Monika Paul-Samojedny
Zasadność stosowania probiotyków
w określonych schorzeniach i prewencji tych
schorzeń, z uwzględnieniem czynników
warunkujących efektywność poszczególnych
szczepów
Validity of the use of probiotics in the prevention of certain diseases and prevention
of these diseases, taking into account factors determining the effectiveness
of different strains of probiotic
} Katedra i Zakład Genetyki Medycznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, ul. Ostrogórska 30, 41-200 Sosnowiec, Tel./Fax: (32) 364 14 01, e-mail: mpaul@sum.edu.pl
Wpłynęło: 10.10.2012 Zaakceptowano: 26.10.2012
Streszczenie: Niniejsze opracowanie dotyczy charakterystyki
i mechanizmu działania probiotyków oraz ich wpływu na układ immunologiczny i aktywność enzymów feralnych, jak również obejmuje ocenę skuteczności i zasadności ich stosowania w przy-padku określonych schorzeń przewodu pokarmowego (biegunki o różnej etiologii, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna), nowotworów czy też w przypadku cho-rych poddawanych radioterapii.
Słowa kluczowe: biegunka | choroba nowotworowa | probiotyk |
radioterapia | skuteczność kliniczna | układ immunologiczny | za-parcia
Abstract: This study concerns the characteristics and mechanism
of action of probiotics and the impact of probiotics on the immune system and fecal enzymes activity, and evaluate the effectiveness and appropriateness of their use in patients with gastrointestinal disorders (diarrhea of various etiologies, colitis ulcerosa, Leśniow-ski-Crohn disease), cancer or in patients undergoing radiotherapy.
Key words: cancer | clinical efficacy | constipation | diarrhea |
im-mune system | probiotic | radiotherapy
– WHO) probiotyki definiuje się jako żywe drobnoustroje korzystnie oddziałujące na organizm gospodarza po doust-nym podaniu ich odpowiedniej dawki [1]. Podaną definicję uzupełniają kryteria Fullera, które wskazują, że działanie probiotyku nie może wiązać się z efektami toksycznymi dla organizmu, a sam probiotyk nie może być chorobotwórczy. Zgodnie z Dziennikiem Ustaw (EC 11.09.1996 WC 263/3) w Polsce do szczepów probiotycznych zaliczanych jest 15 rodzajów drobnoustrojów, obejmujących 11 gatunków bak-terii, 3 gatunki drożdży i jeden gatunek pleśni (np. bakterie syntetyzujące kwas mlekowy należące do rodzaju
Lactoba-cillus − L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. fermentum, L. gasseri, L. jonhsoni, L. paracasei, L. plantarum, L. rham-nosus GG, L. salivarius, L. reuteri, ponadto Bifidobacterium − B. adolescentis, B. animalis, B. bifidum, B. breve, B. in-fantis, B. lactis, B. longum oraz drożdżaki Saccharomyces boulardii). Wymienione drobnoustroje są dostępne pod
postacią preparatów farmaceutycznych, mogą wchodzić w skład produktów spożywczych lub suplementów diety. W przypadku preparatów farmaceutycznych dodatkową składową mogą stanowić bakterie z rodzaju Bacillus cereus,
Enterococcus (E. faecalis, E. faecium), Lactococcus oraz Strep-tococcus (S. thermophilus) [2]. Szczep uznaje się
za probio-tyczny, jeśli jego pochodzenie jest ustalone, znany jest jego mechanizm działania, a bezpieczeństwo stosowania zostało potwierdzone w badaniach in vitro i in vivo. Ponadto musi być spełniony tzw. status GRAS (ang. generally recognized as safe). Dodatkowo, wspomniany szczep nie może powo-dować reakcji alergicznych, wykazywać działania mutagen-nego i indukować transformacji nowotworowej, a także być
Probiotyki – charakterystyka, mechanizm
i zakres działania
Zgodnie z Organizacją ds. Wyżywienia i Rolnictwa (ang. Food and Agriculture Organization – FAO) i Świato-wą Organizacją Zdrowia (ang. World Health Organization
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
drobnoustrojom i jednocześnie działać antagonistycznie względem mikroorganizmów chorobotwórczych. Musi być poza tym dostępny w postaci żywych kultur i charaktery-zować się zdolnością przeżycia, metabolizowania i adhezji do komórek nabłonka jelit, jak również wykazywać zdol-ność przejściowej kolonizacji przewodu pokarmowego. Szczepy probiotyczne powinny charakteryzować się zdol-nością do detoksykacji nitrozamin i benzopirenu, dekoniu-gacji kwasów żółciowych z pobudzeniem krążenia jelito-wo-watrobowego, zdolnością przekształcenia cholesterolu w kaprostanol lub możliwością przekształcenia bilirubiny w urobilinę i aktywnością w trawieniu weglowodanów [3]. Istotną cechą drobnoustrojów probiotycznych jest stabil-ność genetyczna, łatwość mnożenia się w warunkach in
vitro oraz zdolność do zachowania właściwości
probiotycz-nych po przejściu przez cykl produkcyjny.
Probiotyki mogą być podawane zależnie od szczepu i oczekiwanego efektu terapeutycznego w różnych dawkach, jednocześnie minimalną zalecaną dzienną dawkę terapeu-tyczną stanowi 106–109 CFU (liczba jednostek tworzących
kolonię – ang. colony forming units) [4].
Probiotyki charakteryzują się wielokierunkowym chanizmem działania zależnym od szczepu, który to me-chanizm może mieć charakter nieimmunologiczny bądź immunologiczny. Wywierany przez nie efekt terapeutyczny może być ograniczony do światła jelita, w obrębie które-go probiotyk może konkurować o wiązanie z receptorami, modyfikować receptory dla toksyn bakteryjnych czy kon-kurować z mikroorganizmami chorobotwórczymi o przy-leganie do komórek nabłonka. Ponadto mikroorganizmy probiotyczne wytwarzają bakteriocyny (nizyna, acidolina, acidofilina, laktacyna, laktocydyna, reuteryna, laktolina i enterocyna), wymiatają wolne rodniki i uniemożliwiają bądź utrudniają wzrost drobnoustrojom chorobotwórczym poprzez obniżanie pH treści jelitowej (wytwarzanie drogą fermentacji kwasu mlekowego i octowego) lub współzawod-niczenie o składniki odżywcze. Dodatkowo probiotyki mają zdolność syntetyzowania modulatorów odpowiedzi immu-nologicznej (pobudzanie syntezy immunoglobulin i cyto-kin), stymulowania fagocytozy makrofagów i granulocytów oraz wzmagania ich aktywności cytostatycznej, wywierania wpływu na rozwój tkanki limfoidalnej, a także zmniejsza-nia stanu zapalnego. Mogą również wiązać się z receptorami Toll-podobnymi, istotnymi dla pobudzenia układu immu-nologicznego. Probiotyki odpowiadają także za stabilizację bariery jelitowej oraz zwiększanie syntezy mucyn [5, 6]. Wyniki licznych badań dowodzą, że drobnoustroje probio-tyczne mają zdolność przywracania naturalnej i właściwie funkcjonującej flory jelitowej nie tylko poprzez omówione wcześniej działania, ale również drogą syntetyzowania nie-których witamin (zwłaszcza z grupy B, także PP i najpraw-dopodobniej witaminy K) [7, 8].
styczna dla danego szczepu i jednocześnie zależna od dawki. Wnioski takie postawiono w oparciu o badania przeprowa-dzone dla niektórych szczepów z rodzaju Lactobacillus (m.in.
