœci ich wyników, w wiêkszoœci przypadków uzyskamy obraz daleki od optymizmu. Wiêkszoœci opisywanych czynni-ków poœwiêcone s¹ pojedyncze prace, wyci¹ganie wnio-sków i próby uogólnieñ na podstawie uzyskanych w nich rezultatów nale¿a³oby uznaæ za pochopne. Liczba ba-dañ na temat danego predyktora jest te¿ najczêœciej od-wrotnie proporcjonalna do zgodnoœci ich wyników, co dodatkowo utrudnia ocenê ich przydatnoœci w codzien-nej praktyce. Istnieje wiele hipotez dotycz¹cych poten-cjalnych przyczyn takich rozbie¿noœci. Do najczêœciej przytaczanych nale¿¹:
• ró¿nice miêdzy poszczególnymi preparatami z gru-py AChEI – odmiennoœci w szczegó³ach mechani-zmu dzia³ania, niejednakowa skutecznoœæ w stosun-ku do ró¿nych grup objawów,
• rozbie¿noœci metodologiczne – arbitralny wybór kry-teriów „istotnej poprawy”, wykorzystywanie ró¿nych skal diagnostycznych (w tym czêsto ma³o czu³ego testu MMSE), ró¿ne okresy leczenia i terminy wizyt kontrolnych, ró¿nice poprawnoœci metodologicznej (badania otwarte vs randomizowane, kontrolowane placebo; analizy post-hoc vs badania prospektywne), oceniane ró¿ne typy objawów (funkcje poznawcze, zaburzenia zachowania, ADL, etc.).
Co ciekawe, w wiêkszoœci badañ, w których wykorzysty-wano MMSE jako miernik skutecznoœci AChEI uda³o siê uzyskaæ pozytywny rezultat (potwierdzenie przydat-noœci danego czynnika prognostycznego)(25,76,78,80,86,87,88). Ze
wzglêdu na nisk¹ czu³oœæ tego testu nale¿y podejrzewaæ, ¿e poszukiwan¹ korelacjê udaje siê potwierdziæ dopiero przy wzglêdnie du¿ych zmianach nasilenia k³opotów po-znawczych. Nawet gdy uda siê ju¿ znaleŸæ predyktor, któremu poœwiêcono kilka prac, a rezultaty tych prac s¹ spójne i pozytywne, np. EEG, okazuje siê, ¿e badania te mia³y charakter otwarty i przeprowadzono je na niewiel-kich grupach pacjentów. Z kolei poszukiwanie predyk-torów na podstawie wyników wielooœrodkowych badañ klinicznych odbywa siê drog¹ analiz post-hoc, jako ¿e pierwszoplanowym ich celem jest ocena skutecznoœci kli-nicznej testowanych leków(42,47-51,58). W obu przypadkach
badani byli wy³¹cznie chorzy z AD, co stawia swoistoœæ uzyskanych wyników pod du¿ym znakiem zapytania. W zwi¹zku z tym nale¿a³oby – równie¿ w obu przypad-kach – wartoœæ otrzymanych korelacji zweryfikowaæ w badaniach prospektywnych, zaplanowanych zgodnie ze standardami medycyny opartej na dowodach, z
wy-105
korzystaniem parametrów czu³oœci i swoistoœci dooce-ny wartoœci prognostycznej oceniaoce-nych czynników. Ko-lejnym wyk³adnikiem praktycznej wartoœci analizowanego predyktora jest jego dostêpnoœæ (z punktu widzenia tech-nicznego i ekonomicznego) oraz uzyskanie akceptacji pa-cjenta, zwykle zwi¹zane bezpoœrednio z inwazyjnoœci¹ i czasem niezbêdnym do uzyskania wyniku (st¹d k³opo-ty z analizami CSF, czy wielogodzinnymi testami psy-chometrycznymi). Szczêœliwie, najbardziej przekonuj¹-ce wyniki uzyskuje siê, jak na razie, dla prognozowania opartego na naj³atwiejszych do oceny elementach ob-razu klinicznego, takich jak zaawansowanie czy tempo progresji choroby, towarzysz¹ce objawy neuropsychia-tryczne lub naczyniowe czynniki ryzyka. Osobnym nie-rozstrzygniêtym zagadnieniem pozostaje ocena czy wyniki uzyskane dla danego leku mo¿na uogólniæ na pozosta³e preparaty z grupy AChEI. Wreszcie ostatecz-na weryfikacja przydatnoœci zaprezentowanych w niniej-szej pracy rezultatów – odpowiedŸ na pytanie, czy dostêp-na wiedza dostêp-na temat predyktorów skutecznoœci AChEI ma wystarczaj¹c¹ wartoœæ dowodow¹, by modyfikowaæ codzienne decyzje terapeutyczne. Bior¹c pod uwagê do-br¹ tolerancjê i ³agodny profil objawów niepo¿¹danych AChEI II generacji oraz brak bardziej skutecznych al-ternatywnych metod leczenia AD, odpowiedŸ na tak postawione pytanie, jak na razie musi byæ negatywna. Innymi s³owy, choæ nasza wiedza pozwala nieœmia³o prognozowaæ skutecznoœæ leczenia AD u danego pa-cjenta, na obecnym etapie nie upowa¿nia nas do rezy-gnacji z leczenia AChEI u jakiegokolwiek chorego.
