Stresz cze nie
Cho ro by ukła du ser co wo -na czy nio we go to naj częst sze scho rze nia to wa rzy szą ce okre so wi me no pau zy. Są one za rów no naj częst szą przy czy ną zgo nów ko biet w kra jach wy so ko roz wi nię tych, jak i naj groź niej szym (choć na szczę ście rzad kim) po wi kła niem te ra pii hor mo nal nych okre su me no pau zy (MHT). W ni niej szym ar ty ku le przed sta wio no czyn ni ki ma ją ce wpływ na ry zy ko wy stą pie nia po wi kłań w ukła dzie krą że nia w trak cie MHT oraz po glą dy au to rów na to, jak te ra pię taką uczy nić moż li wie jak naj bar dziej bez piecz ną. Szcze gól ną uwa gę po świę - co no do bo ro wi wła ści we go pro ge sta ge nu, co ma – o czym, nie ste ty, nie wszy scy pa mię ta ją – istot ne zna cze nie dla bez pie czeń stwa MHT.
Sło wa klu czo we: me no pau za, cho ro by ser co wo -na czy nio we, te ra pia hor mo nal na, pro ge sta ge ny
Sum ma ry
Car dio va scu lar di se ases ap pe ar to be the most fre qu ent con co mi tant il l nes ses of the me no pau sal pe riod.
They are not on ly the ma in re asons of wo men’s de aths in the We stern co un tries but al so the most se rio us (but for tu na te ly ra re) com pli ca tions of me no pau sal hor mo ne the ra pies (MHT). In this ar tic le so me car dio va scu lar risk fac tors in flu en cing cir cu la to ry com pli ca tions of MHT to ge ther with au thors’ po int of view con cer ning the ra peu - tic sa fe ty we re di scus sed. A par ti cu lar at ten tion has be en pa id to the cho ice of pro per pro ge sto gen what plays a cru cial ro le in the area of MHT sa fe ty.
Key words: me no pau se, car dio va scu lar di se ases, hor mo nal the ra py, pro ge stins
Bez pie czeñ stwo kar dio lo gicz ne te ra pii hor mo nal nych okre su me no pau zy
Car dio lo gic sa fe ty of me no pau sal hor mo ne the ra pies
Grze gorz Sta cho wiak, To masz Per tyń ski
Kli ni ka Gi ne ko lo gii i Cho rób Me no pau zy, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki w Ło dzi;
kie row nik Kli ni ki: prof. dr hab. med. To masz Per tyń ski Prze gląd Me no pau zal ny 2009; 6: 315-319
Ad res do ko re spon den cji:
dr hab. med. Grzegorz Stachowiak, Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki, ul. Rzgowska 281/289, 93-338 Łódź
Pu bli ka cje ty pu HERS czy WHI spo wo do wa ły, że współ cze sne kie run ki w te ra pii hor mo nal nej okre su me - no pau zy (me no pau sal hor mo ne the ra py – MHT) są obec - nie zo gni sko wa ne przede wszyst kim na te ma ty ce bez - pie czeń stwa te ra peu tycz ne go. Na pierw szy plan wy su wa ją się tu pro ble my ka rdio lo gicz ne zwią za ne ze sto so wa niem MHT. Po wo dów, dla któ rych są one naj - waż niej sze, jest kil ka:
1) Spo śród licz nych tzw. cho rób współ ist nie ją cych u ko biet me no pau zal nych (li sta jest dłu ga i obej mu - je m.in. cu krzy cę i in ne za bu rze nia me ta bo licz ne, oty łość, cho ro by ukła du po kar mo we go, scho rze nia ośrod ko we go ukła du ner wo we go, no wo two ry) mo - gą cych wi kłać le cze nie hor mo nal ne, cho ro by ukła du ser co wo -na czy nio we go (car dio va scu lar di se ase – CVD) są naj częst sze i, co waż niej sze, są głów nym za bój cą ko biet w kra jach wy so ko roz wi nię tych. Na CVD (za wał ser ca, udar mó zgu, za to ry) umie ra co
dru ga ko bie ta, pod czas gdy na ra ka sut ka za le d wie (?!) jed na na 26 ko biet [1–3].