L. rhamnosus GG – stężenie 2×1010–11 – 2×dziennie, przez
5dni; L. reuteri ATCC 55730 – stężenie 1010–11 – 1×dziennie,
przez maksymalnie 5 dni) oraz drożdży S. cerevisiae
(boular-dii) w dawce 200 mg co 8 godzin. Wyniki metaanalizy
prze-prowadzonej przez van Niel i wsp. wskazują, że podawanie probiotyku minimum w stężeniu 1010 jtk istotnie skraca czas
trwania biegunki, przy czym najlepszy efekt obserwuje się po zastosowaniu najwyższego stężenia (1011 jtk) [9].
Niewątpliwie należy podkreślić, że probiotyki charak-teryzują się wysoką skutecznością kliniczną potwierdzoną licznymi badaniami z randomizacją i podwójnie ślepą pró-bą z placebo, zaś wielokierunkowość działania warunkuje możliwość ich zastosowania w różnych stanach klinicznych, obejmujących między innymi biegunkę o różnej etiologii, zakażenia błony śluzowej żołądka wynikające z obecności
Helicobacter pylori, zespół nadwrażliwości jelita grubego,
choroby zapalne jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, martwicze zapalenie jelit) czy zaparcia. Donosi się również o korzystnym działaniu probiotyków w przypadku chorych na nowotwory oraz zno-szeniu negatywnych skutków chemio- i radioterapii u tych-że pacjentów [10].
Kliniczne zastosowanie probiotyków
– wybrane przykłady
W niniejszym opracowaniu omówiono wyniki oceny skuteczności działania probiotyków w przypadku określo-nych schorzeń przewodu pokarmowego (biegunki o różnej etiologii, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), nowotwo-rów czy też w przypadku chorych poddawanych radioterapii oraz ich rolę w stabilizacjii mikroflory jelitowej.
Rola probiotyków w stabilizacji mikroflory
jelitowej
Według Gibsona mikroflorę jelitową stanowią trzy ro-dzaje mikroorganizmów: pałeczki z rodzaju Bifidobacterium i Lactobacillus, grupa drobnoustrojów oportunistycznych (pałeczki z rodzaju Bacteroides, Eubacterium i z rodziny
En-terobacteriaceae) oraz drobnoustroje patogenne z rodzaju Clostridium, Staphylococcus i Pseudomonas [11]. W
przy-padku osób zdrowych mikroorganizmy występujące w obrę-bie przewodu pokarmowego pozostają w stanie równowagi biologicznej i wówczas przeważają drobnoustroje korzystne dla zdrowia człowieka. Mikroflora bakteryjna człowieka jest zdominowana przez ścisłe beztlenowce – w tym Bacteroides,
Peptostrepto-mentacji bakteryjnej biorą udział w regulacji wielu szlaków metabolicznych, warunkują prawidłową pracę układu po-karmowego i immunologicznego, a także są odpowiedzialne za utrzymanie prawidłowej gospodarki metabolicznej orga-nizmu. Wskazuje się na istotny związek mikroflory jelitowej z wieloma różnymi stanami patologicznym – np. z cukrzycą, chorobami wątroby, chorobą trzewną, chorobami zapalnymi jelit, otyłością czy nowotworami przewodu pokarmowego.
Wykazano między innymi, że Lactobacillus casei Shirota (ACC) wywierają korzystny wpływ na skład i równowagę mikroflory jelitowej, powodując wzrost bakterii
Lactobacil-lus w obrębie jelita i jednocześnie wpływają
na funkcjono-wanie śluzówki jelita, stymulując wzrost komórek nabłonka jelitowego, jak również ich dojrzewanie [13].
Probiotyki a układ immunologiczny
Zredukowanie endogennej flory przewodu pokarmowego wiąże się z depresją immunologiczną początkowo zlokalizo-waną w jego obrębie, a mogącą objąć cały organizm. Probio-tyki są odpowiedzialne za stymulację odpowiedzi immuno-logicznej typu komórkowego i humoralnego, zaś mechnizm takiego działania jest związany z hamowaniem reakcji zapal-nej drogą modyfikacji wychwytywania, prezentowania, jak i degradacji określonych antygenów, ze stymulowaniem róż-nicowania i rozwoju komórek Th1, z hamowaniem produkcji cytokin typu Th2, z aktywowaniem makrofagów i komórek NK, zwiększaniem liczby i aktywności fagocytów, z nasila-niem ekspresji genów kodujących IL-8, GM-CSF i TNF-α, jak również nasilaniem syntezy immunoglobulin klasy A drogą zwiększania liczby komórek je syntetyzujących w obrębie kępków Peyera [14]. Wiadomo, że działanie immunomodu-lujące nie jest cechą charakterystyczną wszystkich szczepów probiotycznych [15]. Stwierdzono, że aktywność immuno-modulującą o charakterze nieswoistym wykazują po po-daniu doustnym m.in. L. casei, L. bulgaricus – aktywujące makrofagi; L. casei, L. acidophillus – odpowiedzialne za akty-wację fagocytozy; L. rhamnosus GG – odpowiedzialne za na-silanie produkcji IFN-γ przez limfocyty krwi obwodowej. Z kolei swoiste działanie immunomodulujące dotyczy m. in.
B. bifidum (zwiększanie produkcji przeciwciał przeciwko
owalbuminie), B. breve (stymulowanie produkcji IgA prze-ciwko toksynie produkowanej przez przecinkowce cholery);
L. rhamnosus GG (stymulacja produkcji IgA przeciwko
rota-wirusom, hamowanie produkcji IL-4 przez produkty trawie-nia kazeiny) [14, 16, 17].
Biegunka poantybiotykowa
Istotny problem kliniczny stanowi niewątpliwie bie-gunka poantybiotykowa występująca z dużą częstością – 5–40% (dorośli) i 11–40% (dzieci) poddanych tego
ro-z niszczeniem przez antybiotyki fizjologicznej flory jelitowej i osłabianiem oporności śluzówki jelit na kolonizację przez
Clostridium difficile, odpowiedzialnych za pojawienie się
na-silonej biegunki [19].
Zgodnie z wynikami przeprowadzonych dotychczas me-taanaliz podawanie probiotyków warunkuje zmniejszenie ryzyka wystąpienia biegunki o około 60% [20], jednakże skuteczność poszczególnych szczepów probiotycznych jest w tym przypadku różna.
Wyniki jednej z przeprowadzonych metaanaliz obejmu-jącej 34 badania wskazują, że szczepami probiotycznymi najskuteczniej działającymi w terapii biegunek poantybioty-kowych zarówno u dorosłych, jak i u dzieci są L. rhamnosus GG [21] oraz drożdżaki Saccharomyces boulardii. Podob-ne wyniki uzyskano w przypadku metaanalizy obejmują-cej 31 randomizowanych badań (ponad 3000 pacjentów). Wykazano bowiem, że S. boulardii, L. rhamnosus GG oraz mieszanina tych probiotyków znacząco redukują ryzyko wystąpienia biegunki poantybiotykowej (25 badań) i jedno-cześnie mogą zapobiegać wystąpieniu biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (6 badań) [22]. Randomizowane badania przeprowadzone przez Kotowską i wsp. na grupie 269 dzieci wykazały, że podawanie tego probiotyku w dawce 250 mg dwa razy na dobę warunkuje rzadsze występowanie biegunki (7,5%) w porównaniu do dzieci z grupy kontrolnej otrzymującej placebo (23%). Warto poodkreślić, że w tym przypadku podawanie probiotyku nie było związane z wy-stępowaniem żadnych skutków ubocznych [23]. W innym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanym placebo, które obejmowało 202 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 10 lat, wykazano także, że w przypadku dzieci, które otrzymywały Lactobacillus GG w dawce 1×1010 lub 2×1010 jtk na dobę biegunka
poantybio-tykowa wystąpiła jedynie u siedmiorga dzieci, podczas gdy w grupie kontrolnej otrzymującej placebo stwierdzono jej wystąpienie aż u 25 dzieci. Stwierdzono również, że poda-wanie wymienionego szczepu probiotycznego warunkowa-ło znamienne zmniejszenie częstotliwości oddawania stolca i poprawę jego konsystencji w porównaniu z grupą kontrol-ną [24]. Wyniki innych badań wskazują z kolei, że podobny efekt otrzymuje się podając L. casei DN-114001 [25]. Pro-spektywne badanie z randomizacją i podwójnie ślepą próbą przeprowadzone przez Hicksona i wsp. wskazuje, że profi-laktyczne podawanie napoju probiotycznego zawierającego w swym składzie L. casei DN-114 001, Streptoccocus
thermo-philus oraz L. bulgaricus osobom po 50. r.ż. leczonym
anty-biotykami, zarówno podczas terapii, jak i przez 7 dni po jej zakończeniu, zapewnia zmniejszenie ryzyka wystąpienia biegunki poantybiotykowej oraz ostrej biegunki infekcyjnej wywołanej przez C. difficile [25]. Wskazane wyniki mają istotne znaczenie z uwagi na fakt, że jednym z najcięższych powikłań u chorych poddanych antybiotykoterapii jest
C. difficile. Wspomniane powikłanie może dotyczyć nawet
10−20% wszystkich przypadków biegunek poantybiotyko-wych. Najczęściej podawanymi szczepami probiotycznymi są w takich przypadkach: Lactobacillus acidophilus, L.