PIŒMIENNICTWO: 1
1.. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M. i wsp.: The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a review of progress. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 66: 137-147. 2
2.. Birks J.: Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 1: CD005593. 3
3.. Bianchetti A., Ranieri P., Margiotta A. i wsp.: Pharmaco-logical treatment of Alzheimer’s Disease. Aging Clin. Exp. Res. 2006; 18: 158-162.
4
4.. Giacobini E.: Cholinesterase inhibitor therapy stabilizes symptoms of Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2000; 14 (S1): S3-10.
5
5.. Foster R.H., Plosker G.L.: Donepezil. Pharmacoecono-mic implications of therapy. PharmacoeconoPharmacoecono-mics 1999; 16: 99-114.
6
6.. Mega M.S., Masterman D.M., O’Connor S.M. i wsp.: The spectrum of behavioral responses to cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer disease. Arch. Neurol. 1999; 56: 1388-1393.
7
7.. Lanctot K.L., Herrmann N., Yau K.K. i wsp.: Efficacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease: a meta-analysis. CMAJ 2003; 169: 557-564.
8
8.. Corder E.H., Saunders A.M., Strittmatter W.J. i wsp.: Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families. Science 1993; 261: 921-923.
9
9.. Rubinsztein D.C., Easton D.F.: Apolipoprotein E genet-ic variation and Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 1999; 10: 199-209. 1
100.. Hirono N., Hashimoto M., Yasuda M. i wsp.: Accelerated memory decline in Alzheimer’s disease with apolipopro-tein epsilon4 allele. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2003; 15: 354-358.
1
111.. Schmechel D.E., Saunders A.M., Strittmatter W.J. i wsp.: Increased amyloid beta-peptide deposition in cerebral cor-tex as a consequence of apolipoprotein E genotype in late-onset Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993; 90: 9649-9653.
1
122.. Farlow M.R., Cyrus P.A., Nadel A. i wsp.: Metrifonate treatment of AD: influence of APOE genotype. Neurology 1999; 53: 2010-2016.
1
133.. Poirier J., Delisle M.C., Quirion R. i wsp.: Apolipoprotein E4 allele as a predictor of cholinergic deficits and treat-ment outcome in Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995; 92: 12260-12264.
1
144.. Farlow M.R., Lahiri D.K., Poirier J. i wsp.: Treatment out-come of tacrine therapy depends on apolipoprotein geno-type and gender of the subjects with Alzheimer’s disease. Neurology 1998; 50: 669-677.
1
155.. MacGowan S.H., Wilcock G.K., Scott M.: Effect of gen-der and apolipoprotein E genotype on response to anti-cholinesterase therapy in Alzheimer’s disease. Int. J. Geri-atr. Psychiatry 1998; 13: 625-630.
1
166.. Rigaud A.S., Traykov L., Caputo L. i wsp.: The apolipo-protein E epsilon4 allele and the response to tacrine ther-apy in Alzheimer’s disease. Eur. J. Neurol. 2000; 7: 255-258. 1
177.. Almkvist O., Jelic V., Amberla K. i wsp.: Responder char-acteristics to a single oral dose of cholinesterase inhibitor: a double-blind placebo-controlled study with tacrine in Alzheimer patients. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2001; 12: 22-32.
