Praca poglądowa/Review
Dwu-, trzy- i czterolekowe schematy w leczeniu pierwszoliniowym szpiczaka plazmocytowego
z uwzgl ędnieniem efektów terapii z zastosowaniem bortezomibu
Two-, three- and four- drug regimens in the treatment of newly diagnosed patients with multiple myeloma including the effects of therapy with bortezomib
Artur Jurczyszyn
1,*, Norbert Grz ąśko
2, Jan Maciej Zaucha
31KlinikaHematologiiSzpitalUniwersytecki,Ordynator:prof.drhab.med.AleksanderSkotnicki,Kraków,Poland
2KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuSPSKNr1,Kierownik:drhab.n.med.MarekHus,Lublin,Poland
3ZakładPropedeutykiOnkologiiGUM,Kierownik:prof.drhab.med.WiesławKruszewski,Gdańsk,Poland
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:06.02.2013 Zaakceptowano:06.06.2013 Dostępneonline:19.06.2013
Słowakluczowe:
szpiczakplazmocytowy
leczenie
bortezomib
Keywords:
Plasmacelmyeloma
Therapy
Bortzomib
abstract
Theapprovalofbortezomibforthetreatmentofmultiplemyelomain2003wasamajor breakthroughinthemanagement ofmyelomapatients.Since thensomecombinations ofbortezomib with other agentswere provedto beactivein preclinical investigations andwere subsequently used inclinical trials testingnew regimens. First observations withbortezomib-based combined therapies weremade inpatientswith refractoryand relapsedmultiplemyeloma,althoughtherearerisingdatafromstudieswithnewlydiag- nosedmyelomapatients,bothelderlyandautologousstemcelltransplantationeligible.
Commonlyused combinedtherapies with bortezomibincludedregimens thatcombine thisdrugwithcorticosteroids,immunomodulatory drugslikethalidomideandlenalido- mide,alkylatingagentsoranthracyclines.Theywereshowedtobeveryactiveinprodu- cinghighresponserateandprolongedprogression-freesurvival,althoughoverallsurvi- valbenefitwasnotdemonstratedinalargeproportionofstudies,particularlyinpatients youngerthan65 years andwere givenhigh-dosechemotherapywith autologousstem cell support.Moreover, multiagent combined therapies were showedto produce more adverse events and tobe worsetolerated than combinations ofbortezomib with only oneortwodrugs,whichsuggestedanecessityforcarefulchoosingaparticularregimen tocombineagoodresponserateandasurvivalbenefitwithagoodqualityoflife,espe- ciallyinelderlymyelomapatients.
ThelastASHconference2012providedfurtherreportsconfirmingtheefficacyofbor- tezomibinthetreatmentofnewlydiagnosedmyeloma,bothinyoungerpatientseligible for stem cell transplantation, and elderly who are not candidates for this procedure.
*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,SzpitalUniwersytecki,ul.Kopernika17,31-501Kraków,Polska.Tel.:+48601539077.
Adresemail:mmjurczy@cyf-kr.edu.pl(A.Jurczyszyn).
ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem
0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.06.001
Wprowadzenie
Bortezomib, dipeptydowa pochodna kwasu borowego, jest specyficznymiodwracalnyminhibitoremhamującymaktyw- nośćchymotrypsynopodobnąkompleksukatalitycznegopro- teasomu 26S, degradującego wewnątrzkomórkowo białka wyznakowane wcześniej ubikwityną [1]. Droga ubikwityna– proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji procesów istotnychdlaprzeżyciaiproliferacjikomórek,międzyinnymi aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-kB (nuclear factor kappa B) poprzez degradację jego inhibitora (I-kB). Najistot- niejszym mechanizmemdziałaniabortezomibuw szpiczaku jestprawdopodobniezahamowaniedegradacjiI-kB,stabiliza- cjakompleksuinhibitorazNF-kBizahamowaniejegodziała- nia. Prowadzi to do apoptozy komórek szpiczakowych, zmniejszeniaichadhezjidokomórekpodścieliskaszpikuoraz zmniejszeniasekrecjicytokinistotnychdlaprzeżyciakomó- rek szpiczakowych, takich jak interleukina 6 (interleukin 6;
IL-6), naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor; VEGF), insulinopodobny czynnik wzrostu 1(insulin-like growth factor 1; IGF-1) i czynnik mar- twicyguza(tumornecrosisfactor;TNF)[1].
Bortezomib został wstępnie zarejestrowany do leczenia szpiczakaplazmocytowegow2003rokunapodstawiepozy- tywnych wyników dużego wieloośrodkowego badania kli- nicznegoIIfazy SUMMIT[2].Dalsze potwierdzenieskutecz- ności bortezomibu przyniosły wyniki aktualizacji badania SUMMIT podłuższym czasieobserwacji oraz wyniki kolej- nego badania II fazy CREST [3, 4]. Natomiast ostateczne zaaprobowaniebortezomibudoleczeniaszpiczakanastąpiło w2005rokunapodstawiebadaniaIIIfazyAPEX[5].
Wczesne badanialaboratoryjne wykazały, że ekspozycja komórekszpiczakanabortezomibwpołączeniuzdeksame- tazonemnasilaichapoptozęwporównaniuzsamymborte- zomibem [6]. Znalazło to potwierdzenie we wczesnych badaniachklinicznych zzastosowaniem bortezomibu[3,4].
Innebadaniaprzedklinicznewykazałytakże,żebortezomib ma synergistyczny efekt z wieloma cytostatykamii uczula komórki szpiczaka na ich działanie [7, 8]. Efektem tych obserwacji było wprowadzanie do terapii chorych na szpi- czaka licznych kombinacji bortezomibu z jednym, dwoma lubwiększąilościąleków.Początkowonajczęściejdołączano deksametazon, jednak w większości nowszych badań taki układ stanowi jedynie podstawę, do której dodaje się kolejneleki.
Celem pracy jest omówienie opublikowanych badań dotyczących zastosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami, które wykazały się istotną aktywnością w leczeniu indukującym szpiczaka z uwzględnieniem naj- nowszych doniesień przedstawionych naostatnimzjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (American SocietyofHematology;ASH)w2012roku.
