Zespó³ Silvera – opis przypadku

Zespó³ Silvera – opis przypadku

Silver syndrome – case report

Andrzej Kochañski ¹ , Ines Dierick ² , Vincent Timmerman ² , Irena Hausmanowa-Petrusewicz ¹

1

Zespó³ Badawczo-Leczniczy Chorób Nerwowo-Miêœniowych Instytutu Medycyny Doœwiadczalnej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk im. M. Mossakowskiego w Warszawie

2

Peripheral Neuropathy Group, VIB Department of Molecular Genetics, University of Antwerp, Belgium

Neurologia i Neurochirurgia Polska 2007; 41, 6: 562–566

Adres do korespondencji: doc. dr hab. n. med. Andrzej Kochañski, Zespó³ Badawczo-Leczniczy Chorób Nerwowo-Miêœniowych, Instytut Medycyny Doœwiadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego Polskiej Akademii Nauk, ul. A. Pawiñskiego 5, 02-106 Warszawa, tel./faks +48 22 658 45 01, e-mail: andko@cmdik.pan.pl.

A

A b b ss tt rr a a cc tt

Silver syndrome (Silver spastic paraplegia syndrome) is a rare disorder of the peripheral nervous system that combines features of spastic paraparesis and peripheral neuropathy. The underlying genetic defects are two mutations in the BSCL2 gene which have been described in several families. Silver syndrome – related to the N88S mutation in the BSCL2 gene – is characterized by a spectrum of clinical findings. The coexistence of sensory fiber damage and motor deficit leads to the diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease in some patients, while others are diagnosed with spastic paresis due to predominant pyramidal symptoms. If the symptoms are limited to the motor deficit, hereditary motor neuropathy is diagnosed in some cases. In this report, we describe a case of the Silver syndrome in a Polish family that has been verified by genetic testing. Due to the lack of pyramidal symptoms and slightly expressed sensory fiber damage (in neurographic studies), motor neuropathy type of the Silver syndrome with minor sensory component was diagnosed.

K

Keeyy w woorrd dss:: motor neuropathy, BSCL2 gene, Silver syndrome, molecular testing.

S

S tt rr e e ss zz cc zz e e n n ii e e

Zespó³ Silvera jest rzadk¹ chorob¹ uk³adu nerwowego, która

³¹czy cechy paraparezy spastycznej i neuropatii obwodowej.

U pod³o¿a tego schorzenia le¿¹ dwie mutacje w genie BSCL2, które jak dot¹d opisano w kilku rodzinach. Zespó³ Silvera – zwi¹zany z mutacj¹ N88S w genie BSCL2 – ce- chuje szerokie spektrum objawów klinicznych. U czêœci chorych wspó³istnienie uszkodzenia w³ókien czuciowych z deficytem ruchowym stanowi podstawê rozpoznania choroby Charcota-Marie’ego-Tootha (CMT). Dominacja objawów piramidowych w obrazie choroby sk³ania neurolo- gów do rozpoznania niedow³adu spastycznego. U innych chorych ograniczenie objawów choroby do deficytu rucho- wego le¿y u podstaw rozpoznania dziedzicznej neuropatii ruchowej. W pracy opisano przypadek zespo³u Silvera w polskiej rodzinie, który zosta³ zweryfikowany badaniem genetycznym. Brak objawów piramidowych oraz nieznacz- nie wyra¿one cechy uszkodzenia w³ókien czuciowych (w badaniu neurograficznym) pozwoli³y rozpoznaæ u cho- rego zespó³ Silvera o typie neuropatii ruchowej.

S

S³³oow waa k kllu ucczzoow wee:: neuropatia ruchowa, gen BSCL2, zespó³

Silvera, diagnostyka molekularna.