1
188.. Sjogren M., Hesse C., Basun H. i wsp.: Tacrine and rate of progression in Alzheimer’s disease – relation to ApoE allele genotype. J. Neural Transm. 2001; 108: 451-458. 1
199.. Wallin A.K., Gustafson L., Sjogren M. i wsp.: Five-year outcome of cholinergic treatment of Alzheimer’s disease: early response predicts prolonged time until nursing home placement, but does not alter life expectancy. Dement. Geri-atr. Cogn. Disord. 2004; 18: 197-206.
2
200.. Raskind M.A., Peskind E.R., Wessel T. i wsp.: Galantamine in AD: A 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group. Neurology 2000; 54: 2261-2268.
2
211.. Wilcock G.K., Lilienfeld S., Gaens E.: Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alz-heimer’s disease: multicentre randomised controlled trial. Galantamine International-1 Study Group. BMJ 2000; 321: 1445-1449.
2
222.. Aerssens J., Raeymaekers P., Lilienfeld S. i wsp.: APOE genotype: no influence on galantamine treatment efficacy nor on rate of decline in Alzheimer’s disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2001; 12: 69-77.
2
233.. Suh G.H., Jung H.Y., Lee C.U. i wsp.; Korean Galanta-mine Study Group: Effect of the apolipoprotein E epsilon4 allele on the efficacy and tolerability of galantamine in the treatment of Alzheimer’s disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006; 21: 33-39.
2
244.. Greenberg S.M., Tennis M.K., Brown L.B. i wsp.: Done-pezil therapy in clinical practice: a randomized crossover study. Arch. Neurol. 2000; 57: 94-99.
2
255.. Oddoze C., Michel B.F., Lucotte G.: Apolipoprotein: E ε4 allele predicts a better response to donepezil ther-apy in Alzheimer’s disease. Alzheimer Reports 2000; 3: 213-216.
106
2266.. Winblad B., Engedal K., Soininen H. i wsp.; Donepezil Nordic Study Group: A 1-year, randomized, placebo-con-trolled study of donepezil in patients with mild to moder-ate AD. Neurology 2001; 57: 489-495.
2
277.. Rigaud A.S., Traykov L., Latour F. i wsp.: Presence or absence of at least one epsilon 4 allele and gender are not predictive for the response to donepezil treatment in Alz-heimer’s disease. Pharmacogenetics 2002; 12: 415-420. 2
288.. Courtney C., Farrell D., Gray R. i wsp.; AD2000 Collabora-tive Group: Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363: 2105-2115.
2
299.. Bizzarro A., Marra C., Acciarri A. i wsp.: Apolipoprotein E epsilon4 allele differentiates the clinical response to donepezil in Alzheimer’s disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 20: 254-261.
3
300.. Almkvist O., Darreh-Shori T., Stefanova E. i wsp.: Pre-served cognitive function after 12 months of treatment with rivastigmine in mild Alzheimer’s disease in compari-son with untreated AD and MCI patients. Eur. J. Neurol. 2004; 11: 253-261.
3
311.. Farlow M., Lane R., Kudaravalli S. i wsp.: Differential qualitative responses to rivastigmine in APOE epsilon 4 carriers and noncarriers. Pharmacogenomics J. 2004; 4: 332-335.
3
322.. Visser P.J., Scheltens P., Pelgrim E. i wsp.; Dutch ENA--NL-01 Study Group: Medial temporal lobe atrophy and APOE genotype do not predict cognitive improvement upon treatment with rivastigmine in Alzheimer’s disease patients. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 19: 126-133. 3
333.. Bullock R., Touchon J., Bergman H. i wsp.: Rivastigmine and donepezil treatment in moderate to moderately-severe Alzheimer’s disease over a 2-year period. Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21: 317-327.
3
344.. Perry E.K., Perry R.H., Blessed G. i wsp.: Changes in brain cholinesterases in senile dementia of Alzheimer type. Neu-ropathol. Appl. Neurobiol. 1978; 4: 273-277.