bul-garicus, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum oraz Saccharomyces boulardii.
W Polsce dostępne są następujące preparaty o udoku-mentowanym działaniu w przypadku biegunki poantybio-tykowej: S. boulardii (dorośli i dzieci), Lactobacillus GG (wyłącznie u dzieci), L. rhamnosus E/N, Oxy, Pen (dzieci),
S. thermophilus i B. lactis Bb12 (dzieci).
Biegunka rotawirusowa
Około 5% hospitalizacji dzieci w Polsce jest wynikiem ostrej biegunki infekcyjnej trwającej zwykle około 9 dni. Jej przyczyną jest zazwyczaj czynnik wirusowy (zwłaszcza ro-tawirusy i adenowirusy), rzadziej bakterie (Salmonella,
Shi-gella lub enteropatogenne pałeczki okrężnicy). Nawadnianie
chorego z tego rodzaju biegunką, choć skuteczne, nie skraca czasu trwania choroby. Wyniki kilku metaanaliz wskazują zaś, że probiotyki, w porównaniu z placebo, skracają czas trwania takiej biegunki średnio o jeden dzień [26].
Istotny problem w przypadku dzieci stanowi biegunka rotawirusowa. W szeregu badań oceniano skuteczność dzia-łania różnych probiotyków w przypadku biegunki o takiej etiologii.
Przeprowadzone dotychczas analizy wskazują, że najlep-szą udokumentowaną skutecznością kliniczną w przypadku ostrej biegunki wywołanej przez rotawirusy charakteryzuje się L. rhamnosus GG. Wykazano, że podawanie tego probio-tyku w dawce 1010–1011 CFU/24 h istotnie skraca czas
trwa-nia biegunki (nawet o 2,5–3,5 dtrwa-nia), zarówno w przypadku dzieci leczonych w szpitalu, jak ambulatoryjnie [15]. Należy podkreślić, że podawanie L. rhamnosus GG pozwala nie tyl-ko na skrócenie czasu trwania biegunki, ale również zapew-nia stymulowanie i nasilenie odpowiedzi immunologicznej na zakażenie rotawirusem, co udowodniono w badaniach prowadzonych pod patronatem Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia (ang. Europe-an Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology Europe-and Nutrition – ESPGHAN) [27]. Wyniki badań przeprowadzo-nych przez de Roos i Katan oraz badań prowadzoprzeprowadzo-nych pod patronatem ESPGHAN wskazują, że podawanie L.
rhamno-sus GG znamiennie zwiększa poziom swoistych
immuno-globulin klasy A skierowanych przeciwko rotawirusom [15, 27]. Również wyniki badania przeprowadzonego przez Szymańskiego i wsp. wskazują, że zastosowanie mieszaniny trzech szczepów L. rhamnosus warunkuje skrócenie o 37 go-dzin czas trwania ostrej biegunki rotawirusowej i dodatko-wo o 23 godziny skrócenie czasu, w którym konieczne jest nawadnianie pozajelitowe u dzieci [28].
badań z podwójnie ślepą próbą (10 badań – zastosowanie w terapii, 3 badania – stosowanie profilaktyczne) u dzieci w wieku 1–48 miesięcy, przeprowadzonej przez Szajewską i Mrukowicza, w której oceniano skuteczność Lactobacillus GG w leczeniu biegunki rotawirusowej, wskazują, że stoso-wanie probiotyków zmniejsza ryzyko utrzymywania się bie-gunki ≥3 dni (ryzyko względne (RR): 0,43; 95% przedział ufności (95% CI): 0,34–0,53). Dodatkowo zaobserwowano, że jedynie w przypadku Lactobacillus GG zmniejszenie ry-zyka utrzymywania się biegunki ≥3 dni (RR: 0,49; 95% CI: 0,36–0,66) jest istotne, a korzystny efekt działania dotyczy co czwartego dziecka otrzymującego Lactobacillus GG. Ponadto badacze zaobserwowali skrócenie czasu utrzymy-wania się biegunki po zastosowaniu zarówno wymienio-nego wcześniej szczepu probiotyczwymienio-nego (WMD: -19,1 h; 95% CI: -13,4 – -24,8 h), jak i Lactobacillus reuteri (WMD: -25,3 h; 95% CI: -9,9 – -40,7 h) [29].
Oceniano również skuteczność S. thermophilus, L.
acido-philus, B. bifidum czy Enterococcus SF68, ale uzyskane w ich
przypadku wyniki nie były jednoznaczne [15].
Ostra biegunka infekcyjna
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESPGHAN i Europej-skiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych u Dzieci (ang. Eu-ropean Society of Paediatric Infectious Diseases – ESPID) możliwe jest rozważenie stosowania probiotyków w przy-padku ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci, ale jedynie szcze-pów o udokumentowanym działaniu i w odpowiednio do-branej dawce.
W przypadku ostrych biegunek infekcyjnych u dzie-ci wskazuje się na różne szczepy probiotyczne – L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. casei DN-114001
i Sac-charomyces cerevisiae (boulardii), jako skuteczne i
zapew-niające skrócenie czasu ich trwania o około jeden dzień. Dotychczas opublikowane zostały wyniki metaanaliz kil-ku badań klinicznych, w których otrzymano podobne wyniki [30].
Inni autorzy wskazują, że w zapobieganiu biegunek u dzieci najlepsze efekty uzyskuje się podając na przykład szczepy L. rhamnosus GG, S. cerevisiae (boulardii) lyo
i Ente-rococcus faecium LAB SF68 [31–35]. Wyniki uzyskane przez
innych badaczy sugerują, że najlepszy efekt w zapobieganiu biegunkom u dzieci uzyskuje się stosując L. rhamnosus GG,
S. boulardii i Enterococcus faecium LAB SF68 [31].
Udowod-niono również, że poza wcześniej wymienionymi drobno-ustrojami probiotycznymi, także L. reuteri ATCC 55730 i L. casei DN-114001 warunkują skrócenie o około jeden dzień czasu trwania ostrej biegunki infekcyjnej u dzieci [30].