W Wssttê êp p

W 1966 r. angielski neurolog J.R. Silver opisa³ dwie rodziny – K i A, w których u chorych wystêpowa-

³y dwa objawy osiowe, tj. parapareza spastyczna w koñ- czynach dolnych i zanik drobnych miêœni r¹k. W oby- dwu rodzinach opisanych przez dr. Silvera choroba dziedziczy³a siê w sposób autosomalny dominuj¹cy (z ojca na syna). Autor pracy zauwa¿y³ ró¿nice w obra- zie klinicznym choroby wystêpuj¹ce miêdzy ww. rodzi- nami. W rodzinie A objawy choroby ogranicza³y siê do r¹k, podczas gdy w rodzinie K zanik miêœni doty- czy³ równie¿ miêœni podudzi, a zanik drobnych miêœni r¹k nie dotyczy³ w równym stopniu ca³ej rêki, lecz by³ bardziej wyra¿ony w miêœniach k³êbu kciuka i w pierw- szym miêœniu miêdzykostnym. W rodzinie A zanik drobnych miêœni r¹k by³ uogólniony i równomierny, obejmowa³ równie¿ 1/3 dolnej czêœci przedramion [1].

Pod³o¿e genetyczne zespo³u Silvera poznano w 2001 r., kiedy to choroba zosta³a zmapowana na d³ugim ramieniu chromosomu 11. pary w locus 11q12-q14 [2,3]. Warto podkreœliæ, ¿e w ujêciu histo- rycznym zespó³ Silvera jest to¿samy z dziedziczn¹ pa- raplegi¹ spastyczn¹ typu 17. (SPG 17) [2]. Badania sprzê¿eñ genetycznych przeprowadzone w 16 rodzi- nach (austriackich, angielskich, brazylijskiej, w³oskiej i belgijskiej) doprowadzi³y do zawê¿enia regionu ze- spo³u Silvera do 2,5 cM, w którym zlokalizowano gen BSCL2. Zidentyfikowano dwie mutacje genu BSCL2 segreguj¹ce z zespo³em Silvera, tj. N88S i S90L.

Mutacja N885 w genie BSCL2 zosta³a stwierdzona równie¿ w rodzinie K opisanej przez Silvera w 1996 r.

W rodzinie A wykluczono sprzê¿enie genetyczne z lo- cus 11q12-q14, co potwierdza trafnoœæ obserwacji (od- rêbnoœæ fenotypów A i K) dr. Silvera sprzed 41 lat [4].

Zmiennoœæ fenotypow¹ zespo³u Silvera, zwi¹zanego z mutacj¹ N88S w genie BSCL2, opisano w 13-poko- leniowej rodzinie (90 chorych) wywodz¹cej siê z Au- strii. W pracy wykazano, ¿e 20% nosicieli mutacji N88S ma wy³¹cznie subkliniczne cechy choroby (nie- wielki zanik pierwszego miêœnia miêdzykostnego, spa- dek wartoœci CMAP w badaniu ENG), przy czym ca³- kowity brak penetracji mutacji dotyczy 4,4% nosicieli.

A¿ u 20% chorych rozpoznano chorobê Charcota-Ma- rie’ego-Tootha (CMT), ze wzglêdu na wspó³istnienie z deficytem ruchowym cech uszkodzenia w³ókien czu- ciowych nerwu poœrodkowego i ³ydkowego (nieznaczne obni¿enie wartoœci SNAP). U 10% chorych, u których nie stwierdzono zaniku w obrêbie drobnych miêœni r¹k, rozpoznano paraparezê spastyczn¹. Zespó³ Silvera (pa-

rapareza spastyczna i zanik drobnych miêœni r¹k) zdia- gnozowano u 14,5% chorych. Najliczniejsz¹ grupê (31,1%) stanowili chorzy z dziedziczn¹ neuropati¹ ru- chow¹ HMN, u których zanik drobnych miêœni r¹k nie wspó³istnia³ ze spastycznoœci¹ [5].

