Endometrial cancer in patients after previous neoplasmatic disease – clinical and molecular aspects.

Pełen tekst

(1)DOI: 10.17772/gp/60559. Ginekol Pol. 2016, 87, 88-93.

(2)

(3) g i n e kol og i a. Rak błony śluzowej trzonu macicy u chorych po przebytej chorobie nowotworowej – aspekty kliniczne i molekularne Endometrial cancer in patients after previous neoplastic disease – clinical and molecular aspects

(4) 1 2 2

(5) 3

(6) 4 1! "#3$

(7) !%1 1 2 3 4. Katedra i Klinika Ginekologii, Ginekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Gdańsk, Polska Katedra Biotechnologii Medycznej, Międzyuczelniany Wydział Biotechnologii Uniwersytetu Gdańskiego i Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Gdańsk, Polska Zakład Patomorfologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Gdańsk, Polska Zakład Patologii i Neuropatologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, Gdańsk, Polska. Streszczenie Cel pracy: Dokonano analizy parametrów klinicznych i molekularnych chorych na raka błony śluzowej trzonu macicy operowanych w Katedrze i Klinice Ginekologii, Ginekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego w latach 2000-2010, u których rak błony śluzowej trzonu macicy rozwinął się jako kolejny nowotwór po uprzednio leczonej innej chorobie nowotworowej, a następnie porównano je z grupą chorych, u których rak trzonu macicy był jedynym rozpoznanym w ciągu życia nowotworem. Materiał i metodyka: Materiał stanowiło 456 fragmentów tkanki nowotworowej pobranej od pacjentek operowanych z powodu raka błony śluzowej trzonu macicy. Podjęto próbę oceny ewentualnej odrębności molekularnej procesu nowotworowego endometrium w grupie pacjentek, u których wcześniej doszło do rozwoju innego nowotworu złośliwego. Wyniki: Stwierdzono zależność między określonymi parametrami klinicznymi (otyłość, stopień zaawansowania klinicznego nowotworu). Na poziomie molekularnym wydzielone grupy nie różniły się. Wnioski: Chociaż mogłoby się wydawać, że nowotwór złośliwy rozwijający się u pacjenta, który był już leczony z powodu choroby nowotworowej, powinien się charakteryzować odmiennością molekularną od zmiany rozwijającej się jako jedyna w życiu danego człowieka, w badaniach własnych nie stwierdzono takiej zależności. Jednocześnie rak trzonu macicy rozwijający się u kobiet, które przebyły uprzednio inną chorobę nowotworową klinicznie charakteryzował się większą agresywnością biologiczną: rozpoznanie następowało w wyższych stopniach klinicznego zaawansowania choroby, częściej stwierdzano przerzuty do innych narządów, krótszy był również czas przeżycia.. Słowa kluczowe: rak trzonu macicy / kolejny nowotwór / badania molekularne /. Autor do korespondencji: Sylwia Łapińska-Szumczyk Klinika Ginekologii, Ginekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Kliniczna 1a, 80-402 Gdańsk, Polska tel. +48 605 407 184 e-mail: slapin@wp.pl. 88. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Otrzymano: 20.10.2015 Zaakceptowano do druku: 11.11.2015. Nr 2/2016.

(8) Ginekol Pol. 2016, 87, 88-93. DOI: 10.17772/gp/60559. P R A C E. O R Y G I N A L N E g i n e kol og i a. Sylwia Łapińska-Szumczyk et al. Rak błony śluzowej trzonu macicy u chorych po przebytej chorobie nowotworowej – aspekty kliniczne i molekularne.. Abstract Objectives: Analysis of clinical and molecular parameters in endometrial cancer (EC) patients, operated on between 2000-2010 at the Department of Gynecology, Gynecologic Oncology and Gynecologic Endocrinology (Medical University of Gdansk), in whom EC developed as another tumor after previously diagnosed neoplastic disease. We compared patients with EC developing as primary and secondary disease. Material and methods: The material consisted of 456 tumor fragments collected from EC patients. An attempt has been made to assess the possible molecular distinction between primary and secondary EC. Results: A relationship between specific clinical parameters (obesity, clinical stage) was observed but the groups did not differ at the molecular level. Conclusions: Although it might seem that malignant tumors developing in patients who had already been treated for cancer should be characterized by molecular dissimilarity, no such relationship was detected in our study. At the same time, EC developing as a secondary disease was clinically characterized by a more aggressive behavior, i.e. more advanced stages at diagnosis, higher likelihood of metastases, and a shorter survival time.. Key words: endometrial cancer / secondary neoplasm / molecular analysis /. Wstęp !

