Ocena insulinooporności metodą euglikemicznej klamry metabolicznej u pacjentów z otyłością prostą

Adres do korespondencji: dr med. Monika Szulińska Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Akademii Medycznej ul. Szamarzewskiego 84, 60–569 Poznań tel/faks: (061) 847 85 29

e-mail: mszulinska1@wp.pl Copyright © 2006 Via Medica

Nadesłano: 10.02.2006 Przyjęto do druku: 21.03.2006

Monika Szulińska, Danuta Pupek-Musialik, Paweł Bogdański, Anna Miczke, Wiesław Bryl

Klinika Chorób Wewnętrznych, Zaburzeń Metabolicznych i Nadciśnienia Tętniczego Akademii Medycznej w Poznaniu

Ocena insulinooporności metodą

euglikemicznej klamry metabolicznej u pacjentów z otyłością prostą

Evaluation of insulin resistance with euglicemic clamp in obese patients

Endokrynologia, Otyłość, Zaburzenia Przemiany Materii 2006, tom 2, nr 1, s. 5–11

S T R E S Z C Z E N I E

WSTĘP. Rozpowszechnienie otyłości w nowoczesnych społeczeń- stwach przyjęło rozmiar epidemii. Istotną rolę w złożonej patoge- nezie powikłań otyłości pełni zjawisko insulinooporności.

Celem niniejszej pracy była ocena stopnia insulinooporności me- todą euglikemicznej klamry metabolicznej u chorych z otyłością.

Poszukiwano również związku między wskaźnikiem insulinowraż- liwości a wybranymi parametrami antropometrycznymi i bioche- micznymi.

MATERIAŁ I METODY. Do badania zakwalifikowano 30 pacjentów z otyłością prostą. Do grupy kontrolnej należało 15 zdrowych ochot- ników. Grupa ta pod względem wieku i płci była porównywalna z grupą badaną. W obu grupach przeprowadzono pełne badanie podmiotowe i przedmiotowe. Oceniono parametry antropometrycz- ne: wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index), obwód pasa i bioder, wskaźnik talia/biodra (WHR, waist to hip ratio). Metodą bioimpedancji elektrycznej oznaczono procentową zawartość tkan- ki tłuszczowej w organizmie (%FAT). Ponadto wykonano podsta- wowe badania laboratoryjne. Stężenia insuliny oznaczono za po- mocą metody radioimmunometrycznej. Wskaźnik insulinowrażli-

wości M obliczono po wykonaniu euglikemicznej klamry metabo- licznej.

WYNIKI. W badanej grupie stwierdzono znamiennie wyższe stęże- nia insuliny oraz znamiennie niższe wartości wskaźnika insulinow- rażliwości M w porównaniu z grupą kontrolną.

U chorych z otyłością prostą wykazano:

• istnienie dodatnich korelacji między logarytmem insuliny (lnINS) a BMI, logarytmem triglicerydów (lnTG), %FAT, WHR;

• istnienie ujemnych korelacji między logarytmem wskaźnika in- sulinowrażliwości (lnM) a BMI, obwodem pasa, logarytmem cholesterolu frakcji HDL (lnHDL), %FAT.

WNIOSKI:

1. Otyłości towarzyszą wyższe stężenia insuliny oraz zmniejszo- na insulinowrażliwość.

2. Nasilenie insulinooporności jest zależne od zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie i stopnia otyłości brzusznej.

3. Stwierdzenie korelacji między wskaźnikiem insulinowrażliwości a lnHDL i lnTG wskazuje na istotny udział insulinooporności w patogenezie powikłań lipidowych u chorych z otyłością.

Słowa kluczowe: otyłość, insulinowrażliwość, insulina, dyslipidemia

A B S T R A C T

INTRODUCTION. Obesity is an important public health problem.

Its prevalence has been steadily increasing during recent years, especially in industrialised societies. Insulin resistance plays a fun- damental role in complex pathogenesis of obesity complications.

The aim of the study was to evaluate concentrations of insulin and

value of insulin sensitivity in patients with obesity. The relationship between insulin, insulin sensitivity ratio and selected biochemical and anthropometric parametrs were also studied.

