Multiple myeloma with renal insufficiency as a therapeutic challenge

(1)

Praca poglądowa/Review

Szpiczak plazmocytowy z niewydolnością nerek jako wyzwanie terapeutyczne

Multiple myeloma with renal insuf ﬁciency as a therapeutic challenge

Sebastian Grosicki *

ZakładProﬁlaktykiChoróbNowotworowych,WydziałZdrowiaPublicznego,ŚląskiUniwersytetMedyczny, KierownikZakładudrhab.n.med.SebastianGrosicki,Katowice,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:02.03.2015

Słowakluczowe:

szpiczakplazmocytowy

niewydolnośćnerek

talidomid

lenalidomid

bortezomib

karﬁlzomib

Keywords:

Multiplemyeloma

Renalinsufﬁciency

Thalidomide

Lenalidomide

Bortesomib

Carﬁlzomib

abstract

One of the ﬁrstsymptoms ofmultiple myeloma (MM)can be renal insufﬁciency (RI).

Elevatedconcentrationofserumcreatininestatesisalreadypresentatthetimeofdiag- nosisin20–50%ofpatientswithMM.Theprognosisforpatientswithaserumcreatinine

>2.0mg/dLisverybadandisfound foronlyapproximately6months.Improvementof renalfunctioninMMcanonlybeachievedthrougha comprehensivetherapeutictreat- ment,butmainly bythequickstart ofmodern chemotherapy.Bortezomibincombina- tionwithdexamethasoneisrecommendedinMMpatientswithRI.Currently,itisadvi- sabletogivebortesomibsubcutaneously,astoavoidsignificantneurotoxicityandestab- lishtreatmentprogramexecutionandconsequentlyhaveagreaterchanceofareversal of the RI and a significant improvement in prognosis. Metabolism of lenalidomide is associated with the kidneys, which greatly limits its use in the treatment of MM in particular witha highdegree ofRI.Regardingtheintroductioninto clinicalpracticeof newdrugssuggeststhatrenalfailureshouldnolongerberegardedasasignificantfactor forworseningtheprognosisofpatientswithMM.

*Adresdokorespondencji:OddziałHematologicznySPZOZZSMwChorzowie,ul.KarolaMiarki40,41-500Chorzów,Polska.

Tel.:+48323499723;fax:+48323461471.

Adresemail:sgrosicki@wp.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.015

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

Wstęp

Szpiczak plazmocytowy (MM; multiple myeloma) stanowi około 1–2% wszystkich chorób nowotworowychi około10– 12% nowotworów hematologicznych. Zapadalność na MM wynosi średnio 4,3:100000 mieszkańców, rośnie wraz z wiekiem, osiągając w wieku >80. roku życia wartości 10 razywyższe.

Roczniew Polscena MMzapada do2000, a łącznieżyje z tą chorobą około 10000 osób. Mediana wieku chorych wmomencie diagnozyto70lat, apacjenciponiżej40.roku życiastanowią<1%.Szacujesię,że 1na3chorych nie ma świadomości,żechorujenaMM,ponieważobjawysąniecha- rakterystyczne, a choroba rozwija się podstępnie. Jednym zpierwszychobjawówMMmożebyćniewydolnośćnerek(RI;

renalinsufﬁciency).Podwyższonestężenie kreatyniny wsuro- wicy stwierdza się już w momencie rozpoznania u 20–50%

chorychnaMM[1,2],u15–20%wczasiediagnozyobserwuje sięistotnąniewydolnośćnerek,a9%znichwymagadializo- terapii. U połowy chorych na szpiczaka plazmocytowego niewydolnośćnerekrozwijasięwtrakcietrwaniachoroby[3, 4]. Należy również pamiętać, że aż do 10% wszystkich chorychpoddawanychprzewlekłejdializoterapiimastawianą diagnozę szpiczaka plazmocytowego już w trakcie leczenia nerkozastępczego. Niewydolność nerek towarzyszy częściej chorymnaMMz,,dużąmasąguza’’,IIIstopniemzaawanso- waniawedługSalmonaiDuriegoorazwchorobiełańcuchów lekkichrzadziejwMMIgAczywMMIgG.