Innym ważnym badaniem, w którym oceniano sku-teczność probiotyków w leczeniu ostrej biegunki u dzieci, jest badanie przeprowadzone przez Cananiego i wsp. [31].
ponad 500 dzieci (w wieku od 3 miesiecy do 3 lat) z ostrą biegunką, którym podawano Lactobacillus rhamnosus GG,
Saccharomyces boulardii, Bacillus clausii, Enterococcus fa-ecium oraz mieszaninę zawierającą Lactobacillus delbrueckii
var. bulgaricus, Lactobacillus acidophilus, Streptococcus
ther-mophilus i Bifidobacterium bifidum. Grupa kontrolna
obej-mowała dzieci otrzymujące jedynie doustnie środki nawad-niające. Zaobserwowano skrócenie czasu trwania biegunki o 32 godziny, zmniejszenie liczby oddawanych stolców oraz zagęszczenie ich konsystencji w przypadku dzieci, którym podawano L. rhamnosus GG oraz mieszaninę probioty-ków w porównaniu z grupą kontrolną. W przypadku dzieci otrzymujących z kolei S. boulardii, B. clausii i E. faecium nie zaobserwowano różnicy w czasie trwania biegunki, liczbie stolców i ich konsystencji w porównaniu z grupą kontrol-ną. Uzyskane wyniki pozwoliły na postawienie wniosku, że skuteczność preparatów probiotycznych w leczeniu ostrej biegunki u dzieci nie jest porównywalna [31]. Nieco inne wyniki uzyskali Kurugul i wsp., którzy wykazali, że S.
bo-ulardii podawany w połączeniu z doustnym płynem
nawad-niającym nie tylko skraca o 25% czas hospitalizacji dzieci z biegunką, ale również ogranicza występowanie wodni-stych stolców [36]. Z kolei Biloo i wsp. wykazali dodatkowo, że wymieniony wcześniej probiotyk warunkuje redukcję kolejnych epizodów biegunki przez około 2 miesiące po za-kończeniu terapii [37].
Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez Szajewską i wsp., w której oceniano skuteczność LGG w terapii ostrej biegunki infekcyjnej u około 1000 dzieci, wskazują, że poda-wanie tego szczepu probiotycznego zapewnia zmniejszenie ryzyka trwania biegunki (szczególnie o podłożu rotawiruso-wym) powyżej 7 dni [34].
Analogiczne wyniki w odniesieniu do L. rhamnosus GG przedstawili Basu i wsp. [38]. W swoim badaniu, które obję-ło 235 dzieci z biegunką wywołaną przez patogenne szczepy
Escherichia coli, Shigella spp. i C. difficile, autorzy
porówny-wali czas trwania biegunki i okres hospitalizacji pomiędzy grupą kontrolną otrzymującą doustnie płyn nawadniający z placebo a grupą, której 2 razy dziennie podawano L.
rham-nosus GG (grupa badana). Zaobserwowali, że podawanie
wymienionego probiotyku wiąże się ze znacznym skróce-niem zarówno czasu trwania biegunki, jak i okresu hospita-lizacji w przypadku grupy badanej [38].
Skuteczność L. rhamnosus GG potwierdzają także wy-niki opublikowanego wieloośrodkowego europejskiego badania nad zastosowaniem płynu nawadniającego za-wierającego ten probiotyk. Wymienione badanie obej-mowało dzieci z ostrą biegunką, które losowo podzielono na dwie grupy. Grupie pierwszej obejmującej 140 dzieci podawano płyn nawadniający z placebo, natomiast gru-pie drugiej liczącej 147 dzieci płyn nawadniający zawie-rający co najmniej 1010 CFU/250 ml Lactobacillus GG.
trwania biegunki wynosił średnio 71,9 godziny, nato-miast w przypadku grupy drugiej już tylko 58,3 godziny. Ponadto obserwowano ustąpienie biegunki po około 76,6 godziny w przypadku grupy pierwszej, zaś już po 56,2 godziny w grupie drugiej. Ustalono także, że przedłuże-nie czasu trwania biegunki powyżej 7 dni dotyczy około 10,7% dzieci z grupy pierwszej i jedynie 2,7% dzieci z gru-py drugiej. Należy również dodać, że czas hospitalizacji był również krótszy w przypadku dzieci z tej grupy [27]. Inni badacze także wykazali skrócenie czasu trwania bie-gunki z 6 do 3 dni w przypadku podawania
Lactobacil-lus GG [39]. Wyniki badań uzyskane przez Oberhelman
i wsp. również wskazują na skuteczność Lactobacillus GG w zapobieganiu biegunkom, szczególnie w przypadku dzieci w wieku 18–29 miesięcy [40].
Należy także dodać, że zgodnie z wynikami badań prze-prowadzonych przez Vesterlunda i wsp. regularne stosowa-nie Lactobacillus GG warunkuje zmstosowa-niejszestosowa-nie ryzyka zaka-żenia przewodu pokarmowego przez gronkowca złocistego. Badacze ustalili, że L. rhamnosus GG redukuje liczbę komó-rek Staphylococcus aureus, które ulegają adhezji do nabłon-ka jelitowego (nawet o 44%) [41].
Innym szczepem probiotycznym, którego skuteczność oceniano w przypadku dzieci z ostrą biegunką infekcyjną jest S. boulardii. Wyniki metaanalizy przeprowadzonej przez Szajewską i wsp., obejmującej 619 chorych, wskazują, że po-dawanie S. boulardii warunkuje skrócenie średnio o 1,1 dnia czasu trwania biegunki w porównaniu z grupą kontro-lną [42]. Ponadto raport Grupy Ekspertów ESPGHAN oraz ESPID opublikowany w 2008 roku jednoznacznie wskazuje na skuteczność stosowania Lactobacillus GG oraz S.
boular-dii u dzieci z ostrą biegunką [43].
Należy również wspomnieć o skuteczności stosowania probiotyków w profilaktyce biegunek wewnątrzszpitalnych u niemowląt. Przeprowadzone przez Szajewską i wsp. ran-domizowane badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolo-waną placebo dowodzi, że podawanie Lactobacillus GG w dawce 6×109 jtk redukuje ryzyko wystąpienia biegunki
wewnątrzszpitalnej u dzieci z 33,3% do 6,7% [29]. Wyniki te potwierdzają także badania przeprowadzone przez Weizma-na i wsp. Weizma-na grupie 201 niemowląt w wieku 4–10 miesięcy poddanych hospitalizacji. Wymienieni badacze wnioskują, że probiotyki mogą działać prewencyjnie i zmniejszać czę-stość biegunek o podłożu infekcyjnym. Ustalono bowiem, że w przypadku niemowląt, którym podawano
Bifidobacte-rium lactis (Bb-12) lub Lactobacillus reuteri (ATCC 55730)
biegunki występowały rzadziej i charakteryzował je krótszy czas trwania w porównaniu z grupą kontrolną [43]. Podob-ne wyniki uzyskali Chouraqui i wsp., którzy badali skutecz-ność podawania Bifidobacterium lactis B12 jako dodatku do mieszanek mleka zakwaszonego u niemowląt do 8. mie-siąca życia [45].
skich naukowców wykazano skuteczność szczepu
Lactoba-cillus acidophilus LB w leczeniu biegunki nierotawirusowej.
Badacze zaobserwowali skrócenie czasu utrzymywania się biegunki średnio o jeden dzień [46].
Wyniki innych badań klinicznych wskazują również na istotną skuteczność pozostałych szczepów probiotycz-nych w przypadku ostrej biegunki infekcyjnej. Wskazuje się na S. thermophilus, L. acidophilus, B. bifidum czy
Enterococ-cus SF68 jako szczepy również korzystnie działające w
ta-kich przypadkach [15].