(9) & " '

(10)

(11)

(12) (

(13)

(14) # " % )*) („Die allegemeine chirurgische Pathologie und Therapie in 51 Vorlesungen: ein Handbuch für Studirende und Artze”, Berlin 1889). *

(15) + %

(16)

(17)

(18) '(

(19) " ' ( ," % % +" + %& ,- + ' %

(20) "" " '",

(21) %

(22) ( , +% . !%(/ %" " / %

(23) " "% /

(24) % ( 056% 7086977:6;0<.= '"+%'% +% ( /

(25) +% /(% + ;7><.$ &, + ( ,

(26) % / ?% /+ ,+@ ?% /+ "( +@

(27) % &" / %? +/( ,-@;7><.. Cel pracy A ( B / / " " ( , '" ,

(28) % ' / / ( ,/ " '

(29)

(30) % / " " '" ( %

(31) % ( ,.= %& '& % % %

(32) & +/ '" +(

(33) &'C '( , C '- / % ,

(34) ' " ".. Materiał i metodyka (

(35) ( DEF G/' . % " % ( , H%H / / I / J% / / %

(36) / K

(37) %/ " 75557505. K C%"

(38) (/

(39) &. Nr 2/2016. % '" % " (

(40) &/ "&(' "( " " . $D5F?L856@ %

(41) & (% "

(42) " ? B @ % 0EF ?>D76@ 9 %

(43) +M=ANNOM=AN?( C @.$ 05:?7>E6@ (%

(44) & ' ( C / ' B ". ! " %

(45) ' +" G+

(46) /+ ' + . + $P

(47) ,+ /+ +. &( 05/'?OI=7 JN##0JN##7JN##>JN##DQAAAP$0JN0=*H >AN$70@ %+ , / =AN?/.quantitavie Polymerase Chain Reaction, qPCR)

(48)

(49) F /' ?A#77N$70NKP)0P*0P*7=NI0@ %+ , / =AN. % / % +

(50) +?NOM= AN@ &

(51)

(52) ( ?JN##0 JN##7 JN##> JN##D HO0R07O=E>@ + "

(53) " ?*A@. $ % %

(54) %" "

(55) "" %

(56) " / , /. /'( % ,;DEF:<. ! ' %& 7/ " "9

(57) % % ?. % % @%/C ( , '" (%

(58) . % &%"

(59) + "

(60) " ' " " %

(61) K

(62) %. $ G + / ".

(63) A =

(64) $ '

(65)

(66) !&" N

(67) =

(68) % %=" %= H / I / G % ( ' %. . = %

(69) (

(70) / % PC H

(71) # % #% P " %

(72) K

(73) %?/ % PHJ#PS7F8S7558%0D.58.7558@. T' % / % %"

(74)

(75)

(76)

(77) GJU8:.. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. 89.

(78) P R A C E O R Y G I N A L N E ginekolog i a. Ginekol Pol. 2016, 87, 88-93. DOI: 10.17772/gp/60559. Sylwia Łapińska-Szumczyk et al. Rak błony śluzowej trzonu macicy u chorych po przebytej chorobie nowotworowej – aspekty kliniczne i molekularne.. Tabela I. Analiza parametrów klinicznych u pacjentek z rakiem błony śluzowej trzonu macicy występującym jako jedyny lub kolejny nowotwór.. Parametr.