Nerka szpiczakowa

Rozwinięciesięmorfologicznegoobrazu,,nerkiszpiczakowej’’

jestzwiązane z wydalaniem przez nerkiłańcuchów lekkich (FLC),któresąwchłanianezwrotnieiodkładanewkomórkach nabłonkowych cewekbliższych.Prowadzitodouszkodzenia tej części nefronu, powodując wzrost ich wydalania z mo- czem. FLC, zwłaszcza kappa, łącząc się z białkiem Tamma iHorsfalla,tworząnierozpuszczalnykompleks,który, wytrą- cając sięw cewkach dalszychi zbiorczych, doprowadza do ich zablokowania przez olbrzymie wałeczki białkowe.

Wtkanceśródmiąższowejrozwijasięstanzapalnyznastęp- czym włóknieniem, uszkodzeniem komórek nabłonkowych ceweknerkowychiwkonsekwencjiichatroﬁą[5].Przewlekły proceszapalnyrównieżprzyczyniasiędouszkodzenianerek, naskutekodkładaniasięamyloidu.Aktywacja osteoklastów związana jest z hiperkalcemią i hiperkalciurią, prowadzi ponadto dowielomoczu, odwodnienia i przednerkowej nie- wydolnościnerek,która możeprzybrać charakterprzewlek- łego,śródmiąższowegouszkodzenianerek.Jedyniegdycewki nerkowe są zablokowane przez wałeczki białkowe Tamma iHorsfalla,możliwajestpoprawafunkcjinerek.Zanikcewek nerkowych i zmiany śródmiąższowe są natomiast stanem nieodwracalnym.Całkowitelubczęścioweustąpienie niewy- dolnościnerekwprzebieguszpiczakawyróżniatędysfunkcję spośród zaburzeń ﬁltracji kłębkowej o innej etiologii, wktórychpoprawawystępujeniezwyklerzadko.

Możliwe zmiany w nerkach, które mogą pojawić się u chorych na szpiczaka plazmocytowego, przedstawiono na

rycinie 1. Mechanizmy prowadzące do niewydolności nerek w przebiegu szpiczaka plazmocytowego przedstawiono na rycinie2.

Objawy niewydolności nerek w przebiegu MM

Uszkodzenie nerek w przebiegu szpiczaka plazmocytowego może przebiegać pod postacią RI lub tylko białkomoczu, który jednak aż u 20%pacjentów przyjmuje formęzespołu nerczycowego. Białkomocz spowodowany łańcuchami lek- kimi nie musi zawierać białek, które go powodują. Skład białkomoczu w szpiczaku plazmocytowym nie musi odbie- gaćodskładuw uszkodzeniunerek zinnychprzyczyn,jak naprzykładcukrzyca,nadciśnienietętniczeczyuszkodzenie polekowe.

Objawemuszkodzenianerekwprzebieguszpiczakaplaz- mocytowegomożebyćrównieżupośledzeniefunkcjiproksy- malnych ceweknerkowych (nabyty zespół Fanconiego) lub inne objawy współistniejące w różnych konﬁguracjach np.

glikozuria, aminoacyduria, aminofosfaturia, hiperkalciuria czy kwasica cewkowa, wynikająca z nadmiernej utraty węglowodanów – szczególnie charakterystyczna dla osób starszych,zwłaszczaztowarzyszącącukrzycą.

Białko Bence'a i Jonesa

Białko Bence'a i Jonesa po raz pierwszy zostało opisanie w 1847 roku. Przez wiele lat było uważane za pierwszy biochemiczny marker nowotworowy. Jest to patologiczne występowaniewmoczułańcuchówlekkichimmunoglobulin.

Służy do diagnostyki szpiczaka plazmocytowego i makro- globulinemii Waldenströma.W celuoznaczenia białka Ben- ce'a i Jonesa w moczu stosowano historycznie metodę precypitacji termicznej, a obecnie częściej elektroforezę na żeluagarozowym.

Znaczenie rokownicze niewydolności nerek u chorych na MM

Przeżyciecałkowiteuchorychzkreatyninemią>2,0mg/dlto tylko około 6 miesięcy, natomiastprzy stężeniu kreatyniny

<1,4mg/dl wynosi powyżej 3,5 roku [6–8]. Niewydolność nerek to druga po infekcjach przyczyna zgonu pacjentów zMM.