3
355.. Bartels C.F., Jensen F.S., Lockridge O. i wsp.: DNA muta-tion associated with the human butyrylcholinesterase K-variant and its linkage to the atypical variant mutation and other polymorphic sites. Am. J. Hum. Genet. 1992; 50: 1086-1103.
3
366.. Ballard C., Morris C., Kalaria R. i wsp.: The k variant of the butyrylcholinesterase gene is associated with reduced phosphorylation of tau in dementia patients. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 19: 357-360.
3
377.. Holmes C., Ballard C., Lehmann D. i wsp.: Rate of pro-gression of cognitive decline in Alzheimer’s disease: effect of butyrylcholinesterase K gene variation. J. Neurol. Neu-rosurg. Psychiatry 2005; 76: 640-643.
3
388.. Bertram L., McQueen M., Mullin K. i wsp.: The Alz-Gene Database. Alzheimer Research Forum. Available at: www.alzgene.org. Accessed 2006/08/03.
3
399.. Wilcock G.K., Esiri M.M., Bowen D.M. i wsp.: Alzheimer’s disease. Correlation of cortical choline acetyltransferase activity with the severity of dementia and histological abnormalities. J. Neurol. Sci. 1982; 57: 407-417. 4
400.. Harold D., Macgregor S., Patterson C.E. i wsp.: A single nucleotide polymorphism in CHAT influences response to acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease. Pharmacogenet. Genomics 2006; 16: 75-77.
4
411.. Ho G.J., Hansen L.A., Alford M.F. i wsp.: Age at onset is associated with disease severity in Lewy body variant and Alzheimer’s disease. Neuroreport 2002; 13: 1825-1828. 4
422.. Bullock R., Bergman H., Touchon J. i wsp.: Effect of age on response to rivastigmine or donepezil in patients with Alzheimer’s disease. Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22: 483-494.
4
433.. Kraemer H.C., Tinklenberg J., Yesavage J.A.: “How far” vs. “how fast” in Alzheimer’s disease. The question revis-ited. Arch. Neurol. 1994; 51: 275-279.
4
444.. Kaufer D., Cummings J.L., Christine D.: Differential neu-ropsychiatric symptom responses to tacrine in Alzheimer’s disease: relationship to dementia severity. J. Neuropsychi-atry Clin. Neurosci. 1998; 10: 55-63.
4
455.. Farlow M.R., Brashear A., Hui S. i wsp.: The effects of tacrine in patients with mild versus moderate stage Alz-heimer’s disease. W: Iqbal K., Mortimer J., Winblad B. i wsp.: Research Advances in Alzheimer’s Disease and Related Disorders. Chichester, England, John Wiley & Sons Inc. 1995: 2884-2892.
4
466.. Qizilbash N., Whitehead A., Higgins J. i wsp.: Choline-sterase inhibition for Alzheimer disease: a meta-analysis of the tacrine trials. Dementia Trialists Collaboration. JAMA 1998; 280: 1777-1782.
4
477.. Doraiswamy P.M., Krishnan K.R., Anand R. i wsp.: Long-term effects of rivastigmine in moderately severe Alzheimer’s disease: does early initiation of therapy offer sustained benefits? Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2002; 26: 705-712.
4
488.. Potkin S.G., Anand R., Hartman R. i wsp.: Impact of Alz-heimer’s disease and rivastigmine treatment on activities of daily living over the course of mild to moderately severe disease. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2002; 26: 713-720.
4
499.. Galasko D., Kershaw P.R., Schneider L. i wsp.: Galanta-mine maintains ability to perform activities of daily living in patients with Alzheimer’s disease. J. Am. Geriatr. Soc. 2004; 52: 1070-1076.
5
500.. Sano M., Wilcock G.K., van Baelen B. i wsp.: The effects of galantamine treatment on caregiver time in Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2003; 18: 942-950. 5
511.. Farlow M.R., Hake A., Messina J. i wsp.: Response of patients with Alzheimer disease to rivastigmine treatment is predicted by the rate of disease progression. Arch. Neu-rol 2001; 58: 417-422.
5
522.. Farlow M.R., Small G.W., Quarg P. i wsp.: Efficacy of rivastigmine in Alzheimer’s disease patients with rapid disease progression: results of a meta-analysis. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 20: 192-197.
