[2009/Nr 4] Zarządzanie ryzykiem w wytwarzaniu i kontroli jakości produktów leczniczych

(1)

J A K O Ś Ć L E K Ó W

Use (CHMP), Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP), Committee for Orphan Medi- cinal Products (COMP), Committee for Herbal Medici- nal Products (HMPC), Europejski Dyrektoriat Jakości Leków (European Directorate for the Quality of Medi- cines & HealthCare, EDQM) i Międzynarodową Konfe- rencję Harmonizacji Wymagań Rejestracyjnych Leków (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharma- ceuticals for Human Use, ICH, http: //www.ich.org/ca- che/compo/276-254-1.html). Głównymi dokumentami opisującymi te wymagania są Dyrektywa 2001/83/WE

W

krajac h Unii Europejskiej rejestracja oraz do- puszczanie do obrotu produktów leczniczych i wyrobów medycznych wiąże się bezpośrednio z ich odpowiednią jakością, bezpieczeństwem i skuteczno- ścią terapeutyczną. Wszystkie te kryteria są bezwy- miarowe, trudne do jednoznacznego zdefiniowania i wyraźnie zależne od stanu wiedzy w danym okre- sie. Jednak najtrudniejsze do pełnego zdefiniowania jest pierwsze z nich, to znaczy jakość, mimo że towa- rzyszy ono człowiekowi od zarania dziejów.

Jedną z pierwszych definicji jakości podał Arysto- teles, według którego: Jakość jest jedną z dziewię- ciu przypadłości, wyrażającej określoność substancji cielesnej i ujawniającej w niej specyficzne przypo- rządkowanie materii do formy. Obecnie najczęściej stosowana jest definicja podawana w normach ISO 9001: 2008 – Jakość to ogół właściwości i charakte- rystyk wyrobu lub usługi nadający mu zdolności do zaspokojenia potrzeb użytkowników (potrzeb wyra- żonych lub zakładanych) [1].

Dla wyrobów tak specyficznych, jakimi są leki, ich główny użytkownik, czyli pacjent, nie jest praktycznie w stanie ocenić jakości (poza właściwościami or- ganoleptycznymi). Pełną odpowiedzialność za ich odpowiednią jakość oraz zgodność ze specyfikacjami przedstawionymi w dokumentach rejestracyjnych i innych wymaganiach kompendialnych muszą zatem przejąć na siebie producenci oraz instytucje rządowe, nadzorujące wprowadzanie ich do lecznictwa i kreu- jące kryteria tej jakości (rycina 1).

Jakość produktów leczniczych

W krajach Unii Europejskiej kryteria jakości są kreowane głównie przez komitety do spraw leków ludzkich, weterynaryjnych, sierocych i ziołowych Eu- ropejskiej Agencji Leków EMEA (European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human

Quality risk management in the pharmaceutical production and quality control of medicinal products · In the European Union countries, registration of medicinal products and market authorization of medical devices is strictly connected with the quality of these products, safety and therapeutic effectiveness. The term quality includes such attributes as the identity, strength, purity and stability.

At a European level the activities of the Official Medicines Control Laboratory (OMCL) Network is coordinated by the European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). EDQM is a Division of the Council of Europe. In the context of the General Network of Official Medicines Control Laboratory (OMCL) an OMCL is by status a public institution which only performs laboratory testing for a Competent Authority, independently from the manufacturer, for medicinal products prior to or after marketing for the general surveillance of medicines for the safety of human patient and animals. At a national level the OMCL contributes to the protection of public health and the regulatory function of Competent Authorities by providing independent analytical data on medicinal products that enable Licensing and Supervisory Authorities to make informed decisions on the quality of medicines.

Keywords: Quality risk management, risk analysis, quality control, OMCL Network.