MATERIAL AND METHODS. 30 obese patients were qualified for the study. 15 healthy lean volunteers were used as a control group.

Each subject underwent physical examination. Anthropometric pa- rameters (body mass index — BMI, wais, hip circumference, waist to hip ratio — WHR) were measured. The percentage of fat content (%FAT) were assessed by bioimpedancy method with Bodystat 1500 apparatus. Routine laboratory tests were performed too. Insulin con- centrations were determined by radioimmunoassay. Insulin sensi- tivity value (M) was calculated after euglicemic clamp.

RESULTS. Serum level of insulin in the studied group was signifi- cantly higher and insulin sensitivity ratio M significantly lower in compared with the control group.

In obese patients the following correlations were found:

• positive correlations between logarithm of insulin (lnINS) and BMI, lnTG, %FAT, WHR;

• negative correlations between logarithm insulin sensitivity ratio M and BMI, waist, lnHDL, %FAT.

CONCLUSIONS:

1. Obesity is associated with increased plasma insulin and insu- lin resistance.

2. Insulin resistance level depends on fat content and waist cir- cumference.

3. Correlations between insulin sensitivity ratio M and lnHDL and lnTG indicates insulin resistance role in pathogenesis of lipids complications in obese patients.

Key words: obesity, insulin sensitivity, insulin, dyslipidaemia

Wstęp

Według danych pochodzących z badania NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Su- rvey) aż 65,7% dorosłej populacji Stanów Zjednoczo- nych ma nadwagę, 30,5% — otyłość, a 5,1% — oty- łość patologiczną, gdzie wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index) przekracza 40 kg/m² [1]. W krajach Europy Zachodniej w ciągu ostatnich 10 lat także za- obserwowano gwałtowny wzrost występowania oty- łości — o 10–40% w większości krajów. W Polsce pra- wie 70% dorosłej populacji to osoby z nadwagą lub otyłością. W badaniu Pol-MONICA Bis stwierdzono, że sama tylko otyłość dotyczy 26% mężczyzn i 24%

kobiet [2].

Już 2000 lat temu zauważono, że ludzie otyli żyją krócej niż osoby szczupłe. Aktualne dane epidemiolo- giczne utwierdzają nas tylko w przekonaniu o słuszno- ści poglądów starożytnych. Wśród 10 najważniejszych zagrożeń dla zdrowia ludzi, będących przyczyną 40%

z 56 mln zgonów rocznie i 2/3 utraconych zdrowych lat życia, mocno podkreśla się rolę otyłości [3, 4]. Szacu- je się, że tylko w Stanach Zdjednoczonych liczba zgo- nów związanych z otyłością wynosi 280–325 tysięcy rocznie [5]. Według badaczy z tego kraju ponad poło- wę wszystkich zgonów wśród kobiet z BMI wyższym niż 29 kg/m² można bezpośrednio przypisać wpływo- wi otyłości [6]. Ze względu na zwiększone ryzyko wy- stępowania poważnych powikłań medycznych związa- nych z otyłością, pod koniec XX wieku Światowa Or- ganizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) uznała otyłość za chorobę [3]. Otyłość jest niezależ- nym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia. W opu- blikowanych w 2004 roku wynikach wieloośrodkowego badania INTERHEART, przeprowadzonego w 52 pań- stwach ze wszystkich kontynentów wykazano, że

6 niezależnych czynników ryzyka oraz 3 czynniki kar- dioprotekcyjne razem odpowiadają za ryzyko wystą- pienia zawału serca u 90% mężczyzn i 94% kobiet [7].

Do głównych czynników ryzyka w badaniu należy oty- łość brzuszna.