Niekorzystnerokowaniechorychnaszpiczakaplazmocy- towegozRImożnaznaczącopoprawićwprzypadkuuzyska- nianormalizacjifunkcjinerek,cojestmożliwedoosiągnię- cia nawet u 50% pacjentów przy zastosowaniu odpowied- niegopostępowaniaterapeutycznego.

Postępowanie terapeutyczne u chorych na MM z niewydolnością nerek

Postępowanie terapeutyczne u chorych na MM z niewy- dolnością nerek musi być prowadzone wielokierunkowo iobejmować:

(3)

1. Korektęhiperkalcemii.

2. Nawodnienie.

3. Alkalizację moczu (diuretyki tiazydowe, wodorowęglan sodu, inhibitoryanhydrazywęglanowej,lekizobojętnia- jące).

4. Leczenieallopurinolem.

5. Unikanie/odstawianie leków nefrotoksycznych (NSAID, furosemid,kontrast).

6. Leczenienerkozastępcze.

7. Erytropoetyna.

8. Włączenieglikokortykoidów.

9. Plazmafereza (przy objawach nadlepkości) może mieć znaczeniewprewencjidializoterapii.

10. LeczeniechemioterapeutyczneMM.

Miejsce nowych leków w terapii chorych na MM z RI

Bortezomib

Subanalizy badań III fazy zarówno u chorych wcześniej nieleczonych, jakiz nawrotowym/opornym MM,wykazały, że schematy leczeniaoparte nabortezomibie sąskuteczne i dobrze tolerowaneprzezpacjentów z zaburzeniamiczyn- ności nerek, a także wydają się co najmniej częściowo niwelowaćzłerokowaniezwiązanezniewydolnościąnerek [9–15]. Dodatkowo wykazano, żebortezomib może uczęści chorych umożliwiać odzyskanie wydolności nerek [10–16]. We wszystkich tych badaniach stosowano bortezomib winiekcjachdożylnej(iv)[9–15].

Dla ocenyefektuterapeutycznego bortezomibupodawa- negopodskórnie(sc)uchorychnaMMzRIprzeprowadzono subanalizę wyników badania III fazy MMY-3021, w którym wykazano, że efektyleczeniachorych bortezomibemsc iiv są zbliżone, natomiastobserwowano istotnieniższą neuro- toksycznośćwprzypadkuiniekcjipodskórnychbortezomibu [17,18].

Abypotwierdzićtewynikiwgrupiechorychz niewydol- nością nerek, przeprowadzono subanalizę porównującą Ryc.1–Zakresmożliwychzmianwnerkachwszpiczakuplazmocytowym

Fig.1–Therangeofpossiblechangesinthekidneysinmultiplemyeloma

Ryc.2–Mechanizmyprowadzącedoniewydolnościnerek wprzebieguszpiczakaplazmocytowego

Fig.2–Mechanismsleadingtorenalfailureinthecourseof multiplemyeloma

(4)

aktywność i kinetykę leku, długotrwałe wyniki i bezpie- czeństwo u chorych leczonych bortezomibem sc versusiv wgrupachpacjentów:zumiarkowanądociężkiejniewydol- nościąnerek(klirenskreatyniny [CrCl]bazowym20–50ml/

min) lub łagodną/bez niewydolności nerek (CrCl >50ml/

min)[19].

Chorzy w badaniu byli losowo randomizowani 2:1, aby otrzymać maksymalnie osiem 21-dniowych cykli bortezomibu w dawce 1,3mg/m² podawanych podskórnie lub dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 21. Deksametazon w dawce 20mgwdniach1.,2.,4.,5.,8.,9.,11.i12.mógłbyćdodany doleczeniaodcyklu5.

WśródpacjentówzCrCl>50ml/min,średnialiczbacykli wynosiła8(zakres 1–10).W ramionach sc iiv stanowiło to odpowiednio 65 (57%) i 37 (61%) pacjentów. U pacjentów z CrCl 20–50ml/min, w ramieniu sc odnotowano znacznie dłuższyśredniczastrwanialeczeniawporównaniuzgrupą iv. Średnia liczba podanych cykli bortezomibu wyniosła 8 (zakres 1–10) w grupie sc i 3 (zakres 1–9) w grupie iv;

odpowiednio17(52%)i2(15%)pacjentówotrzymałododat- kowodeksametazon.