Bortezomibideksametazon
Leczenie skojarzone bortezomibemideksametazonembyło początkowostosowaneuchorychzopornyminawrotowym szpiczakiem, jednakpołączenie tookazałosiętakżebardzo skuteczne w leczeniu pierwszoliniowym i było stosowane zarówno jako leczenie indukujące przed wysokodawkową chemioterapią wspomaganą przeszczepieniem autologicz- nych krwiotwórczych komórek macierzystych (autologous stem celltransplantation;ASCT),jakiuchorychniekwalifiko- wanychdotejprocedury.WbadaniuIIfazyprzeprowadzo- nymprzezfrancuskągrupębadawcząIFMzzastosowaniem bortezomibu i deksametazonu uzyskano wysoki całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (overall response rate; ORR) wynoszący 66%, a bardzo duża liczba chorych uzyskała odpowiedź dobrej jakości (odpowiedź całkowita – complete response;CR21%iodpowiedźbardzodobraczęściowa–very goodpartialresponse;VGPR10%).Leczeniebyłorównocześnie dobrze tolerowaneinie wpływało negatywnie na pozyska- nie krwiotwórczych komórek macierzystych [9]. W innym badaniu uzyskano jeszcze bardziej zachęcające wyniki z ORR wynoszącym 90%, w tym CR i niemal CR (near CR;
nCR) 19% oraz VGPR 42%, a dodanie deksametazonu u chorych, którzy nie uzyskali przynajmniej częściowej odpowiedzi (partialresponse; PR)podwóchcyklachmonote- rapii bortezomibem, poprawiło jakość odpowiedzi u 77%
z nich.Pookresieobserwacji,któregomedianawyniosła49 miesięcy,medianaczasucałkowitegoprzeżycia(overallsurvi- val; OS) nie została osiągnięta przy prawdopodobieństwie przeżycia 4 lat wynoszącym 67%. Także w tej grupie pacjentów zastosowanie bortezomibu z deksametazonem wpierwszejliniileczenianieupośledzałomobilizacjikrwio- twórczychkomórekmacierzystychipozwalałonaskuteczne wykonanieASCT[10].
Bortezomib i leki immunomodulujące
TalidomidPierwszymznowychleków,któreistotniepoprawiłyrokowa- nie chorych na szpiczaka, był talidomid [11]. Bardzo sku- teczną kombinacją upacjentów z nowo rozpoznanymszpi- czakiemkwalifikowanychdoASCTokazałosięjegopołącze- nie z bortezomibem. W badaniu III fazy przeprowadzonym przez włoską grupę GIMEMAporównano skuteczność sche- matów VTD (bortezomib 1,3mg/m2w dniach 1.,4., 8.i 11., talidomid200mg/d,deksametazon)orazTD(talidomid,dek- sametazon) jako leczenia indukującego i konsolidującego przedipotandemowymASCT[12].Badaniewykazałoistotne zwiększenie odsetka odpowiedzi dobrej jakości w ramieniu VTD (CR/nCR31%versus 11%w ramieniuTD,p=0,0001),co przełożyło się na wydłużenie czasu wolnego od progresji Moreover,a fewreportssuggestedthatneurotoxicityassociatedwithbortezomibmight besignificantlyreducedwithsubcutaneousadministration.
©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
choroby(progression-freesurvival;PFS),aleniemiałoistotnego wpływu na OS. Równocześnie zastosowanie schematu VTD wiązałosięzistotnymzwiększeniemczęstościwystępowania działań niepożądanych w stopniu co najmniej 3 (56% ver- sus 33%, p <0,0001), w tym polineuropatii (10% versus 2%, p=0,0004). Z tego względu wydaje się, że schemat VTD zawierającydwapotencjalnieneurotoksyczneleki,alerówno- cześnie nie wymagający redukcji dawek przy zmniejszeniu współczynnikaprzesączaniakłębuszkowego(glomerularfiltra- tion rate; GFR), powinien być zarezerwowany dla chorych z zaawansowanym szpiczakiem i zajęciem nerek, którzy wymagająszybkiegoosiągnięciaremisji.
Częściowe rozwiązanie problemu stosunkowodużejtok- sycznościschematuVTDprzynosząwynikibadaniaIIIfazy przeprowadzonego przez grupę IFM, w którym porównano skutecznośćterapiiVDwstandardowychdawkachzVTDze zmniejszoną dawką bortezomibu do 1mg/m2 i talidomidu do100mg/d [13].Pomimozredukowaniadawekzachowano wysoką skuteczność schematu VTD z ORR wynoszącym przed ASCT 90%, w tym VGPR u 49% chorych (36%
wramieniuVD,p=0,05),arównocześnieczęstośćwystępo- wania neuropatiiw stopniu 3.i 4. była wyraźnie mniejsza (3% w ramieniu VTDversus 10% w ramieniu VD).Większy odsetek chorych uzyskujących VGPR w ramieniu VTD utrzymywał się także po ASCT (74% versus 58%, p=0,02), jednakniemiałotoprzełożenia nawydłużeniePFS aniOS.
Pomimotegoistotnewydajesięwykazanie,żemożliwejest zachowaniedużejskuteczności schematuVTD przyznacz- nymograniczeniujegotoksyczności.
Niecoodmienne wynikiuzyskanonatomiastwbadaniu UPFRONT, w którym porównano skuteczność programów VD, VTD i VMP (bortezomib, melfalan, prednizon) u nieleczonych chorych ze szpiczakiem plazmocytowym, zewzględu nazaawansowanywiek niekwalifikującychsię do ASCT [14, 15]. Odsetki odpowiedzi PFS i OS nie były istotnie lepsze po zastosowaniu układów trzylekowych w porównaniu z VD, a jakość życia określana na podsta- wie kwestionariuszy wypełnianych przez pacjentów nie poprawiłasię poroku stosowaniaterapii. Wskazuje to na konieczność ostrożnego kwalifikowania starszych chorych dobardziejzłożonychiintensywnychschematówterapeu- tycznych.
NaostatniejkonferencjiASH2012przedstawionozaktua- lizowane po 4 latach wyniki badania przeprowadzonego w podobnej grupie pacjentów [16]. Porównano w nimsku- teczność leczenia schematami VMP i VMPT-VT (VMP z talidomidem orazdalszym podtrzymywaniembortezomi- bem i talidomidem). We wcześniejszej analizie wykazano wyższość schematu VMPT-VT w zakresie ORR i PFS [17], natomiast obecnie stwierdzono dodatkowo 26% redukcji ryzykazgonuwramieniuVMPT-VTiistotnewydłużenieOS (przeżycie5-letnie59,3%versus45,9%,p=0,04).Wydłużenie przeżyciabyłowyraźniejszeuchorychwwieku65–75latniż ustarszych.Redukcjaryzykazgonuosiągnęła wtejpodgru- pie37%,a5-letnieprzeżyciawyniosły67,8%wgrupieVMPT- VT i 49,9% w grupie VMP (p=0,01). Jednak podobnie jak wpoprzednioprzytoczonychbadaniachpołączeniebortezo- mibuitalidomiduwiązałosięzistotnymryzykiemneuropa- tiiiz powodujej występowaniaczęstość podawaniaborte- zomibu została zmniejszona w trakcie trwania badania
z dwóch do jednej dawki na tydzień. Pozwoliło to na zachowanie wysokiej skuteczności leczenia przy znacznie ograniczonejjegotoksyczności.Istotnąobserwacjąbyłtakże fakt, że schemat VMPT-VT nie indukował występowania bardziejopornychnaleczenienawrotówchoroby(przeżycie 2-letnieliczoneodmomenturozpoznanianawrotuchoroby 40,7% w grupie VMPT-VT i 50,2% w grupie VMP, p=0,54).