Druga z poznanych mutacji w zespole Silvera to substytucja S90L w genie BSCL2. W rodzinie, w której stwierdzono mutacjê S90L w genie BSCL2, pocz¹tek choroby przypada³ na wczesne dzieciñstwo (poni¿ej 5.

roku ¿ycia). Objawem dominuj¹cym by³y znaczne za- burzenia chodu (chód spastyczny). Nie odnotowano opóŸnienia wyst¹pienia objawów zaniku miêœni stóp w stosunku do zaniku drobnych miêœni r¹k. W choro- bie zwi¹zanej z mutacj¹ S90L os³abienie i zanik miê- œni by³y przyczyn¹ unieruchomienia chorych na wóz- ku inwalidzkim [6].

W niniejszej pracy przedstawiono przypadek pol- skiej rodziny z fenotypem zespo³u Silvera, w której zidentyfikowano mutacjê N88S w genie BSCL2.

O

Op piiss rro od dzziin nyy

Probant (K.M.) [II:1], lat 16, z ci¹¿y 4., przebieg ci¹¿y prawid³owy (ryc. 1.). Poród odby³ siê si³ami na- tury. Rozwój psychoruchowy przebiega³ prawid³owo.

Dopiero w 13. roku ¿ycia pacjent musia³ przerwaæ na- ukê gry na gitarze (uczeñ ogniska muzycznego) z po- wodu os³abienia r¹k (zanik miêœni k³êbu kciuka i pierwszego miêœnia miêdzykostnego). Gdy ch³opiec mia³ 15 lat, jego matka zauwa¿y³a pogorszenie chodu.

W badaniu neurologicznym w kwietniu 2006 r. stwier- dzono w zakresie koñczyn górnych os³abienie ruchów precyzyjnych r¹k z zanikiem miêœni k³êbu kciuka i pierwszego miêœnia miêdzykostnego, a w zakresie koñczyn dolnych os³abienie si³y miêœni dystalnych.

Odruchy skokowe by³y os³abione.

W badaniu neurograficznym stwierdzono znaczne obni¿enie wartoœci amplitudy odpowiedzi w³ókien ru- chowych nerwu poœrodkowego (CMAP) do warto- œci 0,5 mV i nerwu strza³kowego do wartoœci 0,5 mV.

Zaobserwowano bardzo nieznaczne obni¿enie wartoœci

amplitudy odpowiedzi w³ókien ruchowych nerwu ³ok-

ciowego do wartoœci 6,8 mV. Wartoœci szybkoœci przewo-

dzenia we w³óknach ruchowych nerwu poœrodkowego

(MNCV) by³y prawid³owe, a we w³óknach ruchowych

nerwu strza³kowego nieznacznie obni¿one (prawy

nerw strza³kowy – 30,3 m/s, lewy nerw strza³kowy

– 38,9 m/s). Nie stwierdzono spadku wartoœci ampli-

tudy SNAP w nerwach poœrodkowym i ³okciowym.

W nerwie ³ydkowym zaobserwowano nieznaczne ob- ni¿enie wartoœci SNAP (5,1μV).

Podobnie wartoœci SCV dla nerwów poœrodkowe- go, ³okciowego i ³ydkowego by³y prawid³owe. Na pod- stawie badania ENG rozpoznano polineuropatiê z do- minuj¹c¹ komponent¹ ruchow¹ typu aksonalno-de- mielinizacyjnego (badanie ENG wykonano w Pracow- ni EMG Szpitala Wojewódzkiego nr 2 w Rzeszowie).

Rozpoznanie u probanta oparto na stwierdzeniu znacznie obni¿onych wartoœci CMAP (nerw poœrod- kowy, nerw strza³kowy) oraz nieznacznie obni¿onych wartoœciach szybkoœci przewodzenia we w³óknach ru- chowych nerwu strza³kowego.