Wśród chorych z CrCl 20–50ml/min, w podgrupie pod- skórnegostosowanialeku16z33pacjentów(48%)przerwało leczenieprzed otrzymaniem8cykli.U 8pacjentów terapię wstrzymanozpowoduzdarzeńniepożądanych.Stwierdzono dwazgonywtejgrupiechorych.Jedenpacjentzrezygnował z leczenia (3%). W podgrupie iniekcji dożylnych 9 z 13 pacjentów(69%)przerwałowcześniejleczenie.

Odsetki odpowiedzi u chorych z CrCl >50ml/min były wobugrupachporównywalne(scversusivodpowiednio53%

i52%)[19].

Ogólny wskaźnik odpowiedzi był również podobny w grupie chorych leczonych bortezomibem sc z CrCl 20– 50ml/min.Ponadto,uchorychzwyjściowymklirenskreaty- niny20–50ml/minkorzyściklinicznewzakresieodwrócenia niewydolności nerek (do klirens kreatyniny >60ml/min) stwierdzonou10(30%) pacjentówleczonychbortezomibem sci2(15%)chorychzbortezomibemdożylnym[19].

Medianaczasudoprogresji(TTP)wyniosłaodpowiednio 10,5i9,7miesiąca,zaśmedianaczasuwolnegoodprogresji (PFS) 8,6 i 9,5 miesiąca i okazały się podobne u pacjen- tów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20–50ml/min a chorymi z klirensem kreatyniny >50ml/min leczonymi bortezomibem sc. Jednakże przeżycie całkowite (OS) dla chorych leczonych bortezomibem sc z CrCl 20–50ml/min okazałsięniecokrótszywporównaniuzpacjentamizCrCl

>50ml/min (OS 1 roku uzyskało odpowiednio: 69,7%

i 78,3%). Z powyższego badania wypływa ważny wniosek kliniczny, że bortezomib podawany podskórnie spowodo- wał odwrócenie niewydolności nerek aż u 30% leczonych chorych[19].

Lenalidomid

Przeprowadzonopołączonąanalizęchorychzniewydolnością nerekleczonychlenalidomidemwbadaniachIIIfazy009/010, nie odnotowującróżnicw PFS i OSw grupach chorych bez niewydolności nerek lub niewielkiego stopnia niewydolno- ściąnerekvschorzyześredniegostopnianiewydolnością vs chorzy z dużego stopnia niewydolnością nerek. Wykazano

jednak gorsze przeżycie w grupie chorych ze średniego idużegostopnianiewydolnościąnerek[20].

W analizie podgrup z 2 głównych randomizowanych wieloośrodkowychbadańIIIfazy,któreoceniałyskuteczność leczenialenalidomidzdeksametazonem(Len/Dex)wnawro- towym/opornym szpiczaku plazmocytowym w grupie cho- rychzniewydolnościąnerekiprawidłowąfunkcjęnerek,nie wykazano istotnych różnic w jakości odpowiedzi (27–37%

VGPR), całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR 50–64%), TTP iOS[20–22].

Karﬁlzomib

Wyniki leczenia karfilzomibem chorych na MM z nie- wydolnościąnerekocenianowbadaniuPX-171-005.Karfilzo- mib podawano w dawce 15mg/m² w cyklu 1., a następnie zwiększonodo20mg/m²wcyklu2.i27mg/m²wcyklu3.do 12. [23]. Podobną ocenę przeprowadzonow badaniu Badros i wsp.[24]. Wobu badaniachna farmakokinetykę ibezpie- czeństwo karfilzomibu nie miał wpływu wyjściowy stopień zaburzeń czynność nerek w tym również dializoterapia.

Karﬁlzomib był dobrze tolerowany i wykazał obiecującą skuteczność[23,24].

Pomalidomid

Brakuje wciąższczegółowychinformacji natematwyników leczenia,farmakodynamiki,tolerancjipomalidomiduucho- rych na MM z niewydolnościąnerek. Chorzy ze stężeniem kreatyniny wyższym niż 3mg/dl nie zostali włączani do badań klinicznych i nie zaleca się stosowania tego leku wtakiejsytuacji.