2) Rów nież wy stę po wa nie czyn ni ków ry zy ka cho rób ser - co wo -na czy nio wych jest na ty le po wszech ne w okre - sie me no pau zy, że za wsze na le ży brać je pod uwa gę, sza cu jąc po ten cjal ne plu sy i mi nu sy le cze nia hor mo - nal ne go.
W tab. I przed sta wio no przy kła do we czyn ni ki ry zy ka wy - stę po wa nia za krze pów w ukła dzie żyl nym.
Czyn ni ki ry zy ka wy stą pie nia po wi kłań za krze po wo - -za to ro wych w ukła dzie tęt ni czym, po dzie lo ne na czte ry gru py, przed sta wio no w tab. II.
Na le ży zwró cić uwa gę na fakt, że es tro ge ny i pro ge - sta ge ny sto so wa ne w MHT nie są uwa ża ne za (sa mo - dziel ny) czyn nik ry zy ka wy stą pie nia tęt ni czych po wi kłań za krze po wo -za to ro wych. Eli mi na cja jak naj więk szej licz - by ww. czyn ni ków to do bra pod sta wa roz po czę cia i, w dal szym eta pie, bez piecz ne go sto so wa nia MHT.
3) Cho ro by ser co wo -na czy nio we sa me w so bie, pod po - sta cią róż no ra kich epi zo dów za krze po wo -za to ro wych, to naj groź niej sze po wi kła nia mo gą ce wy stą pić w trak cie MHT. Na le żą do nich za rów no po wi kła nia w ukła dzie żyl nym pod po sta cią żyl nej cho ro by za - krze po wo -za to ro wej (ve no us throm bo em bo lism – VTE), jak i po wi kła nia w ukła dzie tęt ni czym w po sta - ci cho ro by nie do krwien nej ser ca (ischa emic he art di se ase – IHD), za wa łu mię śnia ser co we go czy uda ru nie do krwien ne go mó zgu [4–8].
Pro ble ma ty ka kar dio lo gicz ne go bez pie czeń stwa MHT jest zło żo na i obej mu je, po za uści śle niem wska zań do sto so wa nia, tzw. com plian ce le karz–pa cjent ka, rów - nież sze ro ko ro zu mia ną in dy wi du ali za cję te ra pii, któ ra obej mu je:
a) eli mi na cję czyn ni ków ry zy ka ser co wo -na czy nio we go wraz z le cze niem cho rób ukła du krą że nia,
b) wy bór wła ści wej dro gi po da nia hor mo nu,
c) sto so wa nie ni skich da wek le ków hor mo nal nych oraz, co bar dzo waż ne,
d) roz waż ny do bór kom po nen ty pro ge sta gen nej.
Ogra ni cze nie w ostat nich la tach wska zań do MHT jest nie wąt pli wie jed nym z po wo dów, dla któ rych nie na ra ża się nie po trzeb nie wie lu me no pau zal nych ko biet ob cią żo nych czyn ni ka mi ry zy ka ser co wo -na czy nio we go na wy stą pie nie po wi kłań ze stro ny ukła du krą że nia.
Przy po mnij my, ak tu al nie Pol skie To wa rzy stwo Gi ne ko lo - gicz ne wy róż nia czte ry gru py wska zań do sto so wa nia MHT. Są ni mi:
1) na si lo ne ob ja wy ze spo łu kli mak te rycz ne go, 2) pro fi lak ty ka i le cze nie oste ope nii i oste opo ro zy, 3) ob ja wy atro fii uro ge ni tal nej oraz
4) przed wcze sna me no pau za (w tym me no pau za chi rur - gicz na) [9].