© Farm Pol, 2009, 65(4): 305-310

Zarządzanie ryzykiem w wytwarzaniu i kontroli jakości produktów leczniczych

Zbigniew Fijałek, Katarzyna Sarna

Narodowy Instytut Leków w Warszawie

Adres do korespondencji: Zbigniew Fijałek, Zakład Chemii Farmaceutycznej Narodowego Instytutu Leków, ul. Chełmska 30/34, 00-725 Warszawa, tel. 022 851 44 96, faks 022 840 63 30, e-mail: fijalek@il.waw.pl

(2)

(Consolided version: 21/03/2008) w sprawie wspólno- towego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi; analogiczna Dyrektywa 2001/82/WE dla leków weterynaryjnych (Official Jour- nal L 311, 28/11/2001 p. 1–66); Rozporządzenie (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady z 31 marca 2004 r., ustanawiające wspólnotowe procedury wyda- wania pozwoleń dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych i nadzoru nad nimi oraz ustanawiające Europejską Agencję Leków;

wydany w 1998 roku EudraLex [2] wraz z aktualizacja- mi poszczególnych dokumentów (aktualnie obowią- zuje wersja 19 z grudnia 2008 roku oraz Farmakopea Europejska (aktualnie obowiązuje wersja 6.3).

Wytyczne harmonizowane w ramach działań ICH są publikowane na stronach Europejskiej Agencji Leków EMEA (http: //www.emea.europa.eu/htms/human/

ich/background.htm), Ministerswa Zdrowia Japonii MHLW (http: //www.pmda.go.jp/ich/ich_index.html) i Amerykańskiej Agencji ds. Leków i Żywności FDA (http: //www.fda.gov/cder/guidance/index.htm oraz EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Indu- stries and Associations), JPMA (Japan Pharmaceutical Manufacturers Association) i PhRMA (Pharmaceuti- cal Research and Manufacturers of America) – sze- ściu głównych partnerów tego porozumienia. Proces harmonizacji poszczególnych wytycznych jest nie- jednokrotnie poprzedzony wieloletnimi dyskusjami w czterech głównych grupach tematycznych (Q – Qu- ality, S – Safety, E – Efficacy, M – Multidisciplinary), aż poszczególne dokumenty stopniowo uzyskają najwyż- szy status – etap 5 i staną się obowiązujące w Unii Europejskiej, USA i Japonii (rycina 3). Najnowszym do- kumentem implementowanym przez ICH w kwietniu 2008 roku jest wytyczna Q11: Development and Manu- facture of Drug Substances (chemical entities and bio- technological/biological entities) (ryciny 3 i 4).

Analizując wytyczne dotyczące jakości leków można łatwo zauważyć, że obecnie największy na- cisk kładzie się na zagadnienia takie, jak stabilność i zanieczyszczenia substancji aktywnych, źródło ich pochodzenia oraz analizę ryzyka w całym proce- sie wytwarzania farmaceutycznego. Pojęcie ryzyko wywodzi się z języka łacińskiego, gdzie czasownik risicare znaczy omijać coś – podobnie jak w języku włoskim ris(i)co oznacza rafę, którą statek (kupiec- ki) powinien ominąć. Dominującym akcentem słowa ryzyko w większości kultur było historycznie niebez- pieczeństwo zagrażające żeglarzom i handlowcom (http://www.kaczmarek.waw.pl).

Obecnie za ryzyko zwykło się uważać możliwość zajścia takiej sytuacji, iż oczekiwane efekty podjętych działań nie zostaną osiągnięte i uzyska się gorsze wyniki niż wcześniej założono. W przemyśle farmaceu- tycznym ryzykiem może być wytworzenie wadliwego produktu, który może spowodować istotne problemy Jakość

Bezpieczeństwo Skuteczność

Synteza substancji aktywnej i wytworzenie

postaci leku

Pacjent

Surowce Produkty pośrednie

Rozpuszczalniki Katalizatory

Odczynniki

Substancje aktywne

Opakowanie bezpośrednie Postać

leku

Substancje pomocnicze LEK

Stabilność/Zanieczyszczenia

Specjalne wymagania przy rejestracji w USA

Specjalne wymagania przy rejestracji w Japonii

Specjalne wymagania przy rejestracji w UE

Konflikt wymagań

Konflikt rozwiązany Brak konfliktu

wymagań

Pełna charakterystyka produktu w czasie badań rozwojowych

Badania trwałości

Zgodność z GMP

Wyposażenie Kontrola procesu

Personel Specyfikacje

Procedury Walidacja

procesu wytwarzania Kontrola surowców

Rycina 1. Podstawowe elementy jakości leków

Rycina 2. Harmonizacja wymagań w ramach ICH

Rycina 3. Koło jakości w wytwarzaniu produktów leczniczych – zasadnicze czynniki wpływające na jakość gotowego wyrobu

(3)

zdrowotne dla pacjenta. Natomiast w laboratorium kontrolnym ryzykiem może być nieprawidłowy wynik analizy, na którego podstawie podejmowane są istotne decyzje np. o wycofaniu produktu z obrotu.