Z wywiadu by³o wiadomo, ¿e nie¿yj¹cy (zmar³ w wieku 59 lat z powodu udaru mózgu) ojciec pacjen- ta mia³ zaburzenia chodu i trudnoœci z wykonywaniem czynnoœci precyzyjnych. Z powodu symetrycznego za- niku miêœni k³êbu kciuka w 1980 r. wykonano u niego badanie ENG, w którym stwierdzono obni¿enie war- toœci amplitudy odpowiedzi w³ókien ruchowych nerwu poœrodkowego i strza³kowego. Na niektórych archi- walnych zdjêciach ojca probanta widaæ zanik miêœni k³êbu kciuka (materia³ niepublikowany ze wzglêdu na z³¹ jakoœæ techniczn¹ zdjêæ). Wykreœlono rodowód

(ryc. 1.), z którego mo¿na wnioskowaæ o dominuj¹cym autosomalnym dziedziczeniu choroby (dziedziczenie z ojca na syna, które pozwala wykluczyæ dominuj¹cy sposób dziedziczenia sprzê¿ony z p³ci¹). Wed³ug mat- ki rodzeñstwo chorego – starsza siostra (lat 29) i m³od- sza siostra (lat 15) – jest zdrowe. Z wywiadu wiadomo,

¿e babka probanta ze strony ojca Ÿle chodzi³a (wobec braku dokumentacji medycznej trudno przypisaæ bab- ce probanta rozpoznanie zespo³u Silvera).

Od pacjenta pobrano krew w celu wykonania mo- lekularnych badañ genetycznych. DNA genomowe izolowano z limfocytów krwi obwodowej. Analiza se- kwencji genu BSCL2 wykaza³a istnienie heterozygo- tycznej mutacji c. 263A>G, która na poziomie bia³ka prowadzi do substytucji N88S w genie BSCL2.

O

Om mó ów wiie en niie e

W pracy przedstawiono przypadek ch³opca, u któ- rego pierwsze objawy zespo³u Silvera (zanik miêœni k³êbu kciuka i pierwszego miêœnia miêdzykostnego) pojawi³y siê w po³owie 2. dekady ¿ycia. Choæ u pacjen- ta nie stwierdzono ani objawów paraparezy spastycz- nej, ani wyraŸnie zaznaczonych objawów polineuropa-

1:1

II:1 1937–1996

II:2 1956

III:1 1998

III:4 1991

III:5 1992

III:6 III:7 III:8 III:9 III:10 III:11 III:12

II:3

III:2 III:3

II:4 II:5 II:6 II:7 II:8 II:9 II:10

1:3 1:4

1:2 84

?

RRyycc.. 11.. Rodowód rodziny M. Neuropatia dziedziczy siê w sposób autosomalny (widoczne dziedziczenie z ojca na syna) dominuj¹cy. Strza³k¹ zaznaczono probanta.

Zastosowano symbole: kó³ko – kobieta, kwadrat – mê¿czyzna, symbol zaczerniony – osoba chora, symbol pusty w œrodku – osoba zdrowa, trójk¹t – poronienie samoistne. Symbol przekreœlony – osoba zmar³a. Liczby pod numerami oznaczaj¹ datê urodzenia (II:2, III:1, III:4, III:5), datê urodzenia i œmierci (II:1). Warto zaznaczyæ, ¿e z uwagi na ograniczon¹ penetracjê mutacji (N88S) w genie BSCL2 do 95% nie mo¿na wykluczyæ wyst¹pienia objawów choroby u starszej (III:1) i m³odszej (III:5) siostry probanta. Z uwagi na brak dokumentacji medycznej (dane pochodz¹ wy³¹cznie z wywiadu) trudno stwierdziæ, czy zmar³a babka probanta (I:2) chorowa³a na zespó³ Silvera

FFiigg.. 11.. Pedigree of the “M” family. Charcot-Marie-Tooth disease is inherited in an autosomal dominant trait (male-to-male transmission of the Silver syndrome is observed). Square – male, circle – female, black symbol – affected, open symbol – unaffected, triangle – spontaneous abortion, slashed symbol – deceased.