(79) . .

(80)

(81) . p.

(82) . . .

(83) .

(84) . . !" #.

(85) . . $" #. . . " #. . . % . . . %. . . % .

(86) . . %. . . % . . . %. . . I. . . II. . . IA-IB. . . II. . . IIIA-IIIC. . . IVA-IVB. . . G-1. . . G-2. . . &'. . . % . . . %.

(87) . . % . . . %. . . (). . . . ). . . .

(88) . . 0,04. ! . " . # $

(89) %. . &

(90) %'()*++-. +.++*. /1 $

(91) % %2% %3 . 0,03.

(92) % . 0,04. . Wyniki KD>>%" ?8D8F6@

(93) %

(94) &

(95) ( ,/ ( ,/ ' / H % V7> ?E5D6@

(96) (/ &" " '"+/C %%/ % %

(97) ( % / " ( ,.!/ 0" %/ &C0% %

(98) .#( E:. +C % % ?

(99)

(100) 9 +%' ( "@ , % / (

(101) / ' / . 90. . /

(102) %

(103) '(

(104) / % %/ 0 . P&,

(105) & +%/ ( , ( / (

(106) / ?05 % '@ / / ?> % @ C (+%

(107) ? 7 . % @ % %

(108) ' . &" / % chondrosarcoma( . $

(109) /'" ' " / " " " ". ?O *@. P

(110) %

(111)

(112) C ,+ . © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 2/2016.

(113) Ginekol Pol. 2016, 87, 88-93. P R A C E. DOI: 10.17772/gp/60559. O R Y G I N A L N E g i n e kol og i a. Sylwia Łapińska-Szumczyk et al. Rak błony śluzowej trzonu macicy u chorych po przebytej chorobie nowotworowej – aspekty kliniczne i molekularne.. Tabela II. Analiza wyników qPCR u pacjentek z rakiem błony śluzowej trzonu macicy występującym jako jedyny lub kolejny nowotwór.. 6

(114) %.

(115) . .

(116)

(117) . p.

(118) . % .

(119) . % . ERBB1. . . . . . ERBB2. . . . . . ERBB3. . . . . . ERBB4. . . . . . CCND1. . . . . . TOP2A. . . . . . PIK3CA. . . . . . RAD21. . . . . . MYC. . . . . . ESR1. . . . . . Tabela III. Analiza wyników RT-qPCR u pacjentek z rakiem błony śluzowej trzonu macicy występującym jako jedyny lub kolejny nowotwór.. 6

(120) %.

(121) . . p.

(122) . .

(123) . . SCGB2A2. . . . . . RAD21. . . . . . RUNX1. . . . . . PROM1. . . 12. . . SNAI1. . . 12. . . SNAI2. . . 12. . . ?C % &" %(' "@ ' /

(124) % ,C ( , ,'% '" (%

(125) .! " / " " "

(126) % 'C

(127)

(128) " 'C % +"

(129) & %,&/ . %

(130) (+ & ( ,+ 9

(131) & . % / ( ,/

(132) / &,% ( %(

(133) (? ("@. ! / " " '" % " %(

(134) ( , % / ( ,/

(135) / ( , ( C

(136) "

(137) " /

(138) %(/W*I?C ,-

(139)

(140) @&,'C

(141) %

(142) %/(. ! / " "" "

(143) %

(144)

(145) % ,C" %

(146) &

(147) /'"

(148) "

(149) /" % "'C "

(150) // ?/%/@.!/ " " '" %

(151) ( % ( , / ( ,/ &,

(152) % +C % % ( C ,-

(153)

(154) . ! "/ "

(155) % 'C Nr 2/2016.