Dowody wskazujące jednoznacznie na negatywny wpływ nadmiernej masy ciała na zwiększoną choro- bowość i umieralność leżą u podłoża wielu badań zmie- rzających do identyfikacji związków patogenetycznych między otyłością a chorobami od niej zależnymi, czyli cukrzycą typu 2, zaburzeniami lipidowymi oraz nadci- śnieniem tętniczym. Wyniki badań licznych autorów wskazują, iż istotne miejsce w rozwoju powikłań otyło- ści zajmuje zjawisko insulinooporności, która jako stan zmniejszonego działania insuliny na tkanki docelowe, mimo prawidłowego lub podwyższonego stężenia in- suliny w surowicy, stała się centralnym zaburzeniem tak zwanego zespołu X, zaproponowanego przez Re- avena [8]. Tę wybitnie proaterogenną konstelację „sta- rych” i „nowych” czynników ryzyka określa się obec- nie mianem zespołu metabolicznego lub zespołu in- sulinooporności [9].

Potwierdzenie roli insulinooporności w rozwoju powikłań związanych z otyłością stanowiło punkt wyj- ścia w poszukiwaniu molekularnych mechanizmów rozwoju insulinooporności. Prawdziwą rewolucję w zro- zumieniu złożonej patogenezy insulinooporności u osób z otyłością i nadwagą stanowi nowe podejście do znaczenia i funkcji tkanki tłuszczowej w organizmie.

Do niedawna adipocyty uważano jedynie za komórki magazynujące energię w postaci tłuszczu. Obecnie już wiadomo, że adipocyty stanowią czynny endokrynnie organ [10]. Tkanka tłuszczowa jest miejscem produk- cji hormonów, cytokin i czynników wzrostu [11]. Zwięk- sza się ilość dowodów wskazujących na udział co naj- mniej kilku produktów adipocytów w procesie rozwoju

insulinooporności. Wśród nich najczęściej wymienia się: czynnik martwicy nowotworów-a (TNF-a, tumor ne- crosis factor-a), rezystynę i adiponektynę [12, 13].

Istotnym problemem, którego rozwiązanie było nie- zwykle istotne w celu oceny stopnia nasilenia insulino- oporności w konkretnych sytuacjach klinicznych, było opracowanie powtarzalnej, obiektywnej i precyzyjnej metody. Prawdziwym przełomem w ocenie insulino- oporności było zastosowanie tak zwanej euglikemicz- nej klamry metabolicznej, opracowanej przez Andresa i wsp., udoskonalonej przez De Fronzo i wsp. [14]. Stę- żenie insuliny jest utrzymywane na stałym poziomie, najczęściej w granicach fizjologicznych stężeń popo- siłkowych, poprzez stały wlew roztworu insuliny, a stę- żenie glukozy jest klamrowane na poziomie wyjścio- wym, przez wlew roztworu glukozy ze zmienną szyb- kością, tak aby utrzymać euglikemię w surowicy. Wiel- kość wychwytu glukozy przez komórki organizmu w jednostce czasu określa się jako wartość M (wyra- żaną w mg/kg/min lub mmol/kg/min). Powtarzalność tej metody jest bardzo wysoka, a współczynnik zmienności wynosi 10%, a dla pozostałych metod waha się w granicach 25–35%.

Celem niniejszej pracy była ocena insulinooporno- ści metodą euglikemicznej klamry metabolicznej u oty- łych chorych oraz poszukiwanie jej zależności z wy- branymi parametrami antropometrycznymi i parame- trami gospodarki lipidowej.

Materiał i metody

Do badania włączono 30 pacjentów z otyłością prostą (14 kobiet i 16 mężczyzn). Grupę kontrolną sta- nowiło 15 zdrowych ochotników (8 kobiet i 7 mężczyzn) w wieku porównywalnym z grupą badaną. Charaktery- stykę obu grup przedstawiono w tabeli 1.