Powyższewyniki,azwłaszczawydłużenieOS,mogąskłaniać do rozważenia programu VMPT-VT w leczeniu pierwszoli- niowym w grupie chorych niekwalifikowanych do ASCT, którzysąwdobrymstanieogólnymiwiekuponiżej75lat.
Lenalidomid
Wysoką skuteczność leczenia skojarzonego bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem(VRD) w grupie chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem wykazano w badaniu fazy I/II,w którym ORR wyniósł100% z odsetkiem VGPR około70% [18]. Poczasieobserwacji zmedianą18 miesięcy odsetek pacjentów bez progresji choroby wyniósł 75%, ażyjących97%.
SkutecznośćukładuVRDzeschematamiVCD(bortezomib, cyklofosfamid, deksametazon)iVCRD(bortezomib,cyklofos- famid, lenalidomid,deksametazon)porównanowbadaniuII fazyEVOLUTION[19].Wkażdymztrzechramionpoleczeniu indukującym przez pół rokupodawanododatkowo podtrzy- mywanie bortezomibem. Zastosowane leczenie było bardzo skuteczne wewszystkichramionachbadaniazORR sięgają- cym 100%, w tym VGPR 41–58% i CR 22–47%. Odsetki chorych bez progresji w ciągu pierwszego roku obserwacji wyniosły83–100%,aroczneprzeżycie92%wramieniuVCRD i 100% w pozostałych ramionach. Opisane badanie nie dowiodło przewagi złożonego z czterech leków schematu VCRD, co sugeruje, że preferowane powinny być raczej programytrzylekowe,aspośródnichzewzględunazbliżoną skuteczność i znacznie mniejsze koszty należałoby polecać raczej VCD. Jednak ostateczne zalecenia powinny zostać sformułowanedopieropoprzeprowadzeniubadańIIIfazy.
Wyniki leczenia schematami opartymi na bortezomibie ilenalidomidziechorychznowo rozpoznanymszpiczakiem pojawiły się w dwóch doniesieniach na ostatnim zjeździe ASH 2012. Bardzo cennychobserwacji dostarczyło badanie, w którym porównano retrospektywnie skuteczność trzech schematów indukujących zawierających bortezomib (RVD, VD i RD) przed ASCT [20], jednak czynnikami utrudniają- cymi interpretację wyników był wyższy odsetek chorych z zaawansowanym stadium szpiczaka i niewydolnością nerek w grupie VD oraz częstsze stosowanie leczenia podtrzymującego lenalidomidem po ASCT w grupach RD i RVD. Odsetki odpowiedzi przed ASCT nie różniły się istotnie pomiędzy poszczególnymi grupami (VGPR: RD 51%, VD 63%, VRD 73%, p>0,058), nie stwierdzono także różnic w PFS (2-letnie przeżyciebez progresjipo ASCT:RD 56%, VD 48%,VRD 70%, p>0,05)iOS (2-letnie przeżycie po ASCT:RD90%,VD86%,VRD96%,p>0,05).Powyższewyniki nie wskazują na wyższość któregokolwiek ze schematów indukującychzawierającychbortezomib,apomimotenden- cji do wyższego odsetka odpowiedzi dobrej jakości po leczeniuVRD,niezanotowanoistotnegowpływutejsytuacji na PFS iOS. Wydaje się, że opisanebadanie nie wskazuje
równieżnakorzyścizleczeniapodtrzymującegolenalidomi- dem po ASCT. Mogłoby to sugerować wybór najprostszego ze zbadanych schematów ze względu na mniejsze koszty ipotencjalnielepszątolerancję.
Wbadaniu I fazy przedstawiono natomiastwyniki połą- czeniaschematuVRDznowymlekiembędącyminhibitorem deacetylazy histonowej, worinostatem [21]. Wcześniejsze badania przedkliniczne wykazały synergizm worinostatu zlekamiimmunomodulującymi,bortezomibemikortykoste- roidami, a w badaniach klinicznych z udziałem chorych zopornyminawrotowymszpiczakiemudowodnionowysoką skuteczność takich połączeń. W prezentowanym obecnie badaniu wzięło udział 30 pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem, którzy otrzymywali leczenie indukujące VRD wpołączeniu zworinostatem,anastępniebylikierowanido ASCT albo podtrzymywania lenalidomidem lub lenalidomi- dem i bortezomibem. Zwraca uwagę bardzo wysoki ORR, który wyniósł 100% (VGPR 52% i CR 28%), a po czasie obserwacjizmedianą11,2miesiącatylkowjednymprzypad- ku stwierdzono progresję choroby. Leczenie było przy tym dośćdobrzetolerowane,anajczęściejstwierdzanymidziała- niami niepożądanymi w stopniu 3. lub 4. były małopłytko- wość, osłabienie, neutropenia, zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego i neuropatia. Opisane badanie wymagaoczywiście dłuższej obserwacji,ale wysokiodsetek odpowiedzi i zadowalający profil bezpieczeństwa zachęcają dodalszychbadańnadtąkombinacją.
Bortezomibilekialkilujące
Melfalan
Przed wprowadzeniem do terapii szpiczaka nowych leków, takichjak talidomid,lenalidomid ibortezomib, standardem leczeniapierwszejliniiuchorychwstarszymwiekuniekwa- lifikującychsiędoASCTbyłopołączenie melfalanuipredni- zonu(MP),jednakwynikitakiegoleczenianiebyłyzadowala- jącezewzględunaodsetekodpowiedziosiągającyniewięcej niż50%istosunkowokrótkiczasprzeżycia.Wtymkontekście niezwykleistotne wydają sięwyniki badaniaIIIfazyVISTA, wktórymporównanoskutecznośćschematuMPzdodatkiem bortezomibu(VMP)i standardowegoMP[22,23]. Ostateczna analiza dokonana po 5 latach obserwacji wykazała istotne wydłużenieOS wgrupiechorych otrzymującychbortezomib (mediany 56,4 miesiąca versus 43,1 miesiąca, p=0,0004), a pozytywny wpływ dodania tego leku do schematu MP obserwowano wwiększości analizowanych podgrup pacjen- tów,wtymtakich,któresąuznawanezaźlerokujące (wiek powyżej 75 lat, stadium ISS 3, upośledzenie funkcji nerek).
Jedynymwyjątkiembylichorzyzezłymrokowaniemcytoge- netycznym,uktórychdodaniebortezomibuniewydłużyłoOS wporównaniu zgrupąMP.Innymistotnym spostrzeżeniem było także utrzymywanie się korzystnego wpływu bortezo- mibupodanegowpierwszejliniinaprzeżyciechorych,którzy wymagali dalszego leczenia z powodu progresji choroby, i brak negatywnego wpływu na skuteczność terapii drugiej linii[23].