(156)

(157) . " % +" " " /' ".T' % % % (% ( ,

(158) % % %

(159) (

(160) ( ,+" & + % / 'C(

(161) & $P?M=AN@NP?NOM=AN@ ( .P

(162) C'C %/&%" / ,/' ".?O**O***O*X@. $ C '" (%++%Y +C" + +. % C % % % ( ( ,+(

(163) & /

(164) '

(165) C" " 'C

(166) +/&( ,

(167)

(168) .?N0@.. Dyskusja N '

(169)

(170) ( C +

(171) '(%( '/" /" '+

(172) %(%

(173)

(174) & , ' . $(/ ( (&%' ,% G

(175) "

(176) ' ' ".!%(/ '%(/ ,-

(177) C

(178) (

(179) &

(180) % %

(181) " C

(182) .

(183) % " ' ,

(184) ;L<. % ,. '

(185) /'" ' ( ,". © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. 91.

(186) P R A C E O R Y G I N A L N E ginekolog i a. Ginekol Pol. 2016, 87, 88-93. DOI: 10.17772/gp/60559. Sylwia Łapińska-Szumczyk et al. Rak błony śluzowej trzonu macicy u chorych po przebytej chorobie nowotworowej – aspekty kliniczne i molekularne.. Tabela IV. Analiza wyników IHC u pacjentek z rakiem błony śluzowej trzonu macicy występującym jako jedyny lub kolejny nowotwór.. 6

(187) 81(9:6:#.

(188) . .

(189)

(190) .

(191) 273.

(192) 273. ). . . ). . . ). . . ). . . % . . . %. . . %. . . %. . . p. . ; 6 . ; < #=9 . >% % . ?

(193) "

(194) "

(195) /

(196) / &

(197) ,-@ &

(198) % . %

(199) " %

(200)

(201) C( .+%

(202) + / &. '+

(203) -" ( ,;8<.%/% % / '

(204) ' % % '" '% ( ,

(205) &

(206) %// / C-. /" . KC

(207) &C ( , 'C +% /+ -

(208) &Z

(209) '[ %( C\ %

(210)

(211) " '

(212) "" " /";0<.7>D:" " % N

(213) . (&

(214) / (

(215) / // %// / ;0<. = % / %

(216) + $ A

(217) ;05<. = ' & // / (

(218) / C

(219) '(

(220) - +-

(221) &

(222) 'Y

(223) . %

(224) % C" "

(225)

(226) & &

(227) % ;0500<.T&

(228) / (

(229) / %" C

(230) - % + /& " '- C "

(231) " %

(232) +"/";007<.! (

(233)

(234) % 05 % ' / (

(235) / F % ' '( ," %. / ? // % C (+% @ '. %( . #% /

(236) W

(237) $ % / 0087 " " 'C (&

(238) +&

(239) ,-

(240) & ,'%"

(241) // S % ( %// C/

(242) / ( &

(243) C. /';0><.T/&%

(244) & %/

(245) / (

(246) /

(247)

(248) &

(249) % , %(C C " +" ' ' / . 92. . Rycina 1. Krzywe Kaplana-Meiera reprezentujące przeżycia pacjentek z rakiem błony śluzowej trzonu macicy występującym jako jedyny i jako kolejny nowotwór (p=0,37)..

(250) ( ,/ %

(251) C.%+G

(252)

(253)

(254) G

(255)

(256) (+ / /

(257) ' / % '

(258) % ;0D<. % , /

(259) % %

(260) ( , " (

(261) & , " ( ,+ " %'. T+ ( , ' " ' ( ,"

(262) % % . ! C

(263) & C%

(264) %

(265) /'

(266)

(267)

(268) +( ", %

(269) % %

(270) ' " (

(271) "

(272)

(273) %" %

(274) /'

(275) C ;0E<. +%

(276) + %" (

(277) "

(278) ( ,+9 ' . % "

(279) % / %(

(280) (? ("<.% , "/ "" "

(281) %

(282)

(283) "'C% +" / B / .

(284) & %,. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 2/2016.