Biegunka u chorych po radioterapii
Istotnym problemem w przypadku chorych na nowotwo-ry, u których konieczne jest wprowadzenie radioterapii, są, indukowane tą metodą leczenia, biegunka i zapalenie jelit (u około 80% chorych z nowotworem poddanych tej tera-pii), co może stwarzać konieczność przerwania leczenia lub zmniejszenia stosowanej dotychczas dawki promieniowa-nia. Jednym ze sposobów zapobiegania indukowanej radio-terapią biegunce jest stosowanie probiotyków. Okazuje się, że probiotyki mogą warunkować zabezpieczenie jelita przed uszkodzeniem i tym samym przeciwdziałać biegunce.
Wyniki badań przeprowadzonych przez naukowców Wa-shington University w Saint Louis wskazują, że przyjmowa-nie przed radioterapią bakterii probiotycznych L. rhamnosus GG zmniejsza uszkodzenia nabłonka jelita cienkiego pod-czas terapii. Co istotne, wykazano, że probiotyki spełniały swoje zadanie tylko wówczas, gdy były podawane przed radioterapią. Wcześniejsze próby stosowania probiotyków u pacjentów podawanych radioterapii nie niosły ze sobą pozytywnych rezultatów, ale mogło to być spowodowane podawaniem ich po, a nie przed naświetlaniem. Wykazano dokładnie, że dawka 5×107 L. rhamnosus GG dwukrotnie
poprawia przeżycie krypt jelitowych (p<0,01), jeśli wymie-niony drobnoustrój probiotyczny jest podawany przed, a nie po napromieniowaniu [47].
Z kolei wyniki randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych przez Visich i Yeo wskazują również na skuteczność preparatów probiotycznych VSL#3
(Lacto-bacillus casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii, Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis i Streptococcus thermophilus) oraz L. casei DN-114 001 w zmniejszaniu
czę-stości występowania i stopnia nasilenia biegunki indukowa-nej radioterapią [48].
Inne badanie przeprowadzone w celu określenia sku-teczności probiotyku zawierającego żywe kultury
Lactoba-cillus acidophilus oraz B. bifidum w zmniejszaniu częstości
występowania biegunki wywołanej przez promieniowanie w przypadku terapii zaawansowanego raka szyjki macicy potwierdza skuteczność wymienionych szczepów probio-tycznych w terapii biegunki indukowanej radioterapią [49].
Zaparcia czynnościowe stanowią dość istoty pro-blem, a częstość ich występowania szacuje się na 8–10% przypadków [50].
Wiadomym jest, że zachowanie równowagi mikroflory jelitowej jest istotnym czynnikiem zapobiegajacym zapar-ciom. Z uwagi na wpływ probiotyków na motorykę prze-wodu pokarmowego [51] oraz skrócenie czasu pasażu jeli-towego [52] zasadne wydaje się ich zastosowanie w leczeniu zaparć.
Przeprowadzonych zostało wiele badań obejmujących wpływ różnych probiotyków na zaparcia i zwolniony pa-saż jelitowy. Między innymi analizowano wpływ jogurtów zawierających L. casei Shirota, B. animalis, L. acidophilus,
B. longum lub ich skojarzenie z laktulozą (prebiotyk) [53].
Inne badania dotyczą wpływu na zaparcia takich szczepów probiotycznych jak Bifidobacterium breve, Lactobacillus
pa-racasei, Lactobacillus plantarum LP01, Bifidobacterium ani-mals subsp. Lactis BS01 [54–56].
Wiadomo, że namnażające się bakterie fermentacyjne z uwagi na dużą zawartość wody (około 80%) wpływają na rozluźnienie stolca. Ponadto powstające krótkołancucho-we kwasy tłuszczokrótkołancucho-we stymulują motorykę jelita. Dodatkowo dzięki obecności jonów wodorowych powstający amoniak jest przekształcany w jon amonowy, dzięki czemu zmniej-szone zostaje ryzyko hiperamonemii u pacjentów cierpią-cych na niewydolność wątroby. Poza tym bakterie te poprzez hamowanie procesów gnilnych warunkują zmniejszenie za-wartości nitrozamin i innych związków wywierających efekt kancerogenny (glukuronidaza, nitroreduktaza, nitratreduk-taza, azoreduktaza), które również dzięki przyspieszeniu pa-sażu jelitowego są szybciej eliminowane z organizmu.
Nieżyt przewodu pokarmowego
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego –
colitis
ulcerosa
W badaniach przeprowadzonych na grupie 25 pacjentów wykazano, że podawanie S. boulardii warunkowało remisję choroby w przypadku 71% pacjentów [57]. Podobny wynik uzyskano podczas podawania preparatu probiotycznego VSL#3 (omówionego wcześniej) w dawce 3,6×1012 bakterii
na dobę przez 6 dni. W tym przypadku remisję choroby ob-serwowano u 77% pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego [58]. Inni badacze analizowali skuteczność
Lac-tobacillus rhamnosus GG. Badanych pacjentów podzielono
na trzy grupy – grupa I otrzymywała L. rhamnosus GG (daw-ka 1,8×1010 bakterii na dobę) w połączeniu z 5-ASA
podawa-nie zaobserwowali nawrotu klinicznego choroby w grupie I i II [59]. Z kolei w innym badaniu przewlekle chorym pa-cjentom podawano preparat E. coli Nissle 1917 i wykazano, że zapobiegał on nawrotom klinicznym choroby tak samo skutecznie jak lek [60]. Miele i wsp. wykazali, że podawanie pacjentom preparatu VSL#3 w dawce od 4,5×1010 do 1,8×1011
bakterii dziennie w połączeniu ze standardowym leczeniem warunkuje remisję choroby u 92,8% pacjentów, natomiast w przypadku chorych poddanych wyłącznie standardowemu leczeniu, tylko u 36,4% pacjentów [61]. Również Sood i wsp. analizowali wpływ preparatu VSL#3 na remisję choroby, ale preparat ten był podawany w większej dawce – 3,6×1012 jtk
– 2 × dziennie, przez 12 tygodni. Wykazali, że remisja choroby nastąpiła u 42,9% pacjentów w grupie otrzymującej probiotyk w porównaniu do grupy placebo, gdzie remisję obserwowano u 15,7% chorych. Badacze sugerują, że większa dawka probio-tyku nie warunkuje nasilenia efektu leczniczego [62].
Choroba Leśniowskiego-Crohna
Marteau i wsp. przeprowadzili randomizowane badania z udziałem 98 pacjentów, w których oceniano skuteczność preparatu Lactobacillus johnsonii LA1 w dawce 2×109 CFU
w chorobie Crohna. Wymieniony preparat podawano przez 6 miesięcy. U 49% pacjentów przyjmujących probiotyk i u 64% chorych, którym podawano placebo zaobserwowa-no endoskopowy nawrót choroby. Stwierdzozaobserwowa-no podobne ry-zyko nawrotu endoskopowego (RR: 1,85; 95% CI: 0,8– 4,3) i klinicznego (RR: 1,5; 95% CI: 0,4–5,6) w przypadku osób otrzymujących L. johnsonii LA1 i w grupie kontrolnej otrzymującej placebo [63]. W innym badaniu pacjentom podawano dawkę 109 CFU przez 12 tygodni i wykazano,
że w porównaniu z placebo, dawka ta nie wpływa na ryzyko nawrotu endoskopowego choroby [64].