5
533.. Stern R.G., Mohs R.C., Davidson M. i wsp.: A longitudi-nal study of Alzheimer’s disease: measurement, rate, and predictors of cognitive deterioration. Am. J. Psychiatry 1994; 151: 390-396.
5
544.. Barker W.W., Luis C.A., Kashuba A. i wsp.: Relative fre-quencies of Alzheimer disease, Lewy body, vascular and frontotemporal dementia, and hippocampal sclerosis in the State of Florida Brain Bank. Alzheimer Dis. Assoc. Dis-ord. 2002; 16: 203-212.
5
555.. Grossberg G.T.: The ABC of Alzheimer’s disease: behav-ioral symptoms and their treatment. Int. Psychogeriatr. 2002; 14 (Sl): 27-49.
5
566.. Liberini P., Valerio A., Memo M. i wsp.: Lewy-body demen-tia and responsiveness to cholinesterase inhibitors: a para-digm for heterogeneity of Alzheimer’s disease? Trends Pharmacol. Sci. 1996; 17: 155-160.
5
577.. Samuel W., Caligiuri M., Galasko D. i wsp.: Better cognitive and psychopathologic response to donepezil in patients pro-spectively diagnosed as dementia with Lewy bodies: a pre-liminary study. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2000; 15: 794-802. 5
588.. Touchon J., Bergman H., Bullock R. i wsp.: Response to rivastigmine or donepezil in Alzheimer’s patients with symp-toms suggestive of concomitant Lewy body pathology. Curr. Med. Res. Opin. 2006; 22: 49-59.
5
599.. McKeith I., Del Ser T., Spano P. i wsp.: Efficacy of rivastig-mine in dementia with Lewy bodies: a randomised,
double-107
blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000;356: 2031-2036. 6
600.. Kalaria R.N.: The role of cerebral ischemia in Alzheimer’s disease. Neurobiol. Aging 2000; 21: 321-330.
6
611.. Fukui T., Taguchi S.: Do vascular lesions and related risk factors influence responsiveness to donepezil chloride in patients with Alzheimer’s disease? Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 20: 15-24.
6
622.. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. i wsp.: Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzhei-mer’s disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 1283-1290. 6
633.. Kurz A.F., Erkinjuntti T., Small G.W. i wsp.: Long-term safety and cognitive effects of galantamine in the treat-ment of probable vascular detreat-mentia or Alzheimer’s dis-ease with cerebrovascular disdis-ease. Eur. J. Neurol. 2003; 10: 633-640.
6
644.. Bullock R., Erkinjuntti T., Lilienfeld S.; GAL-INT-6 Study Group: Management of patients with Alzheimer’s disease plus cerebrovascular disease: 12-month treatment with galantamine. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2004; 17: 29-34.
6
655.. Kumar V., Anand R., Messina J. i wsp.: An efficacy and safety analysis of Exelon in Alzheimer’s disease patients with concurrent vascular risk factors. Eur. J. Neurol. 2000; 7: 159-169.
6
666.. Erkinjuntti T., Skoog I., Lane R. i wsp.: Rivastigmine in patients with Alzheimer’s disease and concurrent hyper-tension. Int. J. Clin. Pract. 2002; 56: 791-796.
6
677.. Erkinjuntti T., Skoog I., Lane R. i wsp.: Potential long-term effects of rivastigmine on disease progression may be linked to drug effects on vascular changes in Alzhei-mer brains. Int. J. Clin. Pract. 2003; 57: 756-760. 6
688.. Connelly P.J., Prentice N.P., Fowler K.G.: Hypertension, white matter change and response to cholinesterase inhib-itors in Alzheimer’s disease. Int. J. Geriatr. Psychiatry 2005; 20: 623-628.
6
699.. Connelly P.J., Prentice N.P.: Current smoking and response to cholinesterase inhibitor therapy in Alzheimer’s disease. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 19: 11-14. 7
700.. Connelly P.J., Prentice N.P., Fowler K.G.: Predicting the outcome of cholinesterase inhibitor treatment in Alzhei-mer’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005; 76: 320-324.
7
711.. Alhainen K., Helkala E.L., Riekkinen P.: Psychometric dis-crimination of tetrahydroaminoacridine responders in Alz-heimer patients. Dementia 1993; 4: 54-58.