For II:2, III:1, III:4 and III:5 birth date is shown, for (II:1) also death date is indicated. As N88S mutation in the BSCL2 gene shows limited penetrance (95%),

the younger sister of the proband (III:5) as well as the older sister (III:1) of the proband may develop Silver syndrome. Due to a lack of evidence the diagnosis of

Silver syndrome in the grandmother of the proband (I:2) is uncertain

tii obwodowej (zeszczuplenie podudzi i przedramion, zniesienie odruchów okostnowych i g³êbokich), w ba- daniu neurograficznym wykazano jednak cechy uogól- nionej neuropatii aksonalnej, ruchowej, z niewielk¹ komponent¹ czuciow¹.

Dane uzyskane z wywiadu, analiza rodowodu i ar- chiwalnych zdjêæ ojca probanta pozwoli³y wysnuæ przypuszczenie o rodzinnym charakterze choroby, dziedzicz¹cej siê w sposób autosomalny dominuj¹cy (dziedziczenie z ojca na syna).

W grupie dziedzicznych neuropatii ruchowych zidentyfikowano jak dot¹d 7 genów [7]. Wybór genu BSCL2 zosta³ podyktowany cechami klinicznymi neu- ropatii wystêpuj¹cej u ch³opca (zanik miêœni k³êbu kciuka i pierwszego miêœnia miêdzykostnego).

W obszernym studium, obejmuj¹cym 90 chorych nosicieli mutacji N88S w genie BSCL2, Auer-Grum- bach i wsp. przyjêli podzia³ na 2 podgrupy. W obrê- bie 1. podgrupy wyró¿nili 2 podtypy. Do 1. grupy zaliczono chorych bezobjawowych lub sk¹poobjawo- wych, do 2. grupy chorych objawowych.

Podtyp drugi zosta³ w 1. grupie okreœlony jako po- staæ subkliniczna choroby, charakteryzuj¹ca siê nie- znacznie wyra¿onymi objawami klinicznymi oraz wy- stêpowaniem zaburzeñ w badaniu neurograficznym.

Wydaje siê, ¿e przynale¿noœæ do 2. podtypu nie ma zwi¹zku z wiekiem chorych, gdy¿ w tej grupie znaleŸ- li siê chorzy w szerokim przedziale wiekowym (17–84 lata) [5]. Trudno rozstrzygn¹æ, jaki przebieg przyjmie neuropatia u probanta, z uwagi na m³ody wiek (15 lat) i krótkie, dwuletnie trwanie choroby.

Warto jednak dodaæ, ¿e w grupie chorych, u których rozpoznano paraparezê spastyczn¹, odsiebn¹ neuropatiê ruchow¹ oraz chorobê CMT, przedzia³ wiekowy by³ równie¿ bardzo szeroki, tj. 10.–77. roku ¿ycia [5].

W innej rodzinie (mutacja S90L w genie BSCL2) pocz¹tek choroby przypada³ na wczesne dzieciñstwo (przed 5. rokiem ¿ycia). Objawem dominuj¹cym by³a spastycznoœæ koñczyn dolnych. U niektórych chorych zanik oraz os³abienie miêœni r¹k i miêœni koñczyn dol- nych doprowadzi³y do utraty samodzielnoœci w wykony- waniu codziennych czynnoœci i w chodzeniu. Niektórzy chorzy musieli u¿ywaæ wózka inwalidzkiego [6].

Obecnie trudno odpowiedzieæ na dwa pytania: czy penetracja mutacji N88S zale¿y od wieku chorego i/lub czasu trwania choroby oraz czy mo¿na przypo- rz¹dkowaæ mutacjom N88S i S90L odpowiednio ³a- godny i ciê¿ki przebieg zespo³u Silvera?

Inne, istotne z klinicznego punktu widzenia jest pytanie o znaczenie prognostyczne klasyfikacji choro-

by Silvera w podgrupach. Ocena przebiegu kliniczne- go choroby Silvera w przedstawionym przypadku bê- dzie mo¿liwa dopiero za kilkanaœcie lat.