De tek cja i re duk cja czyn ni ków ry zy ka ser co wo -na - czy nio we go win na być jed nym z pod sta wo wych ele men - tów kwa li fi ka cji do MHT i mo ni to ro wa nia ko biet pod - czas hor mo no te ra pii. W przy pad ku już ist nie nia da nej cho ro by ukła du krą że nia, klu czo we jest jej wła ści we le - cze nie (pa mię taj my: nad ci śnie nie tęt ni cze nie jest prze - ciw wska za niem do MHT; MHT nie na le ży sto so wać u ko - biet, któ re prze by ły za wał ser ca, udar mó zgu lub za tor płuc ny – choć każ dy ta ki przy pa dek po wi nien być trak - to wa ny in dy wi du al nie). Na le ży mieć świa do mość, że me no pau za (nie za leż nie od wie ku, w ja kim wy stą pi ła) zwięk sza ry zy ko CVD. U zde cy do wa nej więk szo ści ko biet sa ma mo dy fi ka cja sty lu ży cia (m.in. re duk cja ma sy cia ła i utrzy ma nie pra wi dło we go BMI – die ta i ćwi cze nia fi - zycz ne, rzu ce nie pa le nia i in nych uży wek) wy star czy, by zmniej szyć ry zy ko se rco wo -na czy nio we. W przy pad ku ko biet ob cią żo nych tzw. scho rze nia mi współ ist nie ją cy mi naj więk sze zna cze nie wy da ją się na to miast mieć:
Tab. I. Li sta czyn ni ków ry zy ka wy stę po wa nia po wi kłań za krze - po wych w ukła dzie żyl nym
wiek powyżej 40 lat
choroby żył – żylaki, przewlekła niewydolność żylna otyłość (BMI > 30 kg/m2)
ograniczenie aktywności ruchowej
choroby serca – zawał, niewydolność krążenia nowotwory złośliwe
posocznica nadpłytkowość czerwienica prawdziwa
wrodzone trombofilie (m.in. APCR, niedobory AT III, białka C, białka S)
zespół nerczycowy
zabiegi operacyjne – ortopedia, ginekologia urazy
steroidy płciowe – estrogeny, progestageny grupa krwi A
Tab. II. Li sta czyn ni ków ry zy ka wy stą pie nia po wi kłań za krze po - wych w ukła dzie tęt ni czym
Czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepów tętniczych 1) czynniki niepodlegające modyfikacji:
• wiek powyżej 50 lat
• wywiad rodzinny (choroba naczyniowa w młodym wieku u rodzeństwa, rodziców, dziadków)
• łysienie typu męskiego
• przekątne bruzdy płatków usznych 2) czynniki zależne od ludzkich zachowań
• palenie papierosów
• brak aktywności fizycznej
• dieta (m.in. kofeina, alkohol)
• przerost lewej komory serca 3) hemostatyczne czynniki ryzyka
• hiperfibrynogenemia
• podwyższona aktywność czynnika VI,
• podwyższona aktywność czynnika VIII
• podwyższona aktywność vWF
• obniżenie aktywności fibrynolitycznej osocza (m.in. wzrost PAI-1 i t-PA, wzrost TAFI)
• zwiększona aktywacja płytek krwi
• dysfunkcja komórek śródbłonka naczyniowego 4) metaboliczne czynniki ryzyka
• nadciśnienie tętnicze
• otyłość, szczególnie wisceralna
• hiperinsulinemia
• zaburzona tolerancja glukozy
• hipercholesterolemia (z zaburzeniami frakcji cholesterolu)
• hipertriglicerydemia
• zwiększone stężenie lipoproteiny a [Lp(a)]
• zwiększone stężenia ferrytyny w osoczu
• zwiększone stężenie CRP
• hiperhomocysteinemia
1) wła ści we le cze nie nad ci śnie nia tęt ni cze go (nor ma li za cja ci śnie nia po ni żej tzw. wy so kie go pra wi dło we go ci śnie - nia tęt ni cze go – 140/90 mm Hg – rów nież zwią za ne go z pod wyż szo nym ry zy kiem CVD; re duk cja ci śnie nia skur - czo we go o każ de 10 mm Hg to 25-pro cen to wy spa dek wy stę po wa nia po wi kłań ser co wo -na czy nio wych), 2) cu krzy ca,
3) dys li pi de mia [10].