Weisel i wsp.ocenili bezpieczeństwo iskuteczność POM

/-wpołączeniuzniskimidawkamideksamatazonuwwie- loośrodkowym,jednoramiennym,otwartymbadaniufazyIIIb (STRATUS, MM-010), które przeprowadzono w grupie 604 pacjentów z nawrotowym, opornym MM, w tym u chorych z umiarkowaną(CrCl<60ml/min)niewydolnością nerek[25, 26]. ORR wyniósł 37% u pacjentów z klirensem kreatyniny

<60ml/min w porównaniu z 33% z klirensem kreatyniny

60ml/min.MedianaPFSwyniosłaodpowiednio3,7miesiąca wporównaniuz4,6miesiąca.Proﬁltoksycznościbyłzbliżony wobugrupachchorych[25,26].

Omówienie

Chorynaszpiczakaplazmocytowegozniewydolnościąnerek wciąż stanowi istotne wyzwanie terapeutyczne. W czasie planowania leczeniaw tejgrupie pacjentówkoniecznajest bardzo szczegółowa analiza ich stanu klinicznego, co daje szansęnapodjęciewielokierunkowychdziałań,awkonsek- wencji na odwrócenie niewydolności nerek i diametralną poprawę rokowania [2]. Czynniki, które zwiększają ryzyko nieodwracalnościRI,to:chorobalekkichłańcuchówlambda [5,27,28],stężeniekreatyniny>4mg/dl,nasilonaproteinu- ria, wczesne infekcje [28], nieokreślone wczesne zmiany w biopsji[29–31]. Rota i wsp. wykazalimniejszą odwracal- ność niewydolności nerek u kobiet [32], ale nie zostało to potwierdzonewinnychbadaniach.

(5)

Oczywiście celem leczenia chorych z niewydolnością nerekwprzebieguMMjestjaknajszybszeobniżeniestężenia FLC poprzez chemioterapię, mechaniczne jego usunięcie z zastosowaniem dializoterapii czy plazmaferez i rozcień- czenie FLC w kanalikach nerkowych poprzez nawodnienie, awkonsekwencjiredukcjęczynnikówwytrącaniaitworzenia odlewu.

Historycznie, mechaniczneusuwanie FLCstanowiłonaj- częstszą strategię[33,34]. Ponadto,brakw przeszłościsku- tecznychchemioterapeutykówprzeciwszpiczakowychutrud- niał odwrócenie niewydolności nerek, co prowadziło do większego uzależnienia chorych oddializ ikrótszego prze- życia[35].

SzansęnapoprawęfunkcjinerekwMMdajewprowadza- nie do praktyki klinicznej coraz skuteczniejszych leków.

Szczególną rolę odgrywają te leki, którychmetabolizm nie jestzwiązanyznerkami,przezcochorzynaMMz RImogą byćleczenioptymalnymiichdawkami.

Szczególne miejsce w leczeniu chorych na MM z RI zajmuje bortezomib, który może być podawany chorym z cechami niewydolności nerek w pełnej dawce,ponieważ jego farmakokinetyka nie zależy odwydolności nerek [36].

Ostatnie badania wskazują na możliwość takiego leczenia zarównodrogą iv, jak i sc [17–19]. Badania nad bortezomibem podawanym sc potwierdzają skuteczność tak prowa- dzonego leczeniau chorych naMM z RI, awobec korzyst- niejszego proﬁlu bezpieczeństwa w zakresie neurotoksycz- ności dają szansę na bardziej intensywne i zarazem skuteczniejsze leczenie chorych [17–19]. Metabolizm karﬁl- zomiburównieżnie zależyodfunkcjinerek,codajeszansę w przyszłości na wykorzystanie tego leku w tej grupie chorych[23,24]. Podobniejestz talidomidem.Dawkowanie lenalidomidu natomiast musi być redukowane u chorych z cechami średniego lub ciężkiej stopnia niewydolności nerek [4, 37]. Rola pomalidomidu w leczeniu chorych na MM z RI nie jest do końca poznana, co jest związane z faktem, że chorych ze stężeniem kreatyniny >3,0mg/dl niewłączanodobadańklinicznychiobecnienierekomen- duje się podawania tego leku w takiej sytuacji klinicznej [25,26].