Kryteria wykluczenia z badania stanowiły: wtórna postać otyłości, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca lub zaburzona tolerancja glukozy (rozpoznanie zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologiczne- go), choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, zaburzona funkcja nerek (kreatynina > 115 mmol/l), zaburzona funkcja wątroby (wartości transaminaz 2,5-krotnie przekraczające zakresy norm), nadczyn- ność lub niedoczynność tarczycy, choroba nowotwo- rowa, ostry lub przewlekły stan zapalny, choroba psy- chiczna, inne zaburzenia, które mogłyby stanowić ja- kiekolwiek ryzyko dla pacjenta podczas przeprowadza- nia badania. Z badania wykluczono także osoby star- sze z 2 podstawowych względów: po pierwsze dlate- go, że wraz z wiekiem pogarsza się wrażliwość tkanek

na insulinę, po drugie otyłość często współistnieje z innymi chorobami, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca, choroba wieńcowa, niewydolność nerek, cukrzyca typu 2, co mogłoby wpłynąć na oce- niane parametry.

Insulinooporność może być wywołana także przez czynniki hormonalne. Niestety, przy doborze grupy nie była możliwa (ze względów technicznych i ekonomicz- nych) analiza obejmująca pełen zakres potencjalnych elementów mających wpływ na insulinowrażliwość tka- nek. Kobiety biorące udział w badaniu musiały ponad- to dostarczyć wynik konsultacji ginekologicznej — wy- kluczano zespół policystycznych jajników.

Pacjentom zalecano, aby w okresie 7 dni poprze- dzających badanie odżywiali się w miarę możliwości jednakowo (otrzymali konkretne zalecenia co do sto- sowanej diety). Masa ciała w badanych grupach w cią- gu ostatnich 6 miesięcy była stabilna.

Zalecano także, aby w okresie 7 dni przed bada- niem aktywność fizyczna była porównywalna u wszyst- kich chorych (codzienny półgodzinny spacer).

Niewątpliwie duży wpływ na insulinowrażliwość tka- nek ma terapia farmakologiczna. Do badania włączo- no chorych dotychczas niestosujących żadnej przewle- kłej i systematycznej terapii farmakologicznej. Aby jak najbardziej zminimalizować ewentualny wpływ stoso- wanej terapii na badane parametry, z badania wyklu- czono chorych, którzy w ciągu ostatniego tygodnia zażywali jakiekolwiek leki.

Ponadto z badania wykluczono osoby, u których można było się spodziewać podwyższonego stężenia cytokin zapalnych, na przykład palaczy tytoniu. Udo- wodniono, że adipocytokiny (w tym TNF-a) wpływają na rozwój insulinooporności tkanek.

Tabela 1. Charakterystyka badanych grup

Otyłość Kontrola

n 30 15

Wiek (lata) 37,0 ± 8,8 34,1 ± 5,5

Kobiety/mężczyźni 14/16 8/7

BMI [kg/m²] 36,4 ± 4,5^* 21,1 ± 1,7

WHR 0,97 ± 0,14^* 0,78 ± 0,11

Obwód talii (cm) 107,4 ± 9,7^* 79,2 ± 9,8

%FAT 45,5 ± 5,4^* 20,8 ± 4,0

Średnie SBP [mm Hg] 117,6 ± 16,0 114,0 ± 7,1 Średnie DBP [mm Hg] 78,3 ± 9,2 72,3 ± 6,7

*p < 0,05 vs. grupa kontrolna; BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała, WHR (waist to hip ratio) — wskaźnik talia/biodra; %FAT — procento- wa zawartość tkanki tłuszczowej w organizmie, SBP (systolic blood pressu- re) — średnie ciśnienie skurczowe; DBP (diastolic blood pressure) — śred- nie ciśnienie rozkurczowe

Ze względu na małą liczebność grup nie przedsta- wiono analizy badanych parametrów osobno u kobiet i mężczyzn, co będzie tematem dalszych badań.

U każdego chorego wykonano pełne badanie pod- miotowe i przedmiotowe. Wskaźnik masy ciała (BMI) obliczono ze wzoru: BMI = waga [kg]/wzrost [m²].