7
722.. Di Lazzaro V., Oliviero A., Pilato F. i wsp.: Neurophysio-logical predictors of long term response to AChE inhibi-tors in AD patients. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005; 76: 1064-1069.
7
733.. Schneider L.S., Lyness S.A., Pawluczyk S. i wsp.: Do blood pressure and age predict response to tacrine (THA) in Alz-heimer’s disease? A preliminary report. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 309-314.
7
744.. Pomara N., Deptula D., Singh R.: Pretreatment postural blood pressure drop as a possible predictor of response to the cholinesterase inhibitor velnacrine (HP 029) in Alzhei-mer’s disease. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 301-307.
7
755.. Holman B.L., Johnson K.A., Gerada B. i wsp.: The scinti-graphic appearance of Alzheimer’s disease: a prospective study using technetium-99m-HMPAO SPECT. J. Nucl. Med. 1992; 33: 181-185.
7
766.. Hanyu H., Shimizu T., Tanaka Y. i wsp.: Regional cere-bral blood flow patterns and response to donepezil treat-ment in patients with Alzheimer’s disease. Detreat-ment. Geri-atr. Cogn. Disord. 2003; 15: 177-182.
7
777.. Mega M.S., Dinov I.D., Lee L. i wsp.: Orbital and dorso-lateral frontal perfusion defect associated with behav-ioral response to cholinesterase inhibitor therapy in Alz-heimer’s disease. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2000; 12: 209-218.
7
788.. Tanaka M., Namiki C., Thuy D.H. i wsp.: Prediction of psychiatric response to donepezil in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease. J. Neurol. Sci. 2004; 225: 135-141.
7
799.. Shimizu S., Hanyu H., Iwamoto T. i wsp.: SPECT follow-up study of cerebral blood flow changes during Donepezil therapy in patients with Alzheimer’s disease. J. Neuroimag-ing 2006; 16: 16-23.
8
800.. Tanaka Y., Hanyu H., Sakurai H. i wsp.: Atrophy of the substantia innominata on magnetic resonance imaging predicts response to donepezil treatment in Alzheimer’s disease patients. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2003; 16: 119-125.
8
811.. Csernansky J.G., Wang L., Miller J.P. i wsp.: Neuroanatom-ical predictors of response to donepezil therapy in patients with dementia. Arch. Neurol. 2005; 62: 1718-1722. 8
822.. Riekkinen P. Jr., Soininen H., Helkala E.L. i wsp.: Hippo-campal atrophy, acute THA treatment and memory in Alz-heimer’s disease. Neuroreport 1995; 6: 1297-1300. 8
833.. Visser P.J., Scheltens P., Pelgrim E. i wsp.; Dutch ENA--NL-01 Study Group: Medial temporal lobe atrophy and APOE genotype do not predict cognitive improvement upon treatment with rivastigmine in Alzheimer’s disease patients. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2005; 19: 126-133. 8
844.. Rosen I.: Electroencephalography as a diagnostic tool in dementia. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 1997; 8: 110-116. 8
855.. Brassen S., Adler G.: Short-term effects of acetylcholine-sterase inhibitor treatment on EEG and memory perform-ance in Alzheimer patients: an open, controlled trial. Phar-macopsychiatry 2003; 36: 304-308.
8
866.. Alhainen K., Partanen J., Reinikainen K. i wsp.: Discrim-ination of tetrahydroaminoacridine responders by a single dose pharmaco-EEG in patients with Alzheimer’s disease. Neurosci. Lett. 1991; 127: 113-116.
8
877.. Alhainen K., Riekkinen P.J. Sr.: Discrimination of Alzhei-mer patients responding to cholinesterase inhibitor therapy. Acta Neurol. Scand. Suppl. 1993; 149: 16-21.
8
888.. Knott V., Mohr E., Mahoney C. i wsp.: Pharmaco-EEG test dose response predicts cholinesterase inhibitor treat-ment outcome in Alzheimer’s disease. Methods Find Exp. Clin. Pharmacol. 2000; 22: 115-122.
8
899.. Adler G., Brassen S., Chwalek K. i wsp.: Prediction of treat-ment response to rivastigmine in Alzheimer’s detreat-mentia. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2004; 75: 292-294.