Towarzysząca ryzyku niepewność i związany z nią niedostatek informacji umożliwia podział czynników ryzyka na dwie grupy:

1. znane czynniki ryzyka, często też określane jako znane nieznane – czyli czynniki ryzyka, które zo- stały zidentyfikowane i przeanalizowane. Uzy- skane informacje umożliwiają przygotowanie planu działań zapobiegawczych i minimalizują- cych wpływ ryzyka na przedsięwzięcie już po jego wystąpieniu. Co ważne, znane czynniki ryzyka za- leżą zwykle od informacji, których nie posiada- my, ale mogą je mieć inne osoby (np. producenci sprzętu czy twórcy konkretnej technologii);

2. nieznane czynniki ryzyka, określane też często jako nieznane nieznane – czyli ryzyko, którego jed- noznaczna identyfikacja, a co za tym idzie, tak- że zarządzanie nim nie jest możliwe. Całkowita nieprzewidywalność czynników ryzyka z tej grupy znacząco utrudnia planowanie przedsięwzięć i opracowywanie planów awaryjnych. Kierownic- two projektu powinno w związku z tym zakładać tzw. rezerwy projektowe, których celem powinno być zminimalizowanie ich wpływu na realizację przedsięwzięcia. Warto zwrócić uwagę, że nieznane czynniki ryzyka zależą głównie od informacji, które nie istnieją, aż do rzeczywistego wystąpienia zda- rzenia związanego z danym czynnikiem ryzyka.

Analiza ryzyka jest systematyczną procedurą, na którą składają się naukowe określenie zagrożenia i prawdopodobieństwo przekształcenia się go w okre- ślonych okolicznościach w stan krytyczny (oszacowanie ryzyka), ocena zastosowania wszelkich możliwych sposobów do osiągnięcia należytego poziomu zabez- pieczenia (zarządzanie ryzykiem), wymiana informacji między wszystkimi zainteresowanymi stronami: de- cydentami, kontrolującymi, konsumentami i produ- centami w celu wyjaśnienia powodów i uzasadnienia proponowanych metod zarządzania (komunikacja ryzyka) [3–5] (rycina 5).

W wyniku przeprowadzenia takiej analizy można przyjąć, że największe zagrożenia dla jakości leków stanowią zanieczyszczenia, w tym głównie zanieczyszczenia technologiczne, rozkładowe, pozostało- ści rozpuszczalników, katalizatorów i metali ciężkich, których dopuszczalne pozostałości są dokładnie regu- lowane przez wytyczne i monografie farmakopealne (Control of Impurities of Pharmacopoeial Substan- ces, CPMP/QWP/ 1529/04, 2004; Impurities: Residual Solvents (ICH Q3C), CPMP/ICH/ 283/95-ICH Q3C (R3) 1998; Guideline on the specification limits residues of metal catalysts or metal reagent, EMEA/CHMP/

SWP/4446/2000, 2008; http://www.emea.europa.eu/

pdfs/human/swp/444600.pdf).

Europejska Sieć Państwowych Laboratoriów Kontroli Produktów Leczniczych

Prawem każdego pacjenta, gwarantowanym przez ustawodawstwo, jest otrzymywanie leków dobrej jakości, bezpiecznych i skutecznych terapeutycznie.

W związku z tym obowiązkiem odpowiednich władz (urzędów administracji państwowych, agencji, or- ganizacji) jest zapewnienie prawidłowych mechani- zmów kontroli. W celu prowadzenia wiarygodnych badań na poziomie państwowym, odpowiednie wła- dze powinny mieć dostęp do laboratorium kontrolne- go, będącego częścią ich struktury lub wchodzącego w skład jednostek badawczo-rozwojowych. Zawsze jednak należy zadbać o uniknięcie konfliktu interesów z działalnością (obecną i przyszłą) takiego laboratorium, przy czym ich aktywność powinna być finan- sowana w znacznym stopniu ze źródeł publicznych, gwarantując pełną niezależność finansową.

Celem państwowych badań laboratoryjnych powinno być wsparcie kompetentnych władz w procesie kontrolowania jakości produktów leczniczych, obejmu- jących badania przed- i porejestracyjne, zwalniające po- szczególne serie do obrotu, badania wyrywkowe rynku, badania wspierające inspekcje GMP (Dobrej Praktyki Wytwarzania) i monitorowanie działań niepożądanych

Dokąd zmierzamy?