Winnym badaniuIII fazy porównanoskutecznośćsche- matów VMP i VTP (bortezomib, talidomid, prednizon) w leczeniu indukującym starszych chorych, stosując takie same dawki leków jak w badaniu VISTA (bortezomib
1,3mg/m2w dniach1., 4.,8.,11.,22., 25., 29.i32., melfalan 9mg/m2wdniach1.–4.,prednizon60mg/m2wdniach1.–4.), jednak już oddrugiegocyklu leczeniabortezomib byłpoda- wanytylkorazwtygodniu(dni1.,8.,22.i29.),podczasgdy wbadaniuVISTApodobnejredukcjidokonywanodopieropo podaniu pełnych 4 cykli. Dzięki temu uzyskano równie wysokieodsetkiodpowiedzijakwbadaniu(odpowiednio81%
i 80%) przy zdecydowanie niższej neurotoksyczności [24].
Odsetekchorychzpolineuropatiąwstopniu3.lubwyższym stwierdzono u7%badanych z ramieniaVMPw porównaniu z 13%w badaniuVISTA, cozwiązane jestnajprawdopodob- niej z wcześniejszym zredukowaniem dawkowania bortezo- mibuzdwóchdojednegopodaniawtygodniu.
W świetle przytoczonych powyżej badań, zwłaszcza badaniaVISTA,wydajesię,żeschematVMPzewzględuna bardzowysokąskuteczność,wtymistotneprzedłużenieOS, oraz dość dobrą tolerancję powinien być uznawany za standardleczeniastarszychchorychniekwalifikowanychdo ASCT.
Cyklofosfamid
Cytostatykiem stosowanym najczęściej w połączeniu z bortezomibemupacjentóww młodszymwieku,uktórych planuje się ASCT, jest cyklofosfamid. Lek ten w przeciw- ieństwiedomelfalanuniewywieratoksycznegodziałaniana komórki macierzystei umożliwia ichskuteczne pozyskanie po zakończeniu leczenia indukującego. W badaniu II fazy z zastosowaniembortezomibu,cyklofosfamiduideksameta- zonu(CyBorD) uzyskanobardzowysokieodsetkiodpowiedzi (ORR88%,VGPR61%iCR/nCR39%)iwżadnymprzypadku nie zanotowano nieskutecznej mobilizacji krwiotwórczych komórek macierzystych.Oceniającchorych w +100.dniupo ASCT, stwierdzono CR/nCR u 70% z nich, co wskazuje, że schemat CyBorD pozwala na szybkieuzyskanie odpowiedzi bardzo dobrej jakości i jej poprawę dzięki skutecznemu wykonaniuASCT[25].Winnymbadaniuzastosowanosche- matCyBorDzezredukowanądawkąbortezomibuideksame- tazonu, co pozwoliło na istotne zmniejszenie toksyczności, zwłaszczamałopłytkowościipolineuropatiiwstopniu3.lub wyższym. Przełożyłosiętonarzadsząkoniecznośćodracza- nia kolejnych podań leku, co pozwoliło na zachowanie podobnejskuteczności[26].
Na zjeździeASHw 2012 rokuprzedstawionotrzydonie- sienia dotyczące stosowania schematu CyBorD [27–29]. Odmienne schematydawkowaniautrudniająniecoichbez- pośrednie porównanie, ale wspólną cechą była bardzo wysoka skuteczność. W dwóchbadaniach brali udziałcho- rzy w młodszym wieku, z których część była poddawana następnie procedurze ASCT, a odsetki ORR i VGPR wyniosły w nich 92% i 58% [27] oraz 90% i 50% [28]. Do trzeciego badania włączano natomiast pacjentów w star- szym wieku, którychnie kwalifikowano doASCT ileczono zzastosowaniemmniejszychdawek[29].Mimotouzyskano podobnie wysokie odsetki odpowiedzi jak w poprzednich badaniach(ORR86,6%,CR/nCR26,7%).We wszystkichbada- niach schemat CyBorD był dobrze tolerowany, a autorzy żadnegoznichniepodająanijednegoprzypadkupolineuro- patii w stopniu 3. lub wyższym, co najprawdopodobniej wynika z podskórnej drogi podania [27, 28] lub redukcji dawkibortezomibu[29].
Bendamustyna
Bendamustyna jest lekiem,którego struktura imechanizm działaniałączącechyśrodkówalkilującychianalogówpury- nowych.Dopieroniedawnoznalazłonszerszezastosowanie wterapiiszpiczaka,stądniewielka ilośćdoniesień dotyczą- cych jego skojarzonego podawania z bortezomibem. Sku- teczność połączenia bendamustyny, bortezomibu i predni- zonu(BVP) byłaprzedmiotembadaniaIIfazy,w którym18 pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem i upośledze- niemfunkcjinerek(GFR<35ml/min)otrzymywałoleczenie w 21-dniowych cyklach w następujących dawkach: benda- mustyna 60mg/m2 w dniach 1. i 2., bortezomib 1,3mg/m2 wdniach 1.,4.,8.i11. orazprednizon 100mgwdniach 1., 2.,4., 8.i11. [30]. Pomimomałej liczebnościgrupybadanie zasługuje na uwagęze względu na próbęznalezienia sku- tecznej terapii dla chorych z towarzyszącą szpiczakowi niewydolnościąnerek, która jestznanym czynnikiemzłego rokowania i ogranicza możliwość stosowania niektórych leków. Uzyskane wyniki wskazują na dużą skuteczność układuBVP wtej grupie pacjentów(ORR 83%, VGPR72%, CR/nCR 44%). Bardzo istotnym faktem jest także szybkie uzyskiwanie obniżenia poziomu białka monoklonalnego i uzyskanie maksymalnej odpowiedzi już po jednym (27%
chorych odpowiadających) lub dwóch cyklach leczenia (47%). Jest to szczególnie ważne w kontekście szansy na poprawę funkcji nerek, o czym świadczy zwiększenie GFR u 72% chorych biorących udział w badaniu. Mediany PFS iOS niezostałyosiągnięte,a odsetki chorychbez progresji iżyjącychpo18miesiącachobserwacjiwyniosłyodpowied- nio57% i 61%. Leczeniebyłoprzy tym dość dobrze tolero- wane, a wśród działań niepożądanych w stopniu 3. naj- częściej stwierdzano niedokrwistość (28%), małopłytkowość (33%) oraz leukopenię (33%) i związane z nią powikłania infekcyjne(39%).
Na zjeździe ASH w 2012 roku przedstawiono wyniki badania,wktórym stosowanoidentyczny schematleczenia (BVP) w grupie chorych z nowo rozpoznanym szpiczakiem i prawidłową funkcją nerek, ze względu na wiek niebędą- cych kandydatami do ASCT [31]. Podobnie jak w kilku opisanych wcześniej badaniach z udziałem chorych w zaawansowanym wieku [16, 24], bortezomib stosowany dwarazywtygodniubyłźletolerowanyiztegopowodujuż w trakcie trwania badania dawkowanie zostało zreduko- wane do jednego podania w tygodniu. Po modyfikacji sposobuterapiizanotowanoznacznezmniejszenieczęstości występowania neuropatii (72%, w tym 56% w stopniu 2.
versus 40%, w tym 30% w stopniu 2. i brak przypadków w stopniu 3. lub 4.). Terapia wykazała się bardzo wysoką skutecznością z ORR wynoszącym w całej grupie 82%
(VGPR50%),apomodyfikacjisposobudawkowanianawet 90%. Świadczy to o dużej skuteczności schematu BVP w leczeniu indukującym szpiczaka u starszych chorych ikolejnyrazwskazujenakoniecznośćdostosowaniadawki bortezomibu zgodnie z jego tolerancją w celu poprawy bezpieczeństwaioptymalizacjiuzyskanejodpowiedzi.