(285) Ginekol Pol. 2016, 87, 88-93. DOI: 10.17772/gp/60559. P R A C E. O R Y G I N A L N E g i n e kol og i a. Sylwia Łapińska-Szumczyk et al. Rak błony śluzowej trzonu macicy u chorych po przebytej chorobie nowotworowej – aspekty kliniczne i molekularne.. &/ .= C%% &

(286) ,- % '

(287)

(288) ;0F<% ,%(C

(289) C

(290) (

(291) . ' " ' "

(292) / %

(293)

(294) C %"(

(295) "

(296) % . % " (

(297)

(298) &,

(299) & -

(300)

(301) " . ! / " " '" %

(302) ( % ( , / ( ,/ &,

(303) % +C % % ( C ,-

(304)

(305) .= % +

(306) (+C ,-

(307)

(308) .;8<. !,'% / %

(309) " "

(310) % ,

(311)

(312) & ' ' " C +-+% ( ( " '

(313) % " ?

(314) ' &" / chondrosarcoma ( @. = % %

(315) %

(316) ('C H

(317) .;8<. !%

(318) &C" % " C

(319) / - %

(320)

(321) %%+ C" '. !

(322) '(

(323) % ( " %+" % , / / /

(324) . ! % " (

(325) " %& '& % %

(326) & + '" , +(

(327) & '( ,"

(328) & %& ,+ + %

(329) ( ,/ %

(330) & +/ %C% .I (

(331) & C / 'C(

(332) & ' $P ?M=AN@ NP ?NOM=AN@ ( . P

(333) C 'C % /&% " / , / ". T%

(334) & & C / " +

(335) & %&

(336) '" +(

(337) & ,% &

(338) + % ,+ & /

(339) %' % '+" G+ ?JN##0 JN##7 JN##> JN##D QA AAP$0 =*>HA JN0 A#77@

(340) /+ ' + + $P ?R07@

(341) ,+/+?N$700NKP)0 OI=7O=E>@ +?P*0P*7=NI0@

(342)

(343) /9

(344) / " / ,. % ,%(

(345) &C- &

(346) Z/

(347) ,- /[ % / " " + %+ + " + +. A %

(348) %

(349)

(350) % ,C" %

(351) &

(352) /'"

(353) "

(354) /" % 'C "

(355) // (grading), % / " " " , % " ( , ( C

(356) "

(357) " /

(358) %(/W*I?C ,-

(359)

(360) @&, 'C

(361) %

(362) %/(. " C (C % % % ( ( , %(

(363) & +-/

(364) '

(365) C " ".% ,( ,- % '

(366) & +/ ' % / ?

(367) +

(368)

(369)

(370) @.. Nr 2/2016. Wnioski A" C /(

(371) &%-C '( , +

(372) & '(C %"

(373) &" - % ,+ + % +

(374) & %C% / ( %" (

(375) "

(376) % C ,. % , +

(377) & ' ( % +" & + " (

(378) &&

(379) +/

(380) ,+ /+\

(381) & ( C

(382) "

(383) " /

(384) " &,

(385) % % " +%' '