(misja, kierunki)

Co należy zrobić?

(np. dyrektywy)

Jak należy zrobić?

(np. wytyczne)

Dokładne instrukcje (np. Standardowe Procedury Operacyjne)

Zasady i Procedury (przepisy wewnętrzne ) Zapisy i Raporty Podejście oparte na analizie ryzyka Istniejący system

dokumentacji

ICH Q9

Uwzględnienie wymagań ICH Q9 Wprowadzenie myślenia opartego na analizie ryzyka

Przykłady stosowania konkretnych narzędzi

Lista

pozostającego ryzyka Zapisy

OSZACOWANIE RYZYKA Identyfikacja zagrożeń Oszacowanie zagrożeń Oszacowanie narażenia Charakterystyka ryzyka

ZARZĄDZANIE RYZYKIEM Ocena ryzyka

Możliwość oszacowania Zastosowanie szacowania Monitoring i kontrola

KOMUNIKACJA RYZYKA

Rycina 4. Wdrażanie zaleceń Q9 do istniejącego systemu dokumentacji

Rycina 5. Najważniejsze elementy analizy ryzyka wg ICH Q9 [3]

(4)

leków. W krajach członkowskich Unii ogólne zasady kontroli produktów leczniczych zostały określone w dy- rektywach 2001/83/WE i 2001/82/WE.

Aby zagwarantować odpowiednią jakość wyni- ków badań i przygotowywanych ekspertyz, system

kontrolnych powinien być zgodny z normą PN-EN ISO/

IEC 17025: 2005 Ogólne wymagania dotyczące kompe- tencji laboratoriów badawczych i wzorcujących oraz z wymaganiami EDQM powstającymi w ramach Sie- ci Państwowych Laboratoriów Kontroli Produktów Leczniczych (European Network of Official Medicines Control Laboratories, OMCLs). Najważniejsze z nich to Quality assurance documents for the OMCL Network, Council of Europe, 2008, wytyczne podające definicję OMCL, cele i zasady funkcjonowania Sieci OMCL przy Radzie Europy (Definition of an OMCL, PA/PH/OMCL (07) 89 6R, 2008) oraz zastosowanie oceny ryzyka do kontroli rynku produktów leczniczych (Risk Based Mo- del for Targeting Medicinal Products for Market Surve- illance Testing – Model, PA/PH/OMCL (07) 87 6R, 2008).

Bardzo istotne są również zalecania dotyczące kry- teriów oceny i akceptacji wyników, ze szczególnym uwzględnieniem wyników niezgodnych ze specyfi- kacją – Evaluation and Reporting of Results, doku- menty PA/PH/OMCL (07) 28 DEF CORR, 2007 (http://

www.edqm.eu/site/Quality-Assurance-Activities-Gu- idelines-86.html).

Zgodnie z podaną definicją:

– jako element sieci, Państwowe Laboratorium Kon- troli Produktów Leczniczych (Official Medicines Control Laboratory OMCL) jest instytucją publicz- ną, która wykonuje badania laboratoryjne jedynie dla kompetentnych władz, niezależnie od wytwór- cy, dla produktów leczniczych przed i/lub po wpro- wadzeniu do obrotu, w celu ogólnego nadzoru nad produktami leczniczymi dla bezpieczeństwa pa- cjenta, zarówno człowieka, jak i zwierzęcia;

– laboratorium OMCL bada próby produktów lecz- niczych i/lub ich składników (aktywnych i/lub nie- aktywnych) w celu sprawdzenia ich zgodności ze specyfikacjami przedstawionymi w dokumentach re- jestracyjnych, we wniosku o dopuszczenie do obrotu lub w oficjalnych dokumentach, takich jak Farmako- pea Europejska lub określone wytyczne (np. oficjalne wytyczne dla zwolnienia serii w przypadku produk- tów leczniczych pochodzenia biologicznego);

– w przypadku badań związanych z kontrolą rynku, próby powinny być pobierane w każdym istotnym punkcie związanym z systemem dystrybucji;

– ekspertyza laboratorium OMCL powinna być sto- sowana do kontroli produktów podrobionych i/lub sfałszowanych.