Duży problem stanowi również brak możliwości włą- czanapacjentówzeszpiczakiemplazmocytowymitowarzy- szącą niewydolnością nerek do badań klinicznych, wobec czego trudno obiektywnie ocenić znaczenie wielu nowych lekówwtejgrupiechorych.

Możliwe jest włączeniechorego doprogramu hemodia- lizz powoduzaawansowaniaRIwoczekiwaniunaustale- nie diagnozy MM i rozpoczęcie leczenia. W przypadku chorychnaMMwymagającychdializoterapiiwykazano,że bortezomibbył lepiej tolerowany w porównaniu z innymi konwencjonalnymi chemioterapeutykami [14, 38–40]. Do- datkowo talidomid i bortezomib, w połączeniu z wysoką dawką deksametazonu, dają szansę na poprawę czynno- ści nerek i uniezależnienia się od wcześniejszej dializy [14,41].

Wobec wyników najnowszych badań sugeruje się, że niewydolność nerek nie powinna być traktowana obecnie jakonegatywnydlaprzeżyciaczynnikrokowniczywsytuacji coraz skuteczniejszego leczenia za pomocą nowych leków [4,37].

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] DimopoulosMA,TerposE.Renalinsufﬁciencyandfailure.

HematologyAmSocHematolEducProgram2010;

2010:431–436.

[2] KnudsenLM,HippeE,HjorthM,HolmbergE,WestinJ.Renal functioninnewlydiagnosedmultiplemyeloma–a demographicstudyof1353patients.TheNordicMyeloma StudyGroup.EurJHaematol1994;53:207–212.

[3] DimopoulosMA,KastritisE,RosinolL,BladéJ,LudwigH.

Pathogenesisandtreatmentofrenalfailureinmultiple myeloma.Leukemia2008;22:1485–1493.

[4] Chanan-KhanAA,SanMiguelJF,JagannathS,LudwigH, DimopoulosMA.Noveltherapeuticagentsforthe managementofpatientswithmultiplemyelomaandrenal impairment.ClinCancerRes2012;18:2145–2163.

[5] BatumanV.Thepathogenesisofacutekidneyimpairment inpatientswithmultiplemyeloma.AdvChronicKidneyDis 2012;19:282–286.

[6] DimopoulosMA,DelimpasiS,KatodritouE,etal.Signiﬁcant improvementinthesurvivalofpatientswithmultiple myelomapresentingwithsevererenalimpairmentafter theintroductionofnovelagents.AnnOncol2014;25:

195–200.

[7] BringhenS,MateosMV,ZweegmanS,etal.Ageand organdamagecorrelatewithpoorsurvivalinmyeloma patients:meta-analysisof1435individualpatientdata from4randomizedtrials.Haematologica2013;98:

980–987.

[8] Eleutherakis-PapaiakovouV,BamiasA,GikaD,etal.Renal failureinmultiplemyeloma:incidence,correlations,and prognosticsigniﬁcance.LeukLymphoma2007;48:337–341.

[9] BladeJ,SonneveldP,SanMiguelJF,etal.Pegylated liposomaldoxorubicinplusbortezomibinrelapsedor refractorymultiplemyeloma:efﬁcacyandsafetyinpatients withrenalfunctionimpairment.ClinLymphomaMyeloma 2008;8:352–355.

[10] DimopoulosMA,RichardsonPG,SchlagR,etal.VMP (Bortezomib,Melphalan,andPrednisone)isactiveandwell toleratedinnewlydiagnosedpatientswithmultiple myelomawithmoderatelyimpairedrenalfunction,and resultsinreversalofrenalimpairment:cohortanalysisof thephaseIIIVISTAstudy.JClinOncol2009;27:6086–6093.

[11] San-MiguelJF,RichardsonPG,SonneveldP,etal.Efﬁcacy andsafetyofbortezomibinpatientswithrenal

impairment:resultsfromtheAPEXphase3study.

Leukemia2008;22:842–849.