Bortezomibiantracykliny
Zastosowanie bortezomibu w połączeniu z antracyklinami w pierwszej linii leczenia szpiczaka cechuje bardzo duża
skuteczność i zadowalająca tolerancja, co potwierdzono zarówno w badaniach II, jak i III fazy. Wydaje się, że najistotniejsze wyniki przyniosło badanie III fazy przepro- wadzone przez holenderską grupę HOVON i niemiecką grupę GMMG (HOVON65/GMMG-HD4) porównujące sche- matyindukującePAD(bortezomib,doksorubicyna,deksame- tazon) i VAD (winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon), po których chorzy otrzymywali wysokie dawki melfalanu zASCTileczeniepodtrzymującebortezomibem(wramieniu PAD) lub talidomidem (w ramieniu VAD) [32]. Po leczeniu indukującymORR był istotnie wyższyw ramieniu PADniż w ramieniu VAD (78% versus 54%, p<0,001), podobnie jak częstośćuzyskiwaniaodpowiedzidobrejjakości(VGPR42%
versus 14%, p<0,001 i CR/nCR 11% versus 5%, p<0,001).
NastępstwemtegobyłoistotnestatystyczniewydłużeniePFS (35versus28miesięcy,p=0,02)iOS(medianynieosiągnięte, przeżycie5-letnie61%versus 55%,p=0,049).Na szczególną uwagęzasługuje ostatniwynik, ponieważ opisywanebada- nie jestjedynym,wktórymwykazano istotnestatystycznie wydłużenie OS po zastosowaniu bortezomibu w leczeniu indukującym przed ASCT, natomiast w innych badaniach, w których bortezomib był używany w takim wskazaniu, obserwowanezwiększenieodsetkaodpowiedzi,wtymVGPR i CR, oraz wydłużenie PFS nie wiązało się z dłuższym przeżyciem [12, 13, 33]. Ważnych wniosków dostarczyła także analiza wyników leczenia chorych z badania HOVON65/GMMG-HD4 ze źlerokującymi zmianami cytoge- netycznymi, która wykazała, że obecność del(17p13) nie wiązałasięzgorszymrokowaniem[34].Chorzyztązmianą odnieśli największą korzyść z zastosowania leczenia indu- kującego PAD spośród wszystkich analizowanych podgrup (mediana PFS 26,2 miesiącaversus 12 miesięcy w ramieniu VAD,p=0,024;3-letnieprzeżycie69%versus17%,p=0,028).
Ponadto w analizie wieloczynnikowej stwierdzono, że del (17p13) była niezależnym czynnikiem rokowniczym w odniesieniu do PFS i OS w ramieniu VAD, podczas gdy wramieniu PADniestwierdzonoistotnegowpływuobecno- ścitejzmianynaPFSiOS.
WinnychbadaniachIIfazywykazanonatomiast,żedzięki zastosowaniu liposomalnej pegylowanej postaci doksorubi- cyny [35,36] orazredukcjidawki bortezomibu [37] schemat PAD możebyćlepiej tolerowanyprzy zachowaniupodobnej skuteczności jak w klasycznym schemacie. W opisanych badaniach ORR wyniósł ponad 80% z odsetkiem VGPR przekraczającym50%,arównocześnieczęstośćwystępowania neuropatiiimielosupresjibyłaznaczniezmniejszona.
Na konferencjiASH2012 zaprezentowanodwadoniesie- nia, w którychanalizowano skuteczność leczeniaskojarzo- nego bortezomibem idoksorubincyną w kontekście wystę- powania u pacjentów zmiancytogenetycznych związanych z niekorzystnym rokowaniem [38, 39]. W jednym z nich chorzy z nowo rozpoznanym szpiczakiem otrzymywali leczenie indukujące schematem PAD i ASCT, a analizy dokonano w zależności od obecności amp(1q21), którą stwierdzonou22%spośród107pacjentów.Bardzoistotnym spostrzeżeniem byłbrakwpływuamp(1q21)naskuteczność leczenia. Po leczeniu indukującym ORR wyniósł 100%
wgrupiezamp(1q21)i87%wgrupiebeztejzmianyorazpo ASCT odpowiednio 100% i 93%. Nie stwierdzono także istotnych statystycznie różnic w odsetku pacjentów bez
progresji (70% versus 75%) i żyjących (86% versus 94%) po 2 latach obserwacji [38]. W drugim badaniu stosowano zmodyfikowany schematPADw połączeniuz cyklofosfami- dem, a pacjenci włączeni do badania na podstawie oceny cytogenetycznej zostali podzieleni na dwie grupy ryzyka:
standardowego (75% pacjentów) i wysokiego (25%), które zostało zdefiniowane jako obecność co najmniej jednej znastępującychzmian:hipodiploidia,del(13q14),del(17p13), t(4;14) i t(14;16). W przypadku uzyskania co najmniej czę- ściowej odpowiedzi po 6 cyklach leczenia chorzy z grupy standardowego ryzyka byli kierowani do ASCT, a chorzy z grupywysokiego ryzykakontynuowali terapiędo 8cykli.
Odsetek odpowiedzi wyniósł 89% u chorych ze standardo- wymryzykiemi100%zwysokimryzykiem, wobugrupach z podobną częstością uzyskiwano VGPR (około 69%), nato- miastzwracauwagęzdecydowaniewyższy odsetekchorych z CR w grupie wysokiego ryzyka(50% vs 25%).Po 2latach obserwacji mediany PFS iOS nie zostały osiągniętew obu grupach,aodsetek chorychżyjącychwyniósł89%wgrupie standardowego i 100% w grupie wysokiego ryzyka [39].
Wydajesię,żebadanie todostarczakolejnychdowodówna to, iż zastosowanie bortezomibu w pierwszej linii leczenia może poprawić rokowanie chorych z obecnością zmian cytogenetycznychzwiązanychz wysokim ryzykiem, jednak zewzględunastosunkowoniewielkąliczebnośćanalizowa- nejgrupypacjentówpowyższe danewymagająpotwierdze- niawdalszychbadaniach.
Podsumowanie
Wwiększościopisanychbadańchorzyotrzymywali bortezo- mib i deksametazon lub prednizon, dlatego wydaje się, że standardemjest obecnie połączenie bortezomibu z kortyko- steroidami i dodanie jednego lub dwóch leków. Oparte na bortezomibie złożone schematy terapeutyczne okazały się bardzo skuteczne w terapii indukującej pacjentów z nowo rozpoznanymszpiczakiemplazmocytowym,aodsetekodpo- wiedzi po ich zastosowaniu sięga w niektórych badaniach 100%z bardzodużą proporcjąodpowiedzinajlepszej jakości [13,19,25, 31, 32]. Dotyczytozarównochorych w starszym wieku, jak i młodszych, którzy są kwalifikowani do ASCT.