W wielu krajach członkowskich UE, laboratoria OMCL uczestniczą również w działalności innych rzą- dowych instytucji, takich jak policja, straż graniczna i urzędy celne, przede wszystkim gdy działalność ta jest powiązana z produktami leczniczymi lub zwią- zanymi z ochroną zdrowia, np. produktami ziołowy- mi lub suplementami diety.

Celem zastosowania sposobu podejścia opartego na ocenie ryzyka w badaniach kontrolnych rynku

Narzędzia zarządzania ryzykiem

Ryzyko nieakceptowalne

Działania korygujące Kontrola ryzyka

Informacja o ryzyku Informacja o ryzyku Akceptacja ryzyka Redukcja ryzyka Ocena ryzyka Analiza ryzyka Identyfikacja ryzyka

Wynik procesu zarządzania ryzykiem

Akceptacja ryzyka Kontrola wyniku Ryzyko

akceptowalne

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Leki PL Leki import Wyr. med. PL Wyr. med. import

2,13 7,02

4,77

1,77

3,4 4,8

7,59 34,02

8,25

0,9

0 5 10 15 20 25 30 35

%

2004 2005 2006 2007 2008

Produkty lecznicze Wyroby medyczne

Rycina 6. Zarządzanie ryzykiem zgodnie z zaleceniami ICH Q9

Rycina 7. Liczba badań produktów leczniczych i wyrobów medycznych wykonana w NIL w latach 2001–2008

Rycina 8. Dyskwalifikacja produktów leczniczych i wyrobów medycznych (produkty substandardowe) przez NIL w latach 2004–2008.

(5)

powinno być maksymalne zwiększenie skuteczno- ści funkcjonowania laboratoriów OMCL. Należy przy tym wziąć pod uwagę ich wyjątkowe miejsce i misję w obrębie sieci, która ustala zasady zapobiegania po- jawieniu się wad jakościowych produktów leczniczych znajdujących się na rynku oraz minimalizację ich po- tencjalnego wpływu na zdrowie publiczne. W tym znaczeniu optymalne wykorzystanie limitowanych środków, jakimi dysponują laboratoria OMCL, powinno prowadzić do zdefiniowania obszarów uzna- wanych za niosące większe ryzyko pojawienia się defektów jakości (leków substandardowych).

Ogólna strategia zarządzania ryzykiem zdrowia publicznego obejmuje stałe, pogłębiające się oddzia- ływania na jakość produktów oraz koordynację oceny dokumentacji, kontroli laboratoryjnej, inspekcji i mo- nitorowania działań niepożądanych (Incorporation of a Risk-Based Approach in Market Surveillance Testing at OMCLs, PA/PH/OMCL (06) 3 6R, 2007). W związku z tym, aby spełnić swoją rolę w obrębie ogólnej sieci instytucji związanych z przepisami regulującymi jakość leków, OMCL powinien wykonywać badania laboratoryjne leków o wybranym profilu, mających pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, których pró- by powinny być pobierane w sposób losowy w celu:

– sprawdzenia czy kontrola wykonywana przez wy- twórcę jest funkcjonalna i wiarygodna, a wszystkie serie we wszystkich miejscach wytwarzania są zgodne ze specyfikacją jakościową;

– zweryfikowania czy metody analityczne stosowane przez wytwórcę są odpowiednie (tylko w przypadkach stosowania metody właściciela rejestru);

– potwierdzenia jakości reprezentowanej przez łań- cuch dystrybucji leków na wszystkich etapach transportu i przechowywania;

– zapewnienia w ramach Sieci OMCL możliwości pra- widłowej kontroli w nagłych przypadkach, wyma- gających szybkiego wykonania analizy ze względu na dobro pacjentów.

W ramach tej kontroli jako najistotniejsze zdefinio- wano następujące typy ryzyka:

– ryzyko związane z surowcami (w szczególności substancje czynne – Active Pharmaceutical Ingre- dient, API);

– ryzyko związane z produktem końcowym;

– ryzyko związane z wytwórcą;

– ryzyko związane z populacją docelową;

– przepisy, protokoły terapeutyczne;

– monitorowanie działań niepożądanych;

– plany badań związane ze zdrowiem publicznym.

Badania związane z określonymi wyżej rodzaja- mi ryzyka nie muszą koniecznie wiązać się z prze- prowadzaniem wszystkich planowanych kontroli (wskazanych w dokumentacjach lub monografiach).