Pomiaru obwodu talii i bioder dokonano zgodnie z przy- jętymi zasadami, a następnie obliczono wskaźnik ta- lia-biodra. U wszystkich badanych metodą bioimpedan- cji elektrycznej za pomocą aparatu Bodystat 1500 ozna- czono procentową zawartość tkanki tłuszczowej w or- ganizmie (%FAT). Na podstawie średniej wartości ci- śnień z 3 dni poprzedzających pobranie krwi (pomiary według JNC VII) obliczono średnie ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe. Dwanaście godzin po ostat- nim posiłku pobrano krew w celu oznaczenia parame- trów lipidowych (metodą enzymatyczną w testach ko- mercyjnych) i węglowodanowych w surowicy (u każ- dego chorego wykonano test doustnego obciążenia glukozą). Insulinę oznaczono przy użyciu zestawu ra- dioimmunometrycznego RIA-INS z Ośrodka Badawczo- Rozwojowego Izotopów POLATOM w Świerku.

Po wykonaniu badań wstępnych i przedstawionych wyżej procedur diagnostycznych u wszystkich bada- nych osób oznaczono insulinooporność techniką klam- ry euglikemicznej według DeFronzo i wsp. [14, 15]. Dla każdego badania z użyciem techniki klamry euglike- micznej wyliczono stałe stężenia glukozy i insuliny w postaci średnich wartości uzyskanych w ostatniej, trze- ciej godzinie badania. Ilość egzogennej glukozy, po- trzebnej do utrzymania euglikemii, wyliczono w 3. go- dzinie badania jako średnią z 3 kolejnych 20-minuto- wych okresów. Całkowite (tkankowe) zużycie glukozy w ustroju (tzw. wartość M) obliczono jako prędkość wlewu glukozy, odpowiednio skorygowaną względem wielkości zmian stężeń glukozy w czasie pomiaru w przestrzeni dystrybucyjnej równej 7,6 l/m² powierzch- ni ciała.

Obliczenia statystyczne wykonano, stosując pro- gram Statistica 5.1 PL for Windows firmy Stat-Soft Inc.

Normalność rozkładu zmiennych weryfikowano za po- mocą testu Shapiro-Wilka. W przypadku zmiennych, których rozkład istotnie odbiegał od normalnego, sto- sowano transformację przez logarytmowanie w celu uzyskania rozkładów niewykazujących znacznych od- stępstw od rozkładu normalnego, co pozwoliło na za- stosowanie wartości średniej i odchylenia standardo- wego jako miar położenia i rozproszenia oraz wyko- rzystanie testów parametrycznych. Wartości zmiennych między grupami porównano, stosując test t-Studenta.

W celu określenia zależności między poszczególnymi zmiennymi zastosowano współczynnik korelacji linio-

wej Pearsona. Wszystkie wykazane różnice i wyzna- czone współczynniki korelacji przyjęto za statystycz- nie istotne, przy poziomie istotności p < 0,05.

Wyniki

Charakterystykę porównawczą badanych grup pod względem parametrów biochemicznych przedstawio- no w tabeli 2.

Stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz stężenie triglicerydów w grupie osób z otyłością prostą były znamiennie statystycznie wyższe, natomiast cholesterolu frakcji HDL znamiennie staty- stycznie niższe w stosunku do grupy kontrolnej.

Stężenia glukozy na czczo w badanej grupie cho- rych były statystycznie wyższe w porównaniu z grupą kontrolną.

Charakterystykę badanych grup pod względem wartości stężeń insuliny, wskaźnika insulinowrażliwo- ści M przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 2. Charakterystyka badanych grup pod względem pa- rametrów biochemicznych

Otyłość Kontrola

TCH [mmol/l] 4,9 ± 0,7^* 4,2 ± 0,6

LDL [mmol/l] 3,1 ± 0,6^* 2,0 ± 0,7

HDL^s [mmol/l] 1,1 1,4

lnHDL 0,08 ± 0,24^* 0,37 ± 0,22

TG^s [mmol/l] 1,4 0,7

lnTG 0,27 ± 0,22^* –0,33 ± 0,19

Glukoza [mg/dl] 89,7 ± 7,0^* 67,3 ± 7,1

*p < 0,05 vs. grupa kontrolna, ^spo przeliczeniu do skali oryginalnej TCH (total cholesterol) — cholesterol całkowity; lnHDL — logarytm chole- sterolu frakcji HDL, lnTG — logarytm triglicerydów

