Localised, advanced prostate cancer: combined hormonal treatment and radiotherapy

(1)

WSTÊP

W dojrza³ym gruczole krokowym propor- cje pomiêdzy liczb¹ dziel¹cych siê komórek nab³onka a liczb¹ komórek ulegaj¹cych œmierci pozostaj¹ w równowadze, która jest utrzymywana dziêki regulacyjnym funkcjom androgenów. Testosteron ulegaj¹c konwersji do alpha-dihydrotestoteronu (DHT) formuje kompleks z wewn¹trzkomórkowym recepto- rem. Ten z kolei, oddzia³uj¹c na specyficzny odcinek DNA powoduje ekspresjê genów od- powiedzialnych za proliferacjê, œmieræ oraz dojrzewanie komórek. Podstawowym celem hormonoterapii stosowanej w raku stercza jest wyeliminowanie stymuluj¹cego dzia³ania androgenów na komórki nowotworowe. Nie jest nadal jasne, czy opornoœæ na leczenie hormonalne jest wywo³ana obecnoœci¹ opor- nych komórek klonogennych, czy procesem selekcji. Pierwsza teoria zak³ada obecnoœæ w guzie 2 populacji komórek, z których jed- na jest wra¿liwa na dzia³anie androgenów, a druga oporna. Leczenie hormonalne elimi- nuje populacjê wra¿liw¹, ale po pewnym czasie dochodzi do g³osu populacja oporna, co prowadzi do progresji choroby. Wed³ug drugiej teorii, w wyniku zmian funkcjonalnych w receptorach, w odpowiedzi na przed³u¿o- ny brak DHT lub te¿ w wyniku mutacji w tych receptorach mo¿e dojœæ do oporno- œci na leczenie.

Jak dotychczas etiologia raka stercza nie jest jednoznacznie ustalona, jakkolwiek wiado- mo, ¿e testosteron stanowi jeden z kluczowych elementów w procesie inicjacji oraz rozwoju procesu nowotworowego. Powszechnie uwa¿a siê, ¿e tylko w raku ograniczonym do gruczo-

³u krokowego (T1-T3N0M0) jest mo¿liwe wyle- czenie pacjenta. Spoœród metod leczenia w pierwszej kolejnoœci wymienia siê radykaln¹ prostatektomiê, aczkolwiek w stadium choroby bardziej zaawansowanym (T3) chirurgia nie po- zwala ju¿ uzyskaæ zadowalaj¹cych rezultatów.

W zwi¹zku z tym zastosowanie pooperacyjnej radioterapii lub niekiedy samodzielnej radioterapii mo¿e poprawiæ wyniki leczenia. Pojawia siê pytanie, czy skojarzenie radioterapii z le- czeniem hormonalnym mo¿e w istotny sposób przyczyniæ siê do poprawy prze¿yæ?

PRZEGL¥D SPOSOBÓW LECZENIA HORMONALNEGO W RAKU STERCZA

Terapia estrogenowa

Po raz pierwszy hormonoterapiê estroge- now¹ zastosowali w 1940 r. Huggins i Hod- ges. Niespe³na rok póŸniej przeprowadzono chirurgiczn¹ kastracjê (obustronn¹ orchidek- tomiê) w leczeniu zaawansowanego raka stercza. Oba sposoby leczenia nios³y ze so- b¹ spor¹ liczbê powik³añ, takich jak spadek popêdu p³ciowego, impotencjê, uderzenia go- r¹ca, przyrost masy cia³a, przerost gruczo-

³ów piersiowych. Ze wzrostem zbieranych do- œwiadczeñ stwierdzono, ¿e diethylostylbestrol (DES) powoduje szereg groŸnych dzia³añ ubocznych w uk³adzie kr¹¿enia (zawa³ ser- ca, g³êbokie zapalenie ¿y³, zator p³ucny, a nawet zgony), co spowodowa³o stopniowe wycofywanie siê z tej formy terapii. Natomiast kastracja chirurgiczna jest nadal szeroko sto- sowan¹ form¹ hormonoterapii z uwagi na ni- ski koszt i wzglêdnie dobr¹ tolerancjê.