Wtej ostatniejgrupie wysoka już poleczeniuindukującym częstośćuzyskiwania VGPRiCRjeszczewzrastała poASCT, a dodatkowymbardzo istotnym spostrzeżeniem jestmożli- wośćskutecznejmobilizacjikrwiotwórczychkomórekmacie- rzystychpoleczeniuindukującymzzastosowaniembortezo- mibu[9,10,25,32].Zwiększeniuodsetkaodpowiedzi,wtym VGPR i CR, towarzyszyło prawie we wszystkich badaniach wydłużenie czasu trwania remisji i czasu upływającego do zastosowaniakolejnejliniileczenia,jednakniestetywbardzo wieluznichniewiązałosiętozdłuższymprzeżyciem[12,13, 33]. Dotyczy to zwłaszcza badań z udziałem młodszych pacjentów poddawanych ASCT, ponieważ tylko w badaniu HOVON65/GMMG-HD4wykazanoistotnestatystyczniewydłu- żenieOSwgrupiepacjentówleczonychwindukcjischema- tem zawierającym bortezomib, w tym przypadku PAD, w porównaniu z leczeniem indukującym bez bortezomibu [32]. W przypadku chorych w starszym wieku korzyści w postaci wydłużenia OS wydająsiębardziej oczywiste, co
najwyraźniej potwierdziło badanie VISTA, w którym wyka- zanoutrzymywaniesięwydłużonegoOSpo5latachobserwa- cji,atakżepozastosowaniukolejnychlinii terapeutycznych [23]. Pomimo braku jednoznacznego powiązania lepszego odsetka i jakości odpowiedzi oraz wydłużenia czasu jej trwania z wydłużeniem przeżycia,wydaje się, że schematy indukującezawierającebortezomibzasługująnadużąuwagę i powszechniejsze stosowanie. Jednoznacznie udowodnione zwiększenie odsetka odpowiedzi, przede wszystkim dobrej jakościiwydłużeniePFSwiążesiębowiemzeznacznielepszą jakością życiachorych,co obokwydłużenia OS jestjednym zgłównychcelówleczeniapacjentówznowotworami.
Ważnym, choć udokumentowanym jedynie w pojedyn- czych badaniach spostrzeżeniem, jest uzyskiwanie podob- nych wyników leczenia po zastosowaniu bortezomibu w pierwszej linii u chorych ze standardowym i wysokim ryzykiemokreślonymnapodstawiebadańcytogenetycznych [34,38,39].Poprawaprzeżyciawtejostatniejgrupiestanowi jedno z największych wyzwań w terapii szpiczaka ze względu na uzyskiwanie do chwili obecnej niezadowalają- cychwynikówleczenia.Zastosowaniebortezomibuwlecze- niu indukującym wydaje się stanowić wyraźną nadzieję (Tab. I), ale wymaga to jeszcze potwierdzenia w dalszych badaniachklinicznych.
Niemniej istotnym zagadnieniem związanym ze stoso- waniem złożonych schematów zawierających bortezomib jest ich toksyczność i tolerancja. Dotyczy to zwłaszcza starszych chorych, u których stosowanie równocześnie trzechlubczterechlekówmożewiązać sięraczejzwiększą ilościądziałańniepożądanychorazprowadzićdoczęstszego odraczaniakolejnychcykliterapiiipogorszeniajakościżycia niż do poprawy wyników leczenia [15, 16, 24]. Z tego względu wydaje się, że programy czteroskładnikowe lub zawierającelekiopodobnymprofilutoksyczności,jakborte- zomibitalidomidwodniesieniudopolineuropatii,powinny być zarezerwowanedla młodszychchorych, u którychnaj- istotniejsze jest szybkie uzyskanie remisji (zaawansowana i szybko postępująca choroba, niewydolność nerek, bia- łaczka plazmocytowa), co dajeszansęna wczesną konsoli- dację poprzez wykonanie ASCT. Natomiast chorzy w starszym wieku mogą odnieść korzyść z zastosowania mniej intensywnych, ale zarazem mniej toksycznychpołą- czeń, takichjakbortezomibzdeksametazonemiewentual- niedodatkowymchemioterapeutykiem.
W świetle opisanych badań wydaje się, że największe korzyścizpierwszoliniowegoleczeniabortezomibemmogliby odnieśćchorzyw starszymwieku, podwarunkiem zastoso- waniamniejzłożonychschematówlubzredukowaniadawek leków w celu ograniczenia ryzyka działań niepożądanych.
Inne grupy pacjentów, u których stosowanie bortezomibu mogłobybyćzasadne,tochorzyzobecnościąźlerokujących zmian cytogenetycznych, niewydolnością nerek i bardzo zaawansowanymszpiczakiemwymagającymszybkiegouzys- kaniaremisjichoroby.Mniejjednoznacznewyniki,zwłaszcza wodniesieniudoOSpowodują,żezzalecaniembortezomibu jakostandardowegoleczeniaindukującegoprzedASCTnale- żałobywstrzymaćsiędoczasuuzyskaniabardziejprzekonu- jącychwynikówbadańklinicznych.
Wwarunkachpolskich,zgodniezprogramemNFZ,lecze- nie indukujące bortezomibem może być zastosowane
uchorychniekwalifikującychsiędoASCT,którzyrównocześ- niespełniająjedno znastępującychkryteriów:wiekpowyżej 75 lat, niewydolność nerek, obecność zmian genetycznych związanychz gorszymrokowaniem,doktórychzalicza sięt (4;14),t(14;16)idel(17p13). Wskazaniatewydająsięuzasad- nione,jednakniestetywykluczająchorychwwieku65–75lat bez niewydolności nerek i niekorzystnychzmian cytogene- tycznych,ajakwynikazwielubadań,takżetagrupaodnosi korzyściz leczenia bortezomibemw pierwszejlinii. Dlatego należy mieć nadzieję, że w niedługim czasie wskazania zostanąrozszerzoneiobejmąwszystkichchorychzeszpicza- kiemniekwalifikującychsiędoASCT.
Wkład autorów/Authors' contributions
AJ–koncepcjaiprzygotowaniepracy,NG–zebraniedanych, przygotowanie pracy,przygotowanie literatury,JMZ –inter- pretacjadanych,przygotowaniepracy.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] RajkumarSV,RichardsonPG,HideshimaT,AndersonKC.
Proteasomeinhibitionasanoveltherapeutictargetin humancancer.JClinOncol2005;23:630–639.
[2] RichardsonPG,BarlogieB,BerensonJ,etal.Aphase2study ofbortezomibinrelapsed,refractorymyeloma.NEnglJMed 2003;348:2609–2617.