Tabela 3. Wartości stężeń insuliny i wskaźnika insulinowrażli- wości w obu grupach

Otyłość Kontrola

lnINS 3,19 ± 0,81^* 1,93 ± 0,67

sINS (U/L) 28,81 7,19

lnM 1,02 ± 0,31^* 2,19 ± 0,57

sM [mg/kg/min] 3,4 9,2

*p < 0,05 vs. grupa kontrolna, ^spo przeliczeniu do skali oryginalnej lnINS — logarytm insuliny; lnM — logarytm wskaźnika insulinowrażliwości

Stężenia insuliny w surowicy były znamiennie wy- ższe w grupie otyłych pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną. Wskaźnik insulinowrażliwości M był znamien- nie niższy w grupie otyłych chorych w porównaniu z grupą kontrolną.

Przeprowadzono jednoczynnikową analizę regresji liniowej między logarytmem insuliny (lnINS) i logarytmem wskaźnika insulinowrażliwości (lnM) a poszczególnymi parametrami. Stwierdzono występowanie istotnych sta- tystycznie korelacji, co przedstawiono na rycinach 1, 2 oraz w tabeli 4.

Dyskusja

Pierwsze obserwacje na temat występowania insuli- nooporności i hiperinsulinemii u otyłych chorych pochodzą z początku lat 60. Odkrycie receptora insulinowego w 1971 roku było przełomem w badaniach nad metabolizmem insuliny. W tym czasie opracowywano także metodę oce- ny insulinooporności, którą Elle Ferrannini nazwała eugli- kemiczną klamrą metaboliczną. Metoda ta, wielokrotnie modyfikowana, jest do dziś uznawana za „złoty standard”

w ocenie wrażliwości tkanek na insulinę.

Rycina 2. Znamienna statystycznie ujemna korelacja między logarytmem wskaźnika insuli- nowrażliwości a wskaźnikiem masy ciała (BMI, body mass index)

Rycina 1. Znamienna statystycznie dodatnia korelacja między logarytmem insuliny a wskaźni- kiem talia-biodra (WHR, waist to hip ratio)

Wyniki niniejszej pracy potwierdzają istnienie silnego związku między otyłością a stanem insulinooporności [4, 16]. Otyłych chorych charakteryzowały znamiennie wy- ższe stężenia insuliny oraz znamiennie niższe wartości wskaźnika insulinowrażliwości w stosunku do grupy kon- trolnej (tab. 3). Wykazano również istotne dodatnie kore- lacje między lnINS (logarytm insuliny) a WHR (wskaźnik talia-biodra) (ryc. 1), BMI i %FAT (procentową zawarto- ścią tkanki tłuszczowej) (tab. 4). Analizując wpływ bada- nych parametrów na wartości wskaźnika insulinowrażli- wości w badanej grupie, wykazano istotne ujemne kore- lacje między lnM (logarytm insulinowrażliwości) a BMI (ryc. 2) i obwodem pasa (tab. 4). Na silny związek mię- dzy stopniem insulinooporności a ilością tłuszczu brzusznego wskazywali również inni badacze [17].

Wiele dowodów z ostatnich lat potwierdza wpływ nad- miernej masy ciała na zaburzenia lipidowe i wartości ci- śnienia tętniczego. Zhu i wsp. [18], analizując dane z ba- dania NHANES III, wykazali, że u kobiet i mężczyzn ob- wód pasa istotnie lepiej niż BMI koreluje ze stężeniem cholesterolu frakcji LDL oraz wartością ciśnienia skurczo- wego i rozkurczowego. W badaniu Han i wsp. wraz ze wzrostem obwodu pasa (< 94, 94–101, > 102 cm u męż- czyzn, < 80, 80–87, > 88 cm u kobiet) obserwowano istotny wzrost wartości cholesterolu całkowitego i ciśnie- nia skurczowego i rozkurczowego oraz obniżenie stęże- nia cholesterolu frakcji HDL [19, 20]. W populacji polskiej podobne rezultaty uzyskali Rywik i wsp. w badaniu Pol- MONICA Bis, którzy u kobiet wykazali zależność między wysokim obwodem talii a natężeniem metabolicznych czynników ryzyka (ciśnienia skurczowego i rozkurczowe- go, stężenia glukozy, triglicerydów oraz niskich wartości cholesterolu frakcji HDL), przy czym różnice te były istot- ne nawet wśród osób szczupłych [2].