Analiza ryzyka może być przedstawiona jako seria wybranych kontroli, zarówno pod kątem produktów leczniczych, które mają być pobierane do badań, jak

i wytypowanych parametrów krytycznych, które powinny zostać skontrolowane (rycina 6).

W celu przygotowania odpowiedniego programu kontroli konieczna jest szczegółowa informacja na temat API (substancji czynnych) i produktów końco- wych, a także ścisła współpraca z inspektorami i ase- sorami oceniającymi dokumentację rejestracyjną oraz pełne informacje o wprowadzonych zmianach. Nale- ży ocenić zagrożenia związane z jakością konstrukcji (na etapie projektowania produktu leczniczego), jak również związane z jakością realizacji od momentu rozpoczęcia wytwarzania danego produktu leczniczego. Wskazana jest przy tym współpraca z innymi laboratoriami Sieci OMCL [6, 7].

Prawo farmaceutyczne (polskie i unijne) oraz wymagania jakościowe zmieniły się zasadniczo w ciągu ostatnich lat, a w związku z tym wyraźnym zmianom uległy zasady funkcjonowania laboratoriów OMCL.

Zmieniła się metodyka badań, przy czym duże znaczenie zyskały metody, takie jak NMR, HPLC-MS-MS, EC, NIR, ICP-MS, XRDP. Wzrosła profesjonalność per- sonelu, a funkcjonowanie OMCL musiało stać się zgodne z odpowiednimi systemami jakości. Zmieniło się też podejście do państwowej kontroli, w związku z wieloma przypadkami świadomego lub nieświa- domego wprowadzania do obrotu leków o niewła- ściwej jakości (wzrastająca liczba nieprawidłowo wyprodukowanych postaci farmaceutycznych, obec- ność niedozwolonych zanieczyszczeń, pomyłki pod- czas procesu wytwarzania). W wielu krajach wyraźnie wzrosła liczba prób dostarczanych do OMCL, w tym szczególnie leków podejrzanych o sfałszowanie lub będących nielegalnie w obrocie, kierowanych przede wszystkim przez organy ścigania i wymiaru sprawie- dliwości. W konsekwencji tego, jak również w celu optymalizacji wykorzystania zasobów Sieci OMCL, sposób podejścia oparty na ocenie ryzyka w wybo- rze produktów staje się dominujący w kontroli rynku w krajach Unii Europejskiej.

Państwowa Kontrola Produktów Leczniczych w Polsce

W Polsce za weryfikację bezpieczeństwa i jakości produktów leczniczych, wyrobów medycznych i pro- duktów biobójczych statutowo odpowiedzialny jest głównie Narodowy Instytut Leków, w którym decy- zją ministra zdrowia z grudnia 2005 roku powołano Narodowe Laboratorium Kontroli Produktów Leczni- czych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (NLKPLWMiPB), będące odpowiednikiem Official Medi- cines Control Laboratory (OMCL). Kontrola wybranych produktów, jest też zgodnie z kompetencjami wykonywana przez Narodowy Instytut Zdrowia Publiczne- go – Państwowy Zakład Higieny, Instytut Hematologii, Państwowy Instytut Weterynarii oraz Instytut Żyw- ności i Żywienia, które razem z NIL działają w ramach

(6)

państwowej kontroli spra wo wanej przez Minister- stwo Zdrowia i realizowanej przez Państwową Inspek- cję Farmaceutyczną i Państwową Inspekcję Sanitarną.

Instytuty te pełnią zatem rolę służby państwowej w systemie ochrony zdrowia, realizując w ten sposób określone zadania polityki zdrowotnej państwa.

Narodowy Instytut Leków jest zaangażowany w państwową kontrolę leków i wyrobów medycznych od 1951 r., a od połowy lat 90. ubiegłego wieku współpracuje ściśle z Europejskim Dyrektoriatem Ja- kości Leków w Strasburgu. Bardzo szybko zdołał przy tym wykazać swoją biegłość (badanie biegłości jest to określenie sprawności badawczej laboratorium drogą porównania z innymi laboratoriami) w badaniach jakości leków i udowodnił, że może być pełno- prawnym członkiem Sieci OMCL. Kontakty z EDQM i Siecią OMCL umożliwiły Instytutowi szybsze uno- wocześnienie struktury organizacyjnej, opracowanie wymaganych procedur i Księgi Jakości oraz wdroże- nie systemu zarządzania jakością.