Agoniści LHRH

W latach 80. pojawia siê nowa forma terapii antyandrogennej, jak¹ jest kastracja far- makologiczna. Jej przewaga nad kastracj¹ chirurgiczn¹ wynika z mo¿liwoœci jej odwra- calnoœci oraz unikniêcia zabiegu operacyjne- go, który nie zawsze jest akceptowany, zw³aszcza przez m³odszych pacjentów. Jak- kolwiek dzia³anie antyandrogenne tej grupy le- ków jest ograniczone do j¹der, podobnie jak w kastracji chirurgicznej nale¿y pamiêtaæ, ¿e we wstêpnym etapie dzia³ania tej grupy leków dochodzi do czasowej stymulacji uwalniania LH, co mo¿e prowadziæ do wzrostu stê¿enia testosteronu. Aby temu zapobiec nale¿y za- stosowaæ leczenie skojarzone z CPA lub flu- tamidem przez ok. 4 tyg. przed rozpoczêciem podawania LHRH.

Antyandrogeny (CPA, niesterydowe – flutamid, nilutamid, bicalutamid)

Powy¿sza grupa leków od ok. 20 lat stanowi jedn¹ z istotnych form hormonoterapii.

Najwiêcej kontrowersji wzbudza leczenie raka stercza w zaawansowaniu T3, gdzie leczenie chirurgiczne jest nieefek- tywne. Autorzy w poni¿szej pracy przed- stawili przegl¹d skojarzonego leczenia (radioterapia + hormonoterapia) w miejscowo zaawansowanym raku stercza.

Rak gruczo³u krokowego jest klasycz- nym przyk³adem nowotworu hormonal- nie zale¿nego. Androgeny w znacznej mierze utrzymuj¹ w równowadze liczbê komórek dziel¹cych siê do liczby komó- rek umieraj¹cych w gruczole krokowym.

Testosteron jest krytycznym czynnikiem bior¹cym udzia³ w inicjacji i promocji rozwoju raka stercza.

Leczenie hormonalne w skojarzeniu z nowoczesn¹ radioterapi¹ mo¿e sta- nowiæ pewn¹ opcjê leczenia dla tej grupy chorych. Jakkolwiek nadal istnieje szereg nierozwi¹zanych problemów, które s¹ omawiane w poni¿szej pracy, takich jak optymalny czas rozpoczêcia hormonoterapii przed radioterapi¹, kie- dy leczenie hormonalne powinno byæ prowadzone w trakcie radioterapii oraz jak d³ugo kontynuowane. 7

Jednym z pierwszych badañ ocenia- j¹cych wyniki leczenia skojarzonego by³o badanie przeprowadzone przez oœrodek onkologiczny z Houston, MD Anderson Cancer Centre. W badaniu tym porównano wyniki leczenia radioterapi¹ w skojarzeniu z dietylostilbe- strolem vs samodzielna radioterapia.

W podsumowaniu tego badania stwierdzono zmniejszenie niepowodzeñ w grupie chorych leczonych w sposób skojarzony, jednak nie stwierdzono wy- d³u¿enia prze¿yæ ogólnych. Kolejnym wa¿nym badaniem, które ocenia³o wyniki leczenia skojarzonego by³o badanie RT0G 86-10, które wykaza³o zysk terapeutyczny w wyniku zastosowania leczenia skojarzonego. Jednym z bardziej istotnych badañ oceniaj¹cych wp³yw skojarzonego leczenia na wyniki leczenia by³o badanie przeprowadzone przez Bolla i wspó³pracowników.

W ramieniu badanym zastosowano d³ugotrwale leczenie hormonalne (3 la- ta), które spowodowa³o znacz¹c¹ po- prawê wyników leczenia.

W posumowaniu nale¿y stwierdziæ, ¿e zastosowanie leczenia skojarzonego (hormonoterapia + radioterapia) w grupie chorych o wysokim ryzyku niepo- wodzenia mo¿e w istotny sposób wp³y- n¹æ na poprawê wyników leczenia.

S³owa kluczowe: rak gruczo³u krokowego, leczenie hormonalne, radioterapia.