(6)

[12] ScheidC,SonneveldP,Schmidt-WolfIG,etal.Bortezomib beforeandafterautologousstemcelltransplantation overcomesthenegativeprognosticimpactofrenal impairmentinnewlydiagnosedmultiplemyeloma:a subgroupanalysisfromtheHOVON-65/GMMG-HD4trial.

Haematologica2014;99:148–154.

[13] DimopoulosMA,RoussouM,GavriatopoulouM,etal.

Reversibilityofrenalimpairmentinpatientswithmultiple myelomatreatedwithbortezomib-basedregimens:

identiﬁcationofpredictivefactors.ClinLymphoma Myeloma2009;9:302–306.

[14] Chanan-KhanAA,KaufmanJL,MehtaJ,etal.Activityand safetyofbortezomibinmultiplemyelomapatientswith advancedrenalfailure:amulticenterretrospectivestudy.

Blood2007;109:2604–2606.

[15] LudwigH,AdamZ,HajekR,etal.Lightchain-inducedacute renalfailurecanbereversedbybortezomib-doxorubicin- dexamethasoneinmultiplemyeloma:resultsofaphaseII study.JClinOncol2010;28:4635–4641.

[16] RoussouM,KastritisE,ChristoulasD,etal.Reversibilityof renalfailureinnewlydiagnosedpatientswithmultiple myelomaandtheroleofnovelagents.LeukRes 2010;34:1395–1397.

[17] MoreauP,PylypenkoH,GrosickiS,etal.Subcutaneous versusintravenousadministrationofbortezomibin patientswithrelapsedmultiplemyeloma:arandomised, phase3,non-inferioritystudy.LancetOncol2011;12:

431–440.

[18] ArnulfB,PylypenkoH,GrosickiS,etal.Updatedsurvival analysisofarandomizedphaseIIIstudyofsubcutaneous versusintravenousbortezomibinpatientswith

relapsedmultiplemyeloma.Haematologica2012;97(12):

1925–1928.

[19] MoreauP,PylypenkoH,GrosickiS,etal.Subcutaneous versusintravenousbortezomibinpatientswithrelapsed multiplemyeloma:Subanalysisofpatientswithrenal impairmentinthephaseIIIMMY-3021study.

Haematologica2015Jan16.pii:haematol.2014.118182.

[20] DimopoulosM,AlegreA,StadtmauerEA,etal.Theefﬁcacy andsafetyoflenalidomideplusdexamethasoneinrelapsed and/orrefractorymultiplemyelomapatientswithimpaired renalfunction.Cancer2010;116:3807–3814.

[21] WeberD,WangM,ChenC,etal.Lenalidomideplushigh- dosedexamethasoneprovidesimprovedoverallsurvival comparedtohigh-dosedexamethasonealoneforrelapsed orrefractorymultiplemyeloma(MM):Resultsof2phaseIII studies(MM-009,MM-010)andsubgroupanalysisof patientswithimpairedrenalfunction[abstract].Blood:ASH AnnualMeetingProceedings2006;108.(11Part1):1012a–

1013a.Abstract#3547.

[22] WeberDM,SpencerA,WangM,etal.Theefﬁcacyand safetyoflenalidomideplusdexamethasoneinrelapsedor refractorymultiplemyelomapatientswithimpairedrenal function[abstract].Proceedingsofthe44thAnnualMeeting oftheAmericanSocietyofClinicalOncology2008;May30– June3;Chicago,IL:Abstract#8542.

[23] NiesvizkyR,VijR,MartinT,etal.Carﬁlzomib pharmacokinetics,safetyandactivityinpatientswith relapsedorrefractorymultiplemyelomaandrenal dysfunction:ﬁnalresults(abstractno.0890).Haematologica 2011;96(Suppl.2):370–371.

[24] BadrosAZ,VijR,MartinT,etal.Carﬁlzomibinmultiple myelomapatientswithrenalimpairment:

pharmacokineticsandsafety.Leukemia2013;27:1707–1714.

[25] WeiselK,DimopoulosM,MoreauP,etal.AnalysisofMM- 003patientswithmoderaterenalimpairmentusing pomalidomide+low-dosedexamethasone(Pom+LoDEX) vs.high-dosedexamethasone(HiDEX)inrelapsed/

refractorymultiplemyeloma(RRMM)[poster].Poster

presentedat:18thCongressoftheEuropeanHematology Association(EHA)2013;June13-16;Stockholm,Sweden.