(386) ('C

(387) C.. Oświadczenie autorów: 1. Sylwia Łapińska-Szumczyk – autor koncepcji i założeń pracy, przygotowanie manuskryptu i piśmiennictwa, zebranie materiału – autor zgłaszający i odpowiedzialny za manuskrypt. 2. Anna Supernat – autor koncepcji i założeń pracy, zebranie materiału, analiza statystyczna wyników, przechowywanie dokumentacji, przygotowanie manuskryptu i piśmiennictwa. 3. Anna J. Żaczek – autor koncepcji i założeń pracy, zebranie materiału, analiza statystyczna wyników, przygotowanie manuskryptu i piśmiennictwa. 4. Hanna Majewska – opracowanie koncepcji i założeń badań, wykonanie badań laboratoryjnych, przechowywanie dokumentacji. 5. Jacek Gulczyński – wykonanie badań laboratoryjnych, opracowanie wyników badań, przechowywanie dokumentacji.. 6. Sambor Sawicki – analiza i interpretacja danych, weryfikacja manuskryptu. 7. Wojciech Biernat – współautor koncepcji i założeń pracy, zbieranie materiału. 8. Dariusz Wydra – analiza i interpretacja danych, ostateczna weryfikacja i akceptacja manuskryptu. Źródło finansowania: Praca była finansowana: grant KBN N N407571538. Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów oraz nie otrzymali żadnego wynagrodzenia związanego z powstawaniem pracy.. Piśmiennictwo 1. Re A, Taylor TH, DiSaia PhJ, [et al.]. Risk for Breast and Colorectal Cancers Subsequent to Cancer of the Endometrium in a Population – Based Case Series. Gynecol Oncol. 1997, 66, 255-257. 2. Horn LC, Einenkel J, Baier D. Endometrial Metastasis from Breast cancer in a Patient Receiving Tamoxifen Therapy. Gynecol Obstet Invest. 2000, 50, 138-138. 3. Novak E. Adenocarcinoma of the Uterus. In: Gynecological and Obstetrical Pathology. Ed. Novak E. Philadelphia: Saunders Company. 1947, 225-241. 4. Supernat A, Łapińska-Szumczyk S, Majewska H, [et al.]. Tumour heterogeneity at protein level as an independent prognostic factor in endometrial cancer. Translational Oncology. 2014, 7 (5), 613-619. 5. Supernat A, Łapińska-Szumczyk S, Majewska H, [et al.]. A multimarker qPCR platform for the characterisation of endometrial cancer. Oncology Reports. 2014, 31 (2), 1003-1013. 6. Supernat A, Łapińska-Szumczyk S, Majewska H, [et al.]. Epithelial-mesenchymal transition and cancer stem cells in endometrial cancer. Anticancer Research. 2013, 33 (12), 5461-5469. 7. Łapińska-Szumczyk S, Supernat A, Żaczek A, [et al.]. Rak błony śluzowej trzonu macicy u młodych kobiet – aspekty kliniczne i molekularne. Ginekol Pol. 2014, 85 (10), 754-759. 8. Jankowska A. Biologia i genetyka nowotworów. W: Praktyczna ginekologia onkologiczna. Red. Spaczyński M, Nowak-Markwitz E, Kędzia W. Poznań: Wielkopolskie Towarzystwo Onkologii Ginekologiczne, 2012, 9-17. 9. Hemminki K, Aaltonen L, Li X. Subsequent Primary Malignancies after Endometrial Carcinoma and Ovarian Carcinoma. Cancer. 2003, 97 (10), 2432 - 2439. 10. DiSaia PJ, Creasman WT. Rak gruczołowy macicy. W: Ginekologia onkologiczna. Eds. DiSaia PJ, Creasman WT. Lublin: Wyd. Czelej. 1999, 169-208. 11. Creasman WT, Weed JC Jr. Carcinoma of endometrium (FIGO stages I and II): clinical features and management. In: Gynecologic Oncology (Coppelson M. ed.). London: Churchill, Livingstone. 1992, 775-789. 12. Huang SJ, Berek JS, Fu YS. Pathology of endometrial carcinoma. In: Gynecologic Oncology. Ed. Coppelson M. London: Churchill, Livingstone. 1992, 753-774. 13. Annegers JF, Malkasian GD. Patterns of Other Neoplasia in Patients with Endometrial Carcinoma. Cancer. 1981, 48 (1), 856-859. 14. Boratyn-Nowicka A, Sodowski K, Ulman-Włodarz I. Macierzyństwo po leczeniu raka piersi. Ginekol Pol. 2015, 86, 72-76. 15. MacDonald PC, Edman CD, Hemsel DL, [et al.]. Effect of obesity on conversion of plasma androstendione to estrone in postmenopausal women with and without endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol. 1978, 130, 448-455. 16. Barakat RR, Grigsby PW, Sabbatini P, Zaino RJ. Corpus: epithelial tumors. In: Principles and practice of gynecologic oncology. Eds. Hoskins W, Perez C, Young R. Philadelphia: Lippincott. 2000, 919-960.. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. 93.

(388)