1

1 ZZaakk³³aadd RRaaddiiootteerraappiiii WWiieellkkooppoollsskkiieeggoo C

Ceennttrruumm OOnnkkoollooggiiii ww PPoozznnaanniiuu 2

2 KKaatteeddrraa ii KKlliinniikkaa UUrroollooggiiii AAkkaaddeemmiiii M

Meeddyycczznneejj ww PPoozznnaanniiuu W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 66 ((226699––227722))

Miejscowo zaawansowany

rak gruczo³u krokowego: radioterapia w po³¹czeniu z hormonoterapi¹

Localised, advanced prostate cancer:

combined hormonal treatment and radiotherapy

Piotr Milecki

¹

, Sergiusz Nawrocki

¹

, Tomasz Stachowski

²

,

Gra¿yna Stryczyñska

¹

, Zbigniew Kwias

²

(2)

272

Wspó³czesna Onkologia

Group Trial 86: Gosoreline acetate plus flutamide vesus orchiectomy in advanced prostate cancer.

Cancer 1993; 72: 3851-4.

5. Bocardo F, Pace M, Rubagotti A, et al. Goso- relin acetate with or without in the treatment of patients with locally advanced or metastatic prostate cancer. Eur J Cancer 1993; 29: 3851-4.

6. Prostate Cancer Trialists Collaborative Group: Maxi- mum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overiew of 22 randomized trials with 3283 de- aths in 5710 patients. Lancet 1995; 346: 265-9.

7. Klotz LH, Kerr HW, Morse MJ, et al. Intermit- tent endocrine therapy for advanced prostate cancer. Cancer 1986; 58: 2546-50.

8. Debruyne FM, Witjes WP. Neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy: the European experience. Mol Urol 2000; 4(3): 251-7.

9. Stenberg CN. Hormonal therapy and radiation therapy in the treatment of locally advanced prostate cancer. Molecular Urol 1999; 3 (3): 227-9.

10. Zagars GK, Johnson DE, von Eschenbach AC, et al. Adjuvant estrogen following radiation therapy for stage C adenocarcinoma of the prostate: Long-term

results of a prospective randomized study. Int J Ra- diat Oncol Biol Phys 1988; 14: 1085-91.

11. Pilepich MV, Krall JM, Al-Sarraf M, et al. An- drogen deprivation with radiation therapy compa- red with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: a randomized compa- rative trial of the Radiation Therapy Oncology Group. Urology 1995; 45: 616-23.

12. Laverdiere J, Gomez JL, Cusan L, et al. Bene- ficial effect of combination therapy administered prior and following externel beam radiation therapy in localized prostate cancer. Int J Radiat On- col Biol Phys 1997; 37: 247-52.

13. Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and gosore- lin. N Engl J Med 1997; 337: 247-52.

14. Hanks GE, Lu JD, Machtay M, et al. RTOG pro- tocol 9202: a phase III trial of the use of long term total androgen suppression following neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. ASTRO 2000, October 2000; volume 48, issue 3, 112.

15. Geller J, Albert J. Adrenal androgen blockade in relapsed prostate cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1985; 21: 1127-31.

16. Garnick MB. Hormonal therapy in the manage- ment of prostate cancer: From Huggins to pre- sent. Urology 1997; 49 (3A suppl); 5-15.

ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. PPiioottrr MMiilleecckkii

Zak³ad Radioterapii

Wielkopolskie Centrum Onkologii ul. Garbary 15

61-866 Poznañ

Wspó³czesna Onkologia publikuje prace oryginalne z dziedziny onkologii doœwiadczalnej i klinicznej (w tym opi- sy przypadków), artyku³y przegl¹dowe, streszczenia ze zjazdów i konferencji oraz listy do redakcji. Oryginalny manuskrypt, dwie kopie oraz 3,5 in. dyskietka zawieraj¹- ca tekst pracy powinny byæ przes³ane pod adresem re- dakcji lub pod adresem:

p

prro off.. A An nd drrz ze ejj M Ma ac ck kiie ew wiic cz z Z

Za ak k³³a ad d IIm mm mu un no ollo og giiii N No ow wo ottw wo orró ów w W

Wiie ellk ko op po olls sk kiie e C Ce en nttrru um m O On nk ko ollo og giiii u

ull.. G Ga arrb ba arry y 1 15 5,, 6 61 1--8 86 66 6 P Po oz zn na añ ñ

tte ell.. ((0 0--6 61 1)) 8 85 54 4 0 06 6 6 65 5;; ffa ax x ((0 0--6 61 1)) 8 85 52 2 8 85 5 0 02 2 e

e--m ma aiill:: a am ma ac c@a am mu u..e ed du u..p pll

Artyku³y powinny byæ napisane w jêzyku polskim i byæ zorganizowane w nastêpuj¹cy sposób:

1) tytu³ (w jêzyku polskim i angielskim);

2) imiona, nazwiska i tytu³y naukowe autorów;

3) instytucja, w której praca zosta³a wykonana;

4) streszczenia w jêzyku polskim (150 s³ów) i an- gielskim (350 s³ów);

5) s³owa kluczowe (polskie i angielskie);

6) wstêp;

7) materia³ i metody;

8) wyniki;

9) omówienie wniosków;

10) podziêkowania;

11) piœmiennictwo;

12) pe³ny adres g³ównego autora (równie¿ numer telefonu, faksu i e-mail).