W niniejszej pracy stwierdzono, że stężenia para- metrów gospodarki lipidowej (cholesterol całkowity,

cholesterol frakcji LDL, triglicerydy) w badanej grupie chorych były znamiennie statystycznie wyższe, a stę- żenie cholesterolu frakcji HDL znamiennie statystycz- nie niższe w stosunku do grupy kontrolnej. Wykazano istnienie dodatniej korelacji między logarytmem insuli- ny (lnINS) a logarytmem triglicerydów (lnTG) oraz ujem- nej korelacji między logarytmem wskaźnika insulino- wrażliwości (lnM) a logarytmem cholesterolu frakcji HDL (lnHDL) w grupie osób z otyłością prostą (tab. 4).

Z powyższych badań wynika, że insulinooporność to zjawisko mogące przynieść wiele niekorzystnych następstw, w dużym stopniu zwiększających ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego. Nadmierna masa ciała natomiast, bez względu na to, czy jest wy- nikiem hiperalimentacji, czy wolnego tempa metaboli- zmu, prowadzi do rozwoju oporności tkanek na insuli- nę, która jest elementem centralnym zespołu metabo- licznego [21]. Warto w tym miejscu zwrócić uwagę na ostatnie dane epidemiologiczne, które wskazują, że zespół metaboliczny w większym stopniu może się wiązać z ryzykiem choroby wieńcowej niż sama cu- krzyca. Dokładna analiza danych przeprowadzona przy okazji National Health Survey w Stanach Zjednoczo- nych dowodzi, że pacjenci, u których cukrzyca rozwi- nęła się bez wcześniejszych objawów zespołu meta- bolicznego, nie są obciążeni znaczącym wzrostem ry- zyka sercowo-naczyniowego. Natomiast występowa- nie cech zespołu metabolicznego wiąże się ze zwięk- szonym prawdopodobieństwem choroby wieńcowej.

Identyfikacja molekularnych mechanizmów prowadzą- cych do rozwoju insulinooporności u chorych z otyłością prostą stanowi podstawę poszukiwania nowoczesnych metod, które zapobiegałyby dalszemu rozwojowi tego nie- korzystnego zjawiska. Weryfikacja skuteczności określo- nej strategii postępowania wymaga zastosowania wiary- godnych i powtarzalnych metod, do których bez wątpie- nia należy euglikemiczna klamra metaboliczna. Z praktycz- nego punktu widzenia ciekawe byłoby również odniesie- nie innych metod oceny insulinooporności do wyników uzyskanych metodą uznaną za „złoty standard”.

Wnioski

1. Otyłości towarzyszą wyższe stężenia insuliny oraz zmniejszona insulinowrażliwość.

2. Nasilenie insulinooporności zależy od zawartości tkanki tłuszczowej i stopnia otyłości brzusznej.

3. Stwierdzenie korelacji między wskaźnikiem insuli- nowrażliwości a cholesterolem frakcji HDL i stęże- niem triglicerydów wskazuje na istotny udział insu- linooporności w patogenezie powikłań lipidowych u chorych z otyłością.

Tabela 4. Istotne statystycznie korelacje między logarytmem insuliny i logarytmem wskaźnika insulinowrażliwości a poszcze- gólnymi parametrami antropometrycznymi i biochemicznymi w grupie osób z otyłością prostą

r Pearsona p

lnINS vs. BMI 0,51 = 0,04

lnINS vs. lnTG 0,66 = 0,007

lnINS vs. %FAT 0,70 = 0,004

lnINS vs. WHR 0,56 = 0,027

lnM vs. BMI –0,46 = 0,04

lnM vs. obwód pasa –0,53 = 0,04

lnM vs. lnHDL –0,43 = 0,04

lnM vs. %FAT –0,63 = 0,01

BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała

P i ś m i e n n i c t w o

1. Hedley A., Ogden C., Johnson C., Car- roll M., Curtin L., Flegal K.: Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents and adults, 1999–2002. JAMA 2004; 291 (23):

2847–2850.