Probiotyki a transformacja nowotworowa
Wykazano, że probiotyki wpływają zarówno na rozwój nowotworów, jak i markery nowotworu. Przeciwnowotwo-rowa aktywność probiotyków jest związana z hamowaniem nitroreduktaz bakteryjnych odpowiedzialnych za syntezę nitrozoamin, usuwaniem azotanów (III), hamowaniem dro-gą modyfikacji ekosystemu jelitowego, syntezy lub aktyw-ności enzymów fekalnych (β-glukozydazy, β-glukuronidazy i azoreduktazy). Ponadto z wiązaniem mutagenów i kance-rogenów, hamowaniem wzrostu komórek nowotworowych czy obniżaniem stężenia II rzędowych kwasów żółciowych. Supresyjne działanie probiotyków jest również związane z syntetyzowaniem substancji antykarcynogennych, takich jak chromocyna A3, sarkomycyna, neokarcynomycyna oraz rozkładem działających prokarcynogennie azobarwników,
ku badań przeprowadzonych na szczurach zaobserwowa-no, że przewaga w mikroflorze jelitowej bakterii z rodzaju
Bifidobacterium warunkowała zmniejszenie liczby ognisk
anormalnych krypt w obrębie jelita grubego oraz zmniejsze-nie aktywności dekarboksylazy ornityny, a w konsekwencji zmniejszenie częstości występowania raka jelita. W oparciu o wymienione wyniki postawiono wniosek, że enzymy bak-terii z rodzaju Bifidobacterium mają zdolność konwertowa-nia karcynogenów zawartych w diecie [66].
Ponadto wpływ probiotyków na transformację nowo-tworową może być związany z nasilaniem odpowiedzi immunologicznej. Ohara i wsp. sugerują, że probiotyki i prebiotyki odpowiadają za aktywację komórek układu immunologicznego gospodarza, takich jak naturalne ko-mórki cytotoksyczne (NK) czy fagocyty [67]. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wykazały na przykład, że szczep L. casei Shirota może blokować indukowaną che-micznie karcynogenezę i stymulować syntezę cytokin takich jak IFN-γ, IL-1β i TNF-α [68]. Podobne wyniki uzyskano w przypadku zastosowania szczepów L. acidophilus SNUL,
L. casei YIT9029 i B. longum HY8001 [69]. Wiadomo
rów-nież, że drobnoustroje probiotyczne mają zdolność syn-tetyzowania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych – szczególnie kwasu masłowego i maślanów, mających istot-ne znaczenie w hamowaniu proliferacji komórek nowotwo-rowych i w indukcji procesu apoptozy [70, 71]. Podobne wyniki uzyskano w badaniach in vitro na linii komórkowej raka jelita grubego Caco-2 [72]. Takie antyproliferacyjne działanie obserwowano także w przypadku kwasu propio-nowego i octowego, syntetyzowanych przez bakterie
Propio-nibacterium acidopropionici [73].
Aktywność przeciwnowotworowa szczepów probiotycz-nych jest badana od dawna, ale nadal nie poznano precy-zyjnie mechanizmu ich działania w odniesieniu do komó-rek nowotworowych [65, 74, 75]. Od 12 lat realizowany jest projekt SYNCAN (finansowany przez Unię Europejską), który ma potwierdzić przeciwnowotworowe działanie pre- i probiotyków. W ramach realizacji wymienionego progra-mu prowadzone są badania in vitro, in vivo na zwierzętach oraz badania kliniczne, do których zostali włączeni pacjenci z gruczolakorakiem jelita grubego [76]. Rafter i wsp. badali wpływ L. rhamnosus GG i Bifidobacterium animalis subsp.
lactis Bb12 na ryzyko rozwoju nowotworu jelita grubego
i wykazali, że wymienione szczepy probiotyczne warunku-ją zmniejszenie tego ryzyka [77, 78]. Lan i wsp. wykazali, że Propionibacterium freudenreichii odpowiadają za nisz-czenie komórek raka jelita grubego i odbytnicy za pośred-nictwem krótkołancuchowych kwasów tłuszczowych [79]. Również wyniki uzyskane przez Russo i wsp. dowodzą, że bakterie L. rhamnosus GG wykazują działanie proapop-totyczne względem komórek nowotworowych w przypadku nowotworu błony śluzowej żołądka [80].
biotyk + probiotyk) może warunkować zmniejszenie stop-nia uszkodzestop-nia DNA i hamować aktywność proliferacyjną kolonocytów.
Wyniki innych badań wskazują, że codzienne przyjmo-wanie L. casei warunkowało opóźnienie wznowy procesu nowotworowego w obrębie pęcherza moczowego, zaś przyj-mowanie L. rhamnosus GG czy L. casei Shirota zapewniało zmniejszanie w kale aktywności β-glukoronidazy, nitro-reduktazy i azonitro-reduktazy – enzymów katalizujących prze-kształcenie prokarcynogenów w karcynogeny. W badaniu wzięli udział chorzy z nowotworem pęcherza moczowego, którym po 2 tygodniach od zabiegu chirurgiczego podawa-no przez rok (bądź do momentu pojawienia się wzpodawa-nowy)
L. casei. Stwierdzono, że po upływie roku do nawrotu
cho-roby doszło w 83% przypadków chorych z grupy kontrolnej nieotrzymujących tego probiotyku i tylko u 51% chorych, którym podawano probiotyk. W innym wieloośrodkowym badaniu wykazano z kolei, że życie wolne od wznowy pro-cesu nowotworowego dotyczy 55% chorych otrzymują-cych placebo i u 79% chorych, którym podawano szczep probiotyczny [15].
Hamowanie procesu karcynogenezy po zastosowaniu ta-kich szczepów probiotycznych jak Lactobacillus acidophilus i Bifidobacterium longum obserwowano także w przypad-ku doświadczeń prowadzonych na zwierzętach poddanych wcześniej ekspozycji na działanie karcynogenów.
Obniżenie aktywności enzymów feralnych
Wiadomo, że enzymy bakteryjne, takie jak β-glukozydazy i β-glukuronidazy, mogą odgrywać istotną rolę w prze-kształcaniu prekancerogenów w kancerogeny [81]. Z kolei bakterie Lactobacillus mogą zapewnić ochronę przed tym procesem poprzez zmniejszanie aktywności wymienionych enzymów [82]. Goossens i wsp. przeprowadzili randomi-zowane badanie z podwójnie ślepą próbą kontrolowane placebo, w którym analizowali wpływ napoju owsiane-go zawierająceowsiane-go Lactobacillus plantarum 299v na skład flory bakteryjnej kału zdrowych ochotników. Wykazali, że L. plantarum 299v znacząco zwiększa liczbę bakterii kwa-su mlekowego [83].
Dostępne preparaty probiotyczne
Na polskim rynku dostępne są różne rodzaje prepara-tów probiotycznych – tabletki, kapsułki czy liofilizaty, któ-re zawierają drobnoustroje probiotyczne o gęstości 1010–11.
Większość przypadków klinicznych wymaga podawania probiotyku w stężeniu 1×109–10 jtk i takie stężenie jest
sku-teczne, choć niewątpliwie należy uwzględnić fakt,
że niektó-przy niższych, a inne że niektó-przy wyższych dawkach, zaś efekt ich działania zależy ściśle nie tylko od gatunku, ale i szczepu, co potwierdzają liczne badania [31, 84, 85].
Podsumowanie
Liczne badania wskazują, że mikroorganizmy probio-tyczne odpowiadają za przywrócenie naturalnego i właści-wie funkcjonującego składu mikroflory jelita, mają zdolność hamowania rozwoju mikroorganizmów chorobotwórczych, skracają czas i łagodzą przebieg biegunek o różnej etiolo-gii, jak i zapobiegają zaparciom [16, 86, 87]. Korzystny efekt ich działania obserwuje się również w przypadku chorych poddanych radioterapii i cierpiących na nowotwory jelita grubego.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food, London, Ontario, Kanada, 2002; http://www.who.int/ foodsafety/fs_management/en/probiotic_guidelines.pdf
2. Williams NT. Probiotics. Am J Health Syst Pharm 2010;67(6):449–458. 3. Alvarez-Olmos MI, Oberhelman RA. Probiotic agents and infections
di-seases: a modern perspective on a traditional therapy. Clin Infect Dis 2001;32(11):1567–1576.