Objêtoœæ tekstu wraz z rycinami nie powinna przekra- czaæ 6 stron maszynopisu. Listy do redakcji nawi¹zuj¹- ce lub nie do zamieszczonego artyku³u nie powinny przekraczaæ 1 strony maszynopisu. Mog¹ zawieraæ 1 ry- cinê lub tabelê.

Bibliografia w tekœcie powinna byæ numerowana we- d³ug kolejnoœci cytowania. Numery przypisane odpo-

wiednim pozycjom podajemy w nawiasach kwadrato- wych. Pozycje piœmiennictwa powinny zawieraæ nazwi- ska i inicja³y autorów (w wypadku gdy liczba autorów przekracza 8, przedstawiamy 3 pierwsze nazwiska oraz

„i wsp.”), skrót nazwy pisma (wg Index Medicus), rok wydania, wolumen oraz strony (pierwsz¹ i ostatni¹).

Rozdzia³y w ksi¹¿kach lub monografie powinny byæ cy- towane w nastêpuj¹cy sposób: nazwisko i inicja³y au- torów, tytu³ rozdzia³u, tytu³ ksi¹¿ki, nazwisko i inicja³ re- daktora ksi¹¿ki, wolumen, nazwa wydawcy, miejsce wy- dania, rok, strony.

P

Prrz zy yk k³³a ad dy y::

a

arrtty yk ku u³³:: P Pa as sk kiie ew wiittz z S S,, R Riie eh hlle e M MA A.. D De ev v C Co om mp p IIm mm mu un no oll 1

19 99 94 4;; 1 18 8:: 3 36 69 9– –7 75 5..

k

ks sii¹ ¹¿ ¿k kii:: Z Za atto oñ ñs sk kii W WA A.. N No ow wo ottw wo orry y z z³³o oœ œlliiw we e w w P Po olls sc ce e..

W

Wiie ed dz za a ii ¯ ¯y yc ciie e,, W Wa arrs sz za aw wa a 1 19 99 93 3..

R

Ro oz zd dz ziia a³³y y w w k ks sii¹ ¹¿ ¿k ka ac ch h:: S Sc ch hrra an nz z D D,, M Mo orrk ko ow ws sk kii S S,, A Ab be elle ev v G

G.. A Affffiin niitty y iis so otta ac ch ho offo orre es siis s o on n p po orro ou us s m me em mb brra an ne es s.. W W:: A Affffii-- n

niitty y e elle ec cttrro op ph ho orre es siis s:: p prriin nc ciip plle es s a an nd d a ap pp plliic ca attiio on n,, J J.. B Brrê êb bo o-- rro ow wiic cz z,, A A.. M Ma ac ck kiie ew wiic cz z ((rre ed d..)) C CR RC C P Prre es ss s,, B Bo oc ca a R Ra atto on n,, A An nn n A

Arrb bo orr,, L Lo on nd do on n 1 19 99 92 2;; 6 61 1– –7 70 0..

Ryciny mog¹ byæ przygotowane w formie czarno- -bia³ej lub w kolorze. W wypadku przygotowania w formie elektronicznej ryciny powinny byæ zapisane w jednym z wymienionych formatów: cdr, tiff, jpg, ai lub eps. Natomiast fotografie przesy³ane do nas w for- mie elektronicznej powinny posiadaæ rozdzielczoœæ 300 dpi oraz rozszerzenia tiff lub jpg. Tabele powin- ny byæ dostarczone w formie maszynopisu i zawie- raæ tytu³ w jêzyku polskim i angielskim (równie¿ na dyskietce). Opisy do rycin i tabel (w jêzyku polskim i angielskim) powinny byæ za³¹czone na oddzielnych stronach.