[3] RichardsonPG,BarlogieB,BerensonJ,etal.Extended follow-upofaphaseIItrialinrelapsed,refractorymultiple myeloma:finaltime-to-eventresultsfromtheSUMMIT trial.Cancer2006;106:1316–1319.
TabelaI–Podsumowaniewybranychbadańklinicznychzzastosowaniembortezomibuwleczeniuindukującymszpiczaka plazmocytowego
TableI–Summaryofselectedclinicaltrialswithbortezomibintheinductiontreatmentofmultiplemyeloma
Autorzy Schemat
leczenia
ASCT Liczba chorych
ORR VGPR CR PFS OS
Harousseau etal.[9]
VD Tak 48 66% 10% 21%b BD BD
Jagannath etal.[10]
VD Tak 49 90% 42% 19%b 63%(12m) 92%(12m)
Cavoetal.[12] TD Tak 239 79%a 28%a 11%a,b 56%(3l)a 84%(3l)a
VTD 241 93%a 62%a 31%a,b 68%(3l)a 86%(3l)a
Niesvizky etal.[14]
VD Nie 168 73% 7% 30%b 13,8m(mediana) 87,4%(12m)
VTD 167 80% 11% 40%b 14,7m(mediana) 86,1%(12m)
VMP 167 69% 8% 33%b 17,3m(mediana) 88,9%(12m)
Kumar etal.[19]
VRD Nie 42 85% 51% 24% 83%(12m) 100%(12m)
VCD 33 75% 41% 22% 93%(12m) 100%(12m)
VCD-mod 17 100% 53% 47% 100%(12m) 100%(12m)
VCRD 48 88% 58% 25% 86%(12m) 92%(12m)
Nussbaum etal.[20]
VD Tak 43 BD 63% BD 48%(2l) 86%(2l)
RD 80 51% 56%(2l) 90%(2l)
VRD 30 73% 70%(2l) 96%(2l)
SanMiguel etal.[22,23]
MP Nie 338 35%a BD 30%a 16,6m(mediana)a 43,1m(mediana)a
VMP 344 71%a 4%a 24,0m(mediana)a 56,4m(mediana)a
Reederetal.[25,26] CyBorD Tak 33 90% 60% 41%b BD BD
Berdejaetal.[31] BVP Nie 28 82% 50% BD BD BD
Sonneveld etal.[32]
VAD Tak 414 75%a 36%a 15%a,b 28m(mediana)a 55%(5l)a
PAD 413 88%a 62%a 31%a,b 35m(mediana)a 61%(5l)a
Skróty:VD–bortezomib,deksametazon;TD–talidomid,deksametazon;VTD–bortezomib,talidomid,deksametazon;VMP–bortezomib, melfala,prednizon;VRD–bortezomib,lenalidomid,deksametazon;VCD–bortezomib,cyklofosfamid,deksametazon;VCRD–bortezomib, cyklofosfamid,lenalidomid,deksametazon;RD–lenalidomid,deksametazon;MP–melfalan,prednizon;CyBorD–cyklofosfamid,bortezomib, deksametazon; BVP – bendamustyna, bortezomib, prednizon; VAD – winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; PAD – bortezomib, doksorubicyna,deksametazon;mod–zmodyfikowanedawkowanie;BD–brakdanych;m–miesiące;l–lata.
a różniceistotnestatystycznie.
b CR+nCR.
[4] JagannathS,BarlogieB,BerensonJR,etal.Updated survivalanalysesafterprolongedfollow-upofthephase 2,multicenterCRESTstudyofbortezomibinrelapsed orrefractorymultiplemyeloma.BrJHaematol 2008;143:537–540.
[5] RichardsonPG,SonneveldP,SchusterM,etal.Extended follow-upofaphase3trialinrelapsedmultiplemyeloma:
finaltime-to-eventresultsoftheAPEXtrial.Blood 2007;110:3557–3560.
[6] HideshimaT,RichardsonPG,ChauhanD,etal.The proteasomeinhibitorPS-341inhibitsgrowth,induces apoptosis,andovercomesdrugresistanceinhuman multiplemyelomacells.Cancerres2001;61:3071–3076.
[7] MitsiadenN,MitsiadesCS,RichardsonPG,etal.The proteasomeinhibitorPS-341potentiatessensitivityof multiplemyelomacellstoconventional
chemotherapeuticagents:therapeuticapplications.Blood 2003;101:2377–2380.
[8] MaMH,YangHH,ParkerK,etal.Theproteasomeinhibitor PS-341markedlyenhancessensitivityofmultiplemyeloma tumorcellstochemotherapeuticagents.ClinCancerRES 2003;9:1136–1144.
[9] HarousseauJL,AttalM,LeleuX,etal.Bortezomibplus dexamethasoneasinductiontreatmentpriortoautologous stemcelltransplantationinpatientswithnewlydiagnosed multiplemyeloma:resultsofanIFMphaseIIstudy.
Haematologica2006;91:1498–1505.
[10] JagannathS,DurieBG,WolfJL,etal.Extendedfollow-upof aphase2trialofbortezomibaloneandincombinationwith dexamethasoneforthefrontlinetreatmentofmultiple myeloma.BrJHaematol2009;146:619–626.
[11] SinghalS,MehtaJ,DeikanR,etal.Antitumoractivityof thalidomideinrefractorymultiplemyeloma.NEnglJMed 1999;341:1565–1571.
[12] CavoM,TacchettiP,PatriarcaF,etal.Bortezomibwith thalidomideplusdexamethasonecomparedwith thalidomideplusdexamethasoneasinductiontherapy before,andconsolidationtherapyafter,doubleautologous stemcelltransplantationinnewlydiagnosedmultiple myeloma:arandomisedphase3study.Lancet 2010;376:2075–2085.
[13] MoreauP,Avet-LoiseauH,FaconT,etal.Bortezomibplus dexamethasoneversusreduced-dosebortezomib, thalidomideplusdexamethasoneasinductiontreatment priortoautologousstemcelltransplantationin
newlydiagnosedmultiplemyeloma.Blood2011;118:
5752–5758.
[14] NiesvizkyR,FlinnIW,RifkinR,etal.Efficacyandsafetyof threebortezomib-basedcombinationsinelderly,newly diagnosedmultiplemyelomapatients:resultsfromall randomizedpatientsinthecommunity-based,phase3b UPFRONTstudy.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts) 2011;118:478.
[15] NiesvizkyR,FlinnIW,RifkinR,etal.Patient-reported qualityoflife(QoL)inelderly,newlydiagnosedmultiple myeloma(MM)patientsreceivingbortezomib-based combinations:resultsfromallrandomizedpatientsinthe community-based,phase3bUPFRONTstudy.Blood(ASH AnnualMeetingAbstracts)2011;118:1864.
[16] PalumboA,BringhenS,RossiD,etal.Overallsurvival benefitforbortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followedbymaintenancewithbortezomib-thalidomide (VMPT-VT)versusbortezomib-melphalan-prednisone (VMP)innewlydiagnosedmultiplemyelomapatients.
Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012;120:200.