4. Karimi O, Pena AS. Probiotics: isolated bacteria strain or mixtures of dif-ferent strains? Two difdif-ferent approaches in the use of probiotics as thera-peutics. Drugs Today 2003;39(8):565–597.
5. Jack RW, Tagg JR, Ray B. Bacteriocins of Gram-positive bacteria. Microbiol Rev 1995;59(2):171–200.
6. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic mi-crobiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125(6):1401– 1412.
7. Oelschlaeger TA. Mechanisms of probiotic actions – a review. Int J Med Microbiol 2010;300(1):57–62.
8. Sanders ME, Gibson G, Harsharnjit SG, Guarner F. Probiotics: their poten-tial to impact human health. CAST Issue Paper 2007;36:1–20.
9. van Niel CW, Feudtner C, Garrison MM, Christakis DA. Lactobacillus the-rapy for acute infectious diarrhea in children: a meta-analysis. Pediatrics 2002;109(4):678–684.
10. Marchand J, Vandenplas Y. Micro-organisms administered in the benefit of the host: myths and facts. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;12(10):1077–1088.
11. Gibson GR. Dietary modulation of the human gut microflora using pre-biotics. Br J Nutr 1998;80(4):S209–S212.
12. Tlaskalová-Hogenová H, Stepánková R, Hudcovic T et al. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflamma-tory and autoimmune diseases. Inmmunol Lett 2004;93(2–3):97–108. 13. Libudzisz Z. Probiotyki i prebiotyki w fermentowanych napojach
mlecz-nych. Pediatria Współczesna Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2002;4(1):19–25.
14. Erickson KL, Hubbard NE. Probiotic immunomodulation in health and disease. J Nutr 2000;130(Suppl. 2):S403–S409.
15. de Roos NM, Katan MB. Effects of probiotic bacteria on diarrhea, lipid metabolism and carcinogenesis: a review of papers published between 1988 and 1998. Am J Clin Nutr 2000;71(2):405–411.
16. Sanders ME. Considerations for use of probiotic bacteria to modulate human health. J Nutr 2000;130(Suppl. 2):S384–S390.
Antonie Van Leeuwenhoek 1996;70(2–4):347–358.
18. Turck D, Bernet JP, Marx J et al. Incidence and risk factors of oral antibio-tic-associated diarrhea in an outpatient pediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37(1):22–26.
19. Socha J. Mikroflora jelitowa a antybiotykoterapia. Pediatr Pol 1995;70(7):547–552.
20. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of an-tibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002;324(7350):1361– 1364.
21. Sazawal S, Hiremath G, Dhingra U, Malik P, Deb S, Black RE. Efficacy of probiotics in prevention of acute diarrhoea: a meta-analysis of masked, randomised, placebo-controlled trials. Lancet Infect Dis 2006;6(6):374–382. 22. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic
associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006;101(4):812–822.
23. Kotowska M, Albrecht P, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children: a randomi-zed double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(5);583–590.
24. Vanderhoof JA, Whitney DB, Antonson DL, Hanner TL, Lupo JV, Young RJ.
Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in
children. J Pediatr 1999;135(5):564–568.
25. Hickson M, D’Souza AL, Muthu N et al. Use of probiotic Lactobacillus pre-paration to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2007;335(7610):80–85. 26. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, Diaz A, Davidson EJ. Efficacy of
pro-biotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2002;47(11):2625–2634.
27. Guandalini S, Pensabene L, Zikri MA et al. Lactobacillus GG administered
in oral rehydration solution to children with acute diarrhea: a multicen-ter European trial. J Pediatr Gastroena multicen-terol Nutr 2000;30(1):54–60. 28. Szymański H, Pejcz J, Jawień A, Chmielarczyk A, Strus M, Heczko PB.
Treat-ment of acute infectious diarrhoea in infants and children with a mixture of three Lactobacillus rhamnosus strains – a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2006;23(2):247–253. 29. Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention
of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, double-blind, placebo-controlled trials. J Pe-diatr Gastroenterol Nutr 2001;33(Suppl. 2):S17–S25.
30. Vasiljevic T, Shah NP. Probiotics – from Metchnikoff to bioactives. Int Da-iry J 2008;18:714–728.
31. Canani RB, Crillo P, Terrin G et al. Probiotics for treatment of acute diarr-hoea in children: randomised clinical trials of five different preparations. BMJ 2007;335(7615):340.
32. Chmielewska A, Ruszczyński M, Szajewska H. Ocena skuteczności
Lacto-bacillus reuteri ATCC 55730 w leczeniu ostrej biegunki infekcyjnej
u dzie-ci: metaanaliza badań z randomizacją. Pediatria Współczesna. Gastroen-terologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2008;10:32–36.
33. Cremonini F, Di Caro S, Nista EC et al. Meta-analysis: the effect of probio-tic administration on antibioprobio-tic-associated diarrhoea. Aliment Pharma-col Ther 2002;16(8):1461–1467.
34. Szajewska H, Skórka A, Ruszczyński M, Gieruszczak-Białek D. Meta-ana-lysis: Lactobacillus GG for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(8):871–881.
35. Szajewska H, Skórka A, Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces
bo-ulardii for treating acute diarrhea in children. Aliment Pharmacol Ther
2007;25(8):257–264.
36. Kurugöl Z, Koturoğlu G. Effects of Saccharomyces boulardii in children with acute diarrhoea. Acta Pediatr 2005;94(1):44–47.
37. Biloo AG, Memon MA, Khaskheli SA et al. Role of a probiotic (Saccha-romyces boulardii) in management and prevention of diarrhoea. World
J Gastroenterol 2006;12(28):4557–4560.
38. Basu S, Chatterjee M, Ganguly S, Chandra PK. Effect of Lactobacillus
rhamnosus GG in persistent diarrhea in Indian children: a randomized
controlled trial. J Clin Gastroenterol 2007;41(8):756–760.
39. Guarino A Canani RB, Spagnuolo MI, Albano F, Di Benedetto L. Oral bacte-rial therapy reduces the duration of symptoms and of viral excretion in chil-dren with mild diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997;25(5):516–519. 40. Oberhelman R, Gilman RH, Sheen P et al. A placebo-controlled trial of
Lactobacillus GG to prevent diarrhea in undernourished Peruvian
chil-dren. J Pediatr 1999;134(1):15–20.
acid bacteria. Microbiology 2006;152(6):1819–1826.
42. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S et al. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pa-ediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the manage-ment of acute gastroenteritis in children in Europe. J Pediatr Gastroente-rol Nutr 2008;46(Suppl. 2):S81–S122.
43. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on in-fections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pedia-trics 2005;115(1):5–9.
44. Chouraqui JP, van Egroo LD, Fichot MC. Acidified milk formula supple-mented with Bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in resi-dential care settings. J Ped Gastroent Nutr 2004;38(3):288–292. 45. Liévin-Le Moal V, Sarrazin-Davila LE, Servin AL. An experimental study
and a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial to eva-luate the antisecretory activity of Lactobacillus acidophilus strain LB aga-inst nonrotavirus diarrhea. Pediatrics 2007;120(4):795–803.
46. Ciorba MA, Riehl TE, Rao MS et al. Lactobacillus probiotic protects inte-stinal epithelium from radiation injury in a TLR-2/cyclo-oxygenase-2-de-pendent manner. Gut 2012;61(6):829–838.
47. Visich KL, Yeo TP. The prophylactic use of probiotics in the prevention of radiation therapy-induced diarrhea. Clin J Oncol Nurs 2010;14(4):467–473. 48. Chitapanarux I, Chitapanarux T, Traisathit P, Kudumpee S, Tharavichitkul
E, Lorvidhaya V. Randomized controlled trial of live Lactobacillus
acido-philus plus Bifidobacterium bifidum in prophylaxis of diarrhea during
ra-diotherapy in cervical cancer patients. Radiat Oncol 2010;5:31. 49. Loening-Baucke V. Constipation in early childhood: patient
characteri-stics, treatment and longterm follow up. Gut 1993;34(10):1400–1404. 50. Salminen S, Salminen E. Lactulose, lactid acid bacteria,
intesti-nal microecology and mucosal protection. Scand J Gastroenterol 1997;222(Suppl.):S45–S48.