2. Rywik S., Broda G., Piotrowski W.

i wsp.: Epidemiologia chorób układu krążenia. Program Pol-Monica Warsza- wa. Kardiologia Polska 1996; 44 (II):

7–35.

3. Report of a WHO. Consultation on Obesity. Obesity. Preventing and Ma- naging the Global Epidemic. Division of noncommunicable Diseases. WHO.

Geneva 3–5 June 1997.

4. The World Health Report 2002. Redu- cing Risks, Promoting Health Life. Ge- neva 2002.

5. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of WHO. Con- sultation on Obesity. Geneva, 3–5 June 1997.

6. Manson J., Willett W., Stampfer M.

i wsp.: Body weight and mortality among women. N. Engl. J. Med. 1995;

333: 677–685.

7. Yusuf S., Hawken S., Ounpu S. i wsp.:

INTERHEART Study Investigators. Ef- fect of potentially modifiable risk fac- tors associated with myocardial infarc- tion in 52 countries (the INTERHEART

study): case control — study. Lancet 2004; 364 (9438): 937–952.

8. Reaven G.: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:

1595–1607.

9. Tavare J., Siddle K.: Mutational analy- sis of insulin receptor function: consen- sus and controversy. Biochim. Bio- phys. Acta 1993; 1178: 21–39.

10. FruhbeckG., Gomez-AmbrosiJ., Jose MuruzabalF., BurrellM.: The adipocyte:

a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabo- lism regulation. Am. J. Physiol. Endocri- nol. Metab. 2001; 280 (6): 827–847.

11. Serrero G., Lepak N.: Endocrine and paracrine negative regulators of adipo- se differentiation. Int. J. Obes. 1996;

20 (3): 58–64.

12. Bogdański P., Pupek-Musialik D., Łuczak M. i wsp.: Czynnik martwicy nowotworów w procesie indukcji insu- linooporności u osób z otyłością prostą. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2002; 2: 449–454.

13. Miczke A., Bryl W., Pupek-Musialik D.:

Adiponektyna — nowy element w pa- togenezie insulinooporności i miażdży- cy. Nadciśnienie Tętnicze 2002; 6 (3):

229–234.

14. DeFronzo R., Tobin J., Andres R.: Glu- cose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resi- stance. Am. J. Physiol. 1979; 237:

E214–E223.

15. Ferrannini E., Mari A.: How to measu- re insulin sensitivity. J. Hypertens.

1998; 16: 895–906.

16. Haag M., Dippenar N.: Dietary fats, fat- ty acids and insulin resistance: short revirw of a multifaceted connection.

Med. Sci. Monit. 2005; 11 (12): RA359–

–RA367.

17. Krief S., Lonqvist F., Raimbault S.

i wsp.: Tissue distribution of beta 3 ad- renergic receptor mRNA in man.

J. Clin. Invest. 1993; 91: 344–349.

18. Zhu S., Wang Z.M., Heshka S. i wsp.:

Waist circumference and obesity as- sociated risk factors among whites in the third National Health and Nutrition Examination Survey; clinical action thresholds. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 76:

743–748.

19. Han T.S., van Leer M.S., Seidell J.C., Lean M.E.: Waist circumference action levels in the identification of cardiova- scular risk factors: prevalence study in a random sample. BMJ 1995; 311:

1401–1405.

20. Schmitz-Peiffer C.: Signalling aspects of insulin resistance in skeletal muscle me- chanisms induced by lipid oversupply.

Cellular Signaling 2000; 12: 583–594.

21. Robertson M., Bickerton A., Dennis A., Vidal H., Frayn K.: Insulin-sensitizing effects of dietary resistant starch and effects on skeletal muscle and adipo- se tissue metabolism. Am. J. Clin. Nutr.

2005; 82 (3): 559–567.