Istot ny dla bez pie czeń stwa na czy nio we go MHT jest wy bór wła ści wej dro gi po da nia MHT, waż ny m.in. ze wzglę du na moż li we prze ciw wska za nia na sku tek współ ist nie ją cych cho rób dla da nej dro gi sto so wa nia hor mo nów, li pi do gram, BMI oraz pre fe ren cje pa cjent ki.
Za rów no dro ga do ust na, jak i prze zskór na ma plu sy i mi nu sy dzia ła nia na na czy nia krwio no śne [11–13]:
1) es tro ge ny po da wa ne prze zskór nie, w prze ci wień stwie do do ust nej MHT, nie zwięk sza ją stę że nia CRP, choć kli nicz ne zna cze nie te go zja wi ska nie jest pew ne, gdyż do ust ne es tro ge ny zmniej sza ją jed no cze śnie stę że nia in nych mar ke rów za pa le nia;
2) u pa cjen tek z cu krzy cą, hi per in su li ne mią, dys li pi de - mią więk sze ko rzy ści mo że przy nieść do ust na MHT;
3) w przy pad ku za bu rzeń w he mo sta zie po win na być pre fe ro wa na prze zskór na MHT. U mło dych, zdro wych osób po me no pau zie wy bór dro gi po da nia MHT po wi - nien za le żeć przede wszyst kim od oso bi stych pre fe - ren cji da nej ko bie ty.
Nie ma na to miast wąt pli wo ści, że opty mal ną for mą MHT jest – z kar dio lo gicz ne go punk tu wi dze nia – ni sko - daw ko wa MHT. Gwa ran tu jąc wy so ką sku tecz ność w zno sze niu ca łej ga my ob ja wów wa zo mo to rycz nych (głów nie ude rzeń go rą ca i zlew nych po tów), wy wo łu je ona mniej ob ja wów ubocz nych niż MHT w stan dar do - wych daw kach, w tym mniej in cy den tów mó zgo wo -na - czy nio wych i mniej przy pad ków VTE [14, 15]. Za głów ne wska za nia do sto so wa nia MHT z ma łą daw ką es tro ge - nów uwa ża się obec nie star szy wiek pa cjen tek, le cze nie ob ja wów wy pa do wych u ko biet po me no pau zie bez cech oste opo ro zy, zmia ny za ni ko we w na rzą dach mo - czo wo -płcio wych, wy stę po wa nie bo le sne go na pię cia pier si przy za sto so wa niu stan dar do wych da wek hor mo - nal nych, współ ist nie nie mię śnia ków ma ci cy lub ła god - nych zmian w gru czo łach pier sio wych, jak rów nież wy - stę po wa nie ob ja wów ubocz nych przy sto so wa niu MHT w kon wen cjo nal nych daw kach. Ma łe daw ki es tro ge nów wy ma ga ją mniej szych da wek pro ge sta ge nów, co re du - ku je czę stość pro ge sta gen nych ob ja wów ubocz nych w ukła dzie krą że nia. Ni sko daw ko wa MHT ko rzyst nie wpły wa na śród bło nek na czy nio wy, po pra wia pro fil li pi - do wy, w mniej szym stop niu (niż te ra pia o stan dar do - wych daw kach hor mo nów) mo dy fi ku je stę że nia biał ka S [16]. Win na być więc sto so wa na w przy pad ku ko niecz - no ści mi ni ma li zo wa nia nie po żą da nych ob ja wów ze stro - ny ukła du krą że nia.