[26] WeiselK,DimopoulosMA,CavoM,etal.Pomalidomide+ Low-DoseDexamethasoneinPatientswithRefractoryor RelapsedandRefractoryMultipleMyelomaandRenal Impairment:AnalysisofPatientsfromthePhase3bStratus Trial(MM-010)[poster].Posterpresentedat:56thAnnual MeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology (ASH)2014;December6-9;SanFrancisco,CA;USA.

[27] NasrSH,ValeriAM,CornellLD,etal.Renalmonoclonal immunoglobulindepositiondisease:areportof64patients fromasingleinstitution.ClinJAmSocNephrol2012;7:231–239.

[28] WinearlsCG.Acutemyelomakidney.KidneyInt 1995;48:1347–1361.

[29] BladéJ,Fernández-LlamaP,BoschF,etal.Renalfailurein multiplemyeloma:presentingfeaturesandpredictorsof outcomein94patientsfromasingleinstitution.Arch InternMed1998;158:1889–1893.

[30] PozziC,PasqualiS,DoniniU,etal.Prognosticfactorsand effectivenessoftreatmentinacuterenalfailuredueto multiplemyeloma:areviewof50cases.Reportofthe ItalienRenalImmunopathologyGroup.ClinNephrol 1987;28:1–9.

[31] PasqualiS,CasanovaS,ZucchelliA,ZucchelliP.Long-term survivalpatientswithacuteandsevererenalfailuredueto multiplemyeloma.ClinNephrol1990;34:247–254.

[32] RotaS,MougenotB,BaudouinB,etal.Multiplemyeloma andsevererenalfailure:aclinicopathologicstudyof outcomeandprognosisin34patients.Medicine(Baltimore) 1987;66:126–137.

[33] BlackmanSS,BarkerWH,BuellMV,DavisBD.Onthe pathogenesisofrenalfailureassociatedwithmultiple myeloma.Electrophoreticandchemicalanalysisofprotein inurineandbloodserum.TheJournalofClinical

Investigation1944;23:163–166.

[34] FeestTG,BurgePS,CohenSL.Successfultreatmentof myelomakidneybydiuresisandplasmaphoresis.British MedicalJournal1976;1:503–504.

[35] TorraR,BladeJ,CasesA,etal.Patientswithmultiple myelomarequiringlong-termdialysis:presentingfeatures, responsetotherapy,andoutcomeinaseriesof20cases.

BritishJournalofHaematology1995;91:854–859.

[36] JagannathS,BarlogieB,BerensonJR,etal.,SUMMIT/

CRESTInvestigators.Bortezomibinrecurrentand/or refractorymultiplemyeloma.Initialclinicalexperiencein patientswithimparedrenalfunction.Cancer

2005;103:1195–1200.

[37] DimopoulosMA,TerposE,Chanan-KhanA,etal.Renal impairmentinpatientswithmultiplemyeloma:a consensusstatementonbehalfoftheInternational MyelomaWorkingGroup.JClinOncol2010;28:4976–4984.

[38] LealTB,RemickSC,TakimotoCH,etal.Dose-escalatingand pharmacologicalstudyofbortezomibinadultcancer patientswithimpairedrenalfunction:aNationalCancer InstituteOrganDysfunctionWorkingGroupStudy.Cancer ChemotherapyandPharmacology2011;68:1439–1447.

[39] LeeC-K,ZangariM,BarlogieB,etal.Dialysis-dependent renalfailureinpatientswithmyelomacanbereversedby high-dosemyeloablativetherapyandautotransplant.Bone MarrowTransplantation2004;33(8):823–828.

[40] HarrisE,BehrensJ,SamsonD,etal.Useofthalidomidein patientswithmyelomaandrenalfailuremaybeassociated withunexplainedhyperkalaemia.BritishJournalof Haematology2003;122:160–161.

[41] KastritisE,AnagnostopoulosA,RoussouM,etal.

Reversibilityofrenalfailureinnewlydiagnosedmultiple myelomapatientstreatedwithhighdosedexamethasone- containingregimensandtheimpactofnovelagents.

Haematologica2007;92:546–549.