Zarówno u probanta, jak i u chorych opisanych przez Auer-Grumbach i wsp. obserwowano wyraŸny spadek wartoœci CMAP we w³óknach ruchowych nerwu po- œrodkowego i niemal¿e prawid³owe wartoœci CMAP we w³óknach ruchowych nerwu ³okciowego [5].

Zmiany w badaniu neurograficznym wyprzedzaj¹ zwykle objawy kliniczne neuropatii. Byæ mo¿e dyspro- porcja miêdzy wartoœciami CMAP dla w³ókien rucho- wych nerwu poœrodkowego i ³okciowego jest cech¹ sta-

³¹ zespo³u Silvera, co oznacza³oby, ¿e mo¿na tê cechê braæ pod uwagê w diagnostyce ró¿nicowej.

Zanim opisano pierwsze mutacje w genie BSCL2 u chorych z zespo³em Silvera, wykryto szereg mutacji tego genu u chorych z bardzo rzadk¹ chorob¹ – lipo- dystrofi¹ typu Berardinelli-Seip [8,9]. Istniej¹ dwie zasadnicze ró¿nice miêdzy mutacjami genu BSCL2 powoduj¹cymi zespó³ Silvera i lipodystrofiê Berardi- nelli-Seip. Lipodystrofia Berardinelli-Seip jest choro- b¹ o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym, nato-

RRyycc.. 22.. A) 15-letni probant (III:4) jest oty³y. Nie stwierdza siê ani zeszczu- plenia przedramion, ani zeszczuplenia podudzi. B) Stopy probanta nie s¹ wydr¹¿one. C) Nie stwierdza siê zaniku drobnych miêœni r¹k oprócz sp³asz- czenia k³êbu kciuka

FFiigg.. 22.. A) 15-year-old proband (III:4) is obese. No wasting of the calves

or forearms is visible in the proband. B) There is no pes cavus deformity in

the proband. C) A thenar eminence is flattened in the proband

miast nosicielstwo mutacji w genie BSCL2 pozostaje bezobjawowe. Mutacje genu BSCL2 typowe dla lipo- dystrofii rozsiane s¹ równomiernie po ca³ym genie, a mutacje powoduj¹ce zespó³ Silvera dotycz¹ tylko dwóch kodonów (88, 90).

Odpowiedzi na pytanie o brak jakiejkolwiek ³¹cz- noœci (aspekt kliniczny) miêdzy fenotypami lipody- strofii Berardinelli-Seip a zespo³em Silvera (chorób zwi¹zanych z mutacjami w jednym genie) mo¿na szu- kaæ w odmiennym mechanizmie dzia³ania mutacji ge- nu BSCL2. Wystêpowanie skrajnie ró¿nych fenotypów zwi¹zanych z mutacjami w obrêbie jednego genu opi- sano w ró¿nych chorobach, których dobrym przyk³a- dem s¹ laminopatie, wywo³ane mutacjami w obrêbie genu LMNA. Mutacje genu LMNA zwi¹zane s¹ z szerokim spektrum fenotypów, pocz¹wszy od choro- by Charcota-Marie’ego-Tootha o recesywnym sposobie dziedziczenia typu 2B poprzez dystrofiê Emery’ego- -Dreifussa II, a skoñczywszy na progerii Hutchinso- na-Gilforda [10].

W badaniach in vitro udowodniono, ¿e mutacje N88S i S90L w genie BSCL2 dotycz¹ aminokwasów podlegaj¹cych glikozylacji. Zaburzenie glikozylacji bia³ka seipiny, kodowanego przez gen BSCL2, skutkuje zaburzeniami fa³dowania seipiny, które pro- wadz¹ do powstania agregatów w siateczce cytopla- zmatycznej [4]. W lipodystrofii Berardinelli-Seip mutacje genu BSCL2 nie wydaj¹ siê wywieraæ wp³y- wu dominuj¹cego – negatywnego, lecz s¹ mutacjami utraty funkcji bia³ka seipiny [11]. Tak wiêc brak se- ipiny w lipodystrofii i zaburzenia transportu we- wn¹trzkomórkowego w zespole Silvera mog¹ le¿eæ u podstaw odmiennoœci dwóch fenotypów na pozio- mie molekularnym.