51. Marteau P, Cuillerier E, Meance S et al. Bifidobacterium animalis strain DN-173010 shortens the colonic transit time in healthy women: a do-uble-blind, randomized, controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(3):587–593.
52. Trapp CL, Chang CC, Halpern BM. The influence of chronic yoghurt con-sumption on population of young and elderly adults. Int Immunother 1993;9:51–53.
53. Tabbers MM, de Miliano I, Rosenboom MG, Benninga MA. Is Bifidobacte-rium breve effective in the treatment of childhood constipation? Results
from a pilot study. Nutr J 2011;10:19.
54. Valerio F, Russo F, de Candia S et al. Effects of probiotic Lactobacillus pa-racasei-enriched artichokes on constipated patients: a pilot study. J Clin Gastroenterol 2010;44(Suppl. 1):S49–S53.
55. del Piano M, Carmagnola S, Anderloni A et al. The use probiotics in healthy volunteers with evacuation disorders and hard stools: a do-uble-blind, randomized, placebo-controlled study. J Clin Gastroenterol 2010;44(Suppl. 1):S30–S34.
56. Guslandi M, Giollo P, Testoni PA. A pilot trial of Saccharomyces boulardii in
ulcerative colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15(6):697–698. 57. Bibiloni R, Fedorak RN, Tannock GW et al. VSL#3 probiotic-mixture
indu-ces remission in patients with active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2005;100(7):1539–1546.
58. Zocco MA, dal Verme LZ, Armuzzi A. Comparison of Lactobacillus GG and mesalazine in maintaining remission of ulcerative colitis and Crohn’s di-sease. Gastroenterol 2003;124 (Suppl. 1):A201.
59. Henker J, Müller S, Laass MW, Schreiner A, Schulze J. Probiotic Escherichia
coli Nissle 1917 (EcN) for successful remission maintenance of ulcerative
colitis in children and adolescents: an open-label pilot study. Z Gastroen-terol 2008;46(9):874–875.
60. Miele E, Pascarella F, Gianetti E, Quagelietta L, Baldassano RN, Staiano A. Effect of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and mainte-nance of remission in children with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2009;104(2):437–443.
61. Sood A, Midha V, Makharia GK et al. The Probiotic preparation, VSL#3 induces remission in patients with mild-to-moderately active ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(11):1202–1209.
62. Marteau P, Lémann M, Seksik P et al. Ineffectiveness of Lactobacillus
johnsonii LA1 for prophylaxis of postoperative recurrence in Crohn’s
di-sease: a randomized, double-blind, placebocontrolled GETAID trial. Gut 2006;55(6):842–847.
pic recurrence of Crohn’s disease after lleo-caecal resection. Inflamm Bowel Dis 2007;13(2):135–142.
64. Fotiadis CI, Stoidis CN, Spyropoulos BG, Zografos ED. Role of probiotics, prebiotics and synbiotics in chemoprevention for colorectal cancer. World J Gastroenterol 2008;14:6453–6457.
65. Reddy BS. Prevention of colon cancer by pre- and probiotics: evidence from laboratory studies. Br J Nutr 1998;80(4):S219–S223.
66. Ohara T, Yoshino K, Kitajima M. Pre- and probiotics increase host-cell im-munological competence, improve bowel movement, and prevent the onset of colon cancer – an analysis based on movements of intestinal microbiota. Rinsho Byori 2009;57(6):533–541.
67. Matsuzaki T. Immunomodulation by treatment with Lactobacillus casei strain Shirota. Int J Food Microbiol 1998;41(2):133–140.
68. Lee JW, Shin JG, Kim EH et al. Immunomodulatory and antitumor effects
in vivo by the cytoplasmatic fraction of Lactobacillus casei and Bifidobac-terium longum. J Vet Sci 2004;5:41–48.
69. Rafter J. Lactic acid bacteria and cancer: mechanistic perspective. Br J Nutr 2002;88(Suppl.):S89–S94.
70. Pool-Zobel BL. Inulin-type fructans and reduction in colon cancer risk: re-view of experimental and human data. Br J Nutr 2005;93(Suppl. 1):S73– S90.
71. Ghoneum M, Hamilton J, Brown J, Gollapudi S. Human squamous cell carcinoma of the tongue and colon undergoes apoptosis upon phago-cytosis of Saccharomyces cerevisiae, the baker’s yeast, in vitro. Anticancer Res 2005;25(2A):981–989.
72. Jan G, Belzacq AS, Haouzi D et al. Propionibacteria induce apoptosis of colorectal carcinoma cells via short-chain fatty acids acting on mito-chondria. Cell Death Differ 2002;9(2):179–188.
73. Rowland IR. The role of the gastrointestinal microbiota in colorectal can-cer. Curr Pharm Des 2009;15(3):1524–1527.
74. Geier MS, Butler RN, Howarth GS. Probiotics, prebiotics and synbio-tics: a role in chemoprevention for colorectal cancer? Cancer Biol Ther 2006;5(10):1265–1269.
risk factors in polypectomized and colon cancer patients. Am J Clin Nutr 2007;85(2):488–496.
77. Roberfroid M, Gibson GR, Hoyles L et al. Prebiotic effects: metabolic and health benefits. Br J Nutr 2010;104(Suppl. 2):S1–S63.
78. Lan A, Lagadic-Gossmann D, Lemaire C, Brenner C, Jan G. Acidic extra-cellular pH shifts colorectal cancer cell death from apoptosis to necrosis upon exposure to propionate and acetate, major end-products of the human probiotic propionibacteria. Apoptosis 2007;12(3):573–591. 79. Russo F, Orlando A, Linsalata M, Cavallini A, Messa C. Effects of
Lacto-bacillus rhamnosus GG on the cell growth and polyamine metabolism
in HGC-27 human gastric cancer cells. Nutr Cancer 2007;59(1):106–114. 80. Goldin BR, Swenson L, Dwyer J, Sexton M, Gorbach SL. Effect of diet and
Lactobacillus acidophilus supplements on human fecal bacterial
enzy-mes. J Natl Cancer Inst 1980;64(2):255–261.
81. Simon GL, Gorbach SL. The human intestinal microflora. Dig Dis Sci 1986;31(9 Suppl.):S147–S162.
82. Goossens D, Jonkers D, Russel M, Stobberingh E, Van Den Bogaard A, StockbrUgger R. The effect of Lactobacillus plantarum 299v on the bacte-rial composition and metabolic activity in faeces of healthy volunteers: a placebo-controlled study on the onset and duration of effects. Aliment Pharmacol Ther 2003;18(5):495–505.
83. Luyer MD, BuurmanWA, Hadfoune M et al. Strain-specific effects of pro-biotics on gut barrier integrity following hemorrhagic shock. Infect Im-mun 2005;73(6):3686–3692.
84. Kekkonen RA, Lummela N, Karjalainen H et al. Probiotic intervention has strain-specific anti-inflammatory effects in healthy adults. World J Ga-stroenterol 2008;14(13):2029–2036.
85. Pathmakanthan S, Meance S, Edwards CA. Probiotics: A review of human studies to date and methodological approaches. Microb Ecol Health Dis 2000;12(Suppl. 2):S10–S30.
86. Rolfe RD. The role of probiotic cultures in the control of gastrointestinal health. J Nutr 2000;130(Suppl. 2):S396–S402.