[17] PalumboA,BringhenS,RossiD,etal.Bortezomib- melphalan-prednisone-thalidomidefollowedby
maintenancewithbortezomib-thalidomidecomparedwith bortezomib-melphalan-prednisoneforinitialtreatmentof
multiplemyeloma:arandomizedcontrolledrial.JClin Oncol2010;28:5101–5109.
[18] RichardsonPG,WellerE,LonialS,etal.Lenalidomide, bortezomib,anddexamethasonecombinationtherapyin patientswithnewlydiagnosedmultiplemyeloma.Blood 2010;116:679–686.
[19] KumarS,FlinnIW,RichardsonPG,etal.Randomized, multicenterphase2study(EVOLUTION)ofcombinationsof bortezomib,dexamethasone,cyclophosphamideand lenalidomideinpreviouslyuntreatedmultiplemyeloma.
Blood2012;119:4375–4382.
[20] NussbaumNC,DoughertyA,VoglDT,etal.Asingle-center retrospectivecomparisonofpost-transplantoutcomesin patientsreceivingVRDvsVDvs.RDasinitialtherapyprior toASCTfornewlydiagnosedmultiplemyeloma(MM).
Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2012;120:2042.
[21] KaufmanJL,ShahJJ,LaubachJP,etal.Lenalidomide, bortezomib,anddexamethasone(RVD)incombination withvorinostatasfront-linetherapyforpatientswith multiplemyeloma(MM):resultsofaphase1study.Blood (ASHAnnualMeetingAbstracts)2012;120:336.
[22] SanMiguelJF,SchlagR,KhuagevaNK,etal.Bortezomib plusmelphalanandprednisoneforinitialtreatmentof multiplemyeloma.NEnglJMed2008;359:906–917.
[23] MiguelJFS,SchlagR,KhuagevaNK,etal.Persistentoverall survivalbenefitandnoincreasedriskofsecond
malignancieswithbortezomib-melphalan-prednisonein patientswithpreviouslyuntreatedmultiplemyeloma.J ClinOncol2012Dec10.epubaheadofprint.
[24] MateosMV,OriolA,Martinez-LopezJ,etal.Bortezomib, melphalan,andprednisoneversusbortezomib,
thalidomide,andprednisoneasinductiontherapyfollowed bymaintenancetreatmentwithbortezomiband
thalidomideversusbortezomibandprednisoneinelderly patientswithuntreatedmultiplemyeloma:arandomised trial.LancetOncol2010;11:934–941.
[25] ReederCB,ReeceDE,KukretiV,etal.Cyclophosphamide, bortezomibanddexamethasoneinductionfornewly diagnosedmultiplemyeloma:highresponseratesina phaseIIclinicaltrial.Leukemia2009;23:1337–1341.
[26] ReederCB,ReeceDE,KukretiV,etal.Once-versustwice- weeklybortezomibinductiontherapywithCy-BorDin newlydiagnosedmultiplemyeloma.Blood2010;115:
3416–3417.
[27] SimpsonD,LiangJ,HendersonR,HannaM,MerrimanE.
Onceweeklysubcutanousbortezomibwith
cyclophosphamideanddexamethasoneiswelltolerated andeffectiveasinitialtreatmentinsymptomaticmultiple myeloma.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)
2012;120:4049.
[28] ShahGL,KaulE,FalloS,etal.Subcutaneousbortezomibin combinationregimensinnewlydiagnosedpatientswith myelomaorsystemicALamyloidosis:highresponserates andminimaltoxicity.Blood(ASHAnnualMeeting Abstracts)2012;120:2968.
[29] YagiH,FujiwaraR,SanoK,etal.Reduced-dosageofthree drugscombinationofcyclophosphamide,bortezomiband dexamethasone(reduced-CyBorD)retainshighresponse ratewithlesstoxicitiesinelderlypatientswithmultiple myeloma.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts) 2012;120:1865.
[30] PoenischW,AndreaM,WagnerI,etal.Successful treatmentofpatientswithnewlydiagnosed/untreated multiplemyelomaandadvancedrenalfailureusing bortezomibincombinationwithbendamustine andprednisone.JCancerResClinOncol2012;138:
1405–1412.
[31] BerdejaJG,SavonaMR,EssellJ,etal.Bendamustine, bortezomibanddexamethasone(BBD)asfirst-line
treatmentofpatientswithmultiplemyelomawhoarenot candidatesforhighdosechemotherapy:toxicity
comparisonoftwodoseschedules.Blood(ASHAnnual MeetingAbstracts)2012;120:4047.
[32] SonneveldP,Schmidt-WolfI,vanderHoltB,etal.
Bortezomibinductionandmaintenancetreatmentin patientswithnewlydiagnosedmultiplemyeloma:results oftherandomizedphaseIIIHOVON-65/GMMG-HD4trial.J ClinOncol2012;30:2946–2955.
[33] HarousseauJL,AttalM,Avet-LoiseauH,etal.Bortezomib plusdexamethasoneissuperiortovincristineplus doxorubicinplusdexamethasoneasinductiontreatment priortoautologousstem-celltransplantationinnewly diagnosedmultiplemyeloma:resultsoftheIFM2005-01 phaseIIItrial.JClinOncol2010;28:4621–4629.
[34] NebenK,LokhorstHM,JauchA,etal.Administrationof bortezomibbeforeandafterautologousstemcell transplantationimprovesoutcomeinmultiplemyeloma patientswithdeletion17p.Blood2012;119:940–948.
[35] BerensonJR,YellinO,ChenCS,etal.Amodifiedregimenof pegylatedliposomaldoxorubicin,bortezomiband
dexamethasone(DVD)iseffectiveandwelltoleratedfor
previouslyuntreatedmultiplemyelomapatients.BrJ Haematol2011;155:580–587.
[36] JakubowiakAJ,KendallT,Al-ZoubiA,etal.PhaseIItrial ofcombinationtherapywithbortezomib,pegylated liposomaldoxorubicin,anddexamethasoneinpatients withnewlydiagnosedmyeloma.JClinOncol
2009;27:5015–5022.
[37] PopatR,OakerveeHE,HallamS,etal.Bortezomib, doxorubicinanddexamethasone(PAD)front-line treatmentofmultiplemyeloma:updatedresultsafter longtermfollow-up.BrJHaematol2008;141:512–516.
[38] JoshuaDE,HertzbergMS,AugustonB,etal.Bortezomib- basedinductionovercomeseffectof1qamplificationon responseinnewly-diagnosedmyelomaandresultsin similar2yearevent-freesurvival.Blood(ASHAnnual MeetingAbstracts)2012;120:4065.
[39] AlsinaM,BazR,ShainKH,etal.Updatedresultsofphaseii studyofcyclophosphamide(Cy),bortezomib(Bz),pegylated doxorubicin(DOX),anddexamethasone(dex),(CVDD),in patientswithnewlydiagnosedmyeloma:aneffective inductionregimenforhighriskdisease.Blood(ASHAnnual MeetingAbstracts)2012;120:4071.