Aspekt biochemiczny lipodystrofii Berardinelli- -Seip i zespo³u Silvera pozostaje nieznany. Jak dot¹d nie okreœlono funkcji seipiny. Analiza bioinforma- tyczna oparta na podobieñstwie sekwencji aminokwa- sowej seipiny z innymi bia³kami wskazuje na mo¿liwoœæ zakotwiczenia tego bia³ka w siateczce œród- plazmatycznej [12].

Warto zauwa¿yæ, ¿e 41 lat po pierwszym opisie po- jawi³a siê mo¿liwoœæ weryfikacji rozpoznania zespo³u Silvera z u¿yciem testów molekularnych. W kolejnych latach nale¿y spodziewaæ siê informacji o czêstoœci wy- stêpowania tego zespo³u oraz fenotypie choroby.

Bior¹c pod uwagê negatywny, dominuj¹cy mecha- nizm dzia³ania mutacji genu BSCL2 w zespole Silve- ra i bezobjawowe nosicielstwo mutacji heterozygo- tycznych w lipodystrofii Berardinelli-Seip, mo¿na

przyj¹æ, ¿e wyciszenie patologicznego allelu genu BSCL2 mo¿e mieæ znaczenie terapeutyczne. Wydaje siê, ¿e w dobie zastosowania ma³ych interferuj¹cych cz¹steczek RNA (siRNA) perspektywa leczenia zespo³u Silvera nie jest odleg³a.

PPiiœœm miieennnniiccttw woo

1. Silver J.R. Familial spastic paraplegia with amyotrophy of the hands. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1966; 29: 135-144.

2. Patel H., Hart E., Warner T. i wsp. The Silver syndrome variant of hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 11q12-q14, with evidence for genetic heterogeneity within this subtype.

Am J Hum Genet 2001; 69: 209-215.

3. Windpassinger C., Auer-Grumbach M., Irobi J. i wsp.

Refinement of the “Silver syndrome locus” on chromosome 11q12-q14 in four families and exclusion of eight candidate genes. Hum Genet 2003; 114: 99-109.

4. Windpassinger Ch., Auer-Grumbach M., Irobi J. i wsp.

Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated with distal hereditary motor neuropathy and Silver syndrome.

Nat Genet 2004; 36: 271-276.

5. Auer-Grumbach M., Schlotter-Weigel B., Lochmüller H.

i wsp. Phenotypes of the N88S Berardinelli-Seip congenital Lipodystrophy 2 mutation. Ann Neurol 2005; 57: 415-424.

6. Irobi J., Van den Bergh P., Merlini L. i wsp. The phenotype of motor neuropathies associated with BSCL2 mutations is broader than Silver syndrome and distal HMN type V.

Brain 2004; 127: 2124-2130.

7. Irobi J., De Jonghe P., Timmerman V. Molecular genetics of distal hereditary motor neuropathies Hum Mol Genet 2004; 13: 195-202.

8. Berardinelli W. An undiagnosed endocrinometabolic syndrome:

report of 2 cases. J Clin Endocrinol Metab1954; 14: 193-204.

9. Magre J., Delepine M., Khallouf E. i wsp. Identification of the gene altered in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13. Nat Genet 2001; 28: 365-370.

10. Worman H.J., Bonne G. “Laminopathies”: a wide spectrum of human diseases. Exp Cell Res 2007; 313: 2121-2133.

11. Fu M., Kazlauskaite R., Fatima Paiva Baracho M. i wsp.

Mutations in Gng3lg and AGPAT2 in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy and Brunzell syndrome: phenotype variability suggests important modifier effects. J Clin Endocr Metabol 2007; 89: 2916-2922.

12. Lundin C., Nordström R., Wagner K. i wsp. Membrane topology of the human seipin protein. FEBS Letters 2006;

580: 2281-2284.