Po wejściu Polski do Unii Europejskiej i związanym z tym procesie dostosowywania prawa farmaceutycznego, zmieniły się znacznie zasady wykonywania państwowej kontroli produktów leczniczych. Zmniej- szyła się znacznie liczba wykonywanych badań oraz zlikwidowano państwową kontrolę wyrobów medycznych. Obecnie OMCL Instytutu prowadz i badania laboratoryjno-kontrolne związane z kontrolą seryjną, decyzjami GIF, inspekcją wytwarzania, planową kon- trolą rynku, wykonuje badania reklamacyjne, badania rejestracyjne oraz związane z wydawaniem Świa- dectw Jakości dla wyrobów medycznych (rycina 7).

Wykonuje również badania na zlecenie policji, proku- ratury i urzędów celnych. Wyniki tych badań nie zawsze są zadowalające (ryciny 8 i 9), co potwierdza

do wyrobów wszystkich producentów, niezależnie od kraju pochodzenia czy stosowanego w nim systemu zapewnienia jakości (GMP, ISO).

Negatywne wyniki analiz produktów leczniczych badanych w Instytucie są między innymi związane z niewłaściwie wykonaną postacią leku, zanieczysz- czeniem surowców czy finalnego wyrobu, kontamina- cją mikrobiologiczną czy wreszcie z nieprawidłowymi materiałami informacyjnymi. Praktycznie nie ma takiego parametru jakościowego, który nie byłby po- wodem usunięcia leku z rynku – od niezbyt groźnego dla pacjenta kruszenia się tabletek, wieczkowania czy przebarwień, do bardzo groźnego w skutkach pomy- lenia substancji czynnych, obecności zanieczyszczeń chemicznych, kontaminacji mikrobiologicznej czy obecności pirogenów. Dodatkowych problemów ja- kościowych dostarcza import równoległy oraz gwał- townie narastająca sprzedaż leków i suplementów diety przez internet.

Podsumowanie

Rola i znaczenie państwowej kontroli produktów leczniczych opartej na analizie ryzyka w krajach Unii Europejskiej, stają się coraz istotniejsze i w Polsce.

Związane jest to przede wszystkim z prawnym obo- wiązkiem nałożonym na narodowe i europejskie instytucje zapewnienia bezpiecznych i skutecznych leków, przez pełny nadzór nad produktem od jego wytworzenia do dostarczenia pacjentowi. Z drugiej strony wzrastające ceny leków, problemy z refundacją czy dostępem do lekarza specjalisty doprowadzają do rozrastania się szarego i czarnego rynku leków, wy- robów medycznych i suplementów diety, co zaczyna stwarzać w wielu krajach europejskich poważne za- grożenie dla zdrowia publicznego.

Otrzymano: 2009.02.10 · Zaakceptowano: 2009.02.20 Piśmiennictwo

1. ISO 9001: 2008 Quality management systems – Requirements. (http:

//www.iso.org/iso/ iso_catalogue/ catalogue_tc/catalogue_detail.

htm ?csnumber=46486).

2. EudraLex – The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. European Commission, DG Entreprise and Industry, Pharma- ceutical Unit. V19, grudzień 2008 (http: //ec.europa.eu/enterprise/

pharmaceuticals/eudralex/index.htm).

3. ICH Q9 Quality Risk Management. EXT/24235/2006 (http: //www.

emea.europa.eu/ Inspections/docs/ICHQ9Step4QRM.pdf).

4. Noble P.T.: Reduction of Risk and the Evaluation of Quality Assuran- ce. PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 2000, 55, 4, 235-239.

5. Kieffer R.G., Bureau S., Borgmann A.: Applications of Failure Mode Efect Analysis in the Pharmaceutical Industry. Pharmaceutical Tech- nology Europe, 1997.

6. Gad S.C.: Pharmaceutical Manufacturing Handbook. Regulation and Quality. Wiley-Intersience 2008. ISBN 978-0-470-25959-7.

7. Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. World Health Organization 2007. ISBN 92-4-154708-1.

33

3 27

5 70

26 87

33 74

21

49 161

23

0 50 100 150 200

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Reklamacje Leki substandardowe

Rycina 9. Badania w ramach reklamacji jakościowych, w tym produkty substandardowe (niespełniające wymagań specyfikacji) w NIL w latach 2002–2008