Jak wspo mnia no uprzed nio, nie zmier nie waż nym ele men tem bez pie czeń stwa MHT w sto sun ku do ukła du
krą że nia jest rów nież wy bór kom po nen ty pro ge sta gen - nej. Pro ge sta ge ny są bo wiem zna ne z te go, że wy wo łu - ją róż ne efek ty far ma ko lo gicz ne, co mo że po cią gać za so bą kli nicz nie zna czą ce róż ni ce w ich dzia ła niu. Jest to po chod ną róż ne go po wi no wac twa pro ge sta ge nów do re cep to rów: pro ge ste ro no we go (PR), es tro ge no we go (ER), an dro ge no we go (AR), glu ko kor ty ko ido we go (GR) i mi ne ra lo kor ty ko ido we go (MR). Pro ge sta gen ide al ny dla ukła du krą że nia po wi nien ce cho wać się sil nym po wi no - wac twem do PR, bra kiem po wi no wac twa do ER, bra kiem ak tyw no ści an dro gen nej, glu ko kor ty ko ido wej i mi ne ra lo kor ty ko ido wej oraz wykazywać ak tyw ność an - ty mi ne ra lo kor ty ko ido wą. Pro ge sta ge ny star szej ge ne ra - cji ce cho wał nie ko rzyst ny wpływ na:
1) krzep nię cie i fi bry no li zę (m.in. sty mu la cja PAR -1, spa - dek TFPI, APCR, osła bie nie fi bry no li zy, wzrost PAI -1), 2) śród bło nek i wła ści wo ści wa zo mo to rycz ne na czyń
(efekt ate ro gen ny, syn te za en do te li ny 1 i trom bok sa - nu, ha mo wa nie NO, PGI2),
3) układ li pi do wo -li po pro te ino wy (m.in. zwięk sze nie stę - że nia frak cji LDL cho le ste ro lu, zmniej sze nie stę że nia frak cji HDL cho le ste ro lu),
4) me ta bo lizm wę glo wo da nów (IGT, hi per in su li ne mia) oraz ci śnie nie ob wo do we i cen tral ne krwi (re ten cja H2O i Na+).
Ob ser wo wa no to przede wszyst kim pod czas sto so - wa nia pro ge sta ge nów o sil nym po wi no wac twie do AR (wy so kie po wi no wac two do AR wy ka zu ją ge sto den, le - wo nor ge strel; ni skie po wi no wac two ma NE TA, die no - gest; brak po wi no wac twa ce chu je dy dro ge ste ron, pro - ge ste ron, nor ge sti mat) [17]. Wy ka za no, że dla ukła du krą że nia ge sta ge nem o ko rzyst nym pro fi lu far ma ko lo - gicz nym jest pro ge ste ron. Na tu ral ny pro ge ste ron po da - wa ny do ust nie i pa ren te ral nie (m.in. do po chwo wo) za - rów no w te ra pii cy klicz nej, jak i cią głej nie wy wie ra bo wiem (opi sa ne go uprzed nio) ne ga tyw ne go wpły wu na he mo sta zę ko biet [18]. Z he mo sta tycz ne go punk tu wi dze nia wła śnie do po chwo wa dro ga po da nia te go hor - mo nu wy da je się być ko rzyst ną opcją le cze nia hor mo - nal ne go. Pro ge ste ron po da ny dro gą do po chwo wą wy - wo łu je m.in. mniej szą sty mu la cję ko mó rek wą tro by, ma neu tral ny pro fil me ta bo licz ny, a przy po pra wie com plian ce pa cjen tek zmniej sza ry zy ko po wi kłań ser co wo -na czy nio - wych [19]. Nie wąt pli wie ko rzyst ną ce chą nie któ rych pro ge sta ge nów jest ich ak tyw ność an ty mi ne ra lo kor ty - ko ido wa. Sztan da ro wym przy kła dem ta kie go pro ge sta - ge nu jest (do stęp ny od kil ku lat w MHT) dro spi re non.
W ba da niu in vi tro dro spi re non wy ka zał ko rzyst ny wpływ na układ krą że nia (wła śnie z po wo du swo ich wła ści wo ści an ty mi ne ra lo kor ty ko ido wych), po wo du jąc spa dek stężenia E -se lek ty ny i PAI -1 oraz ha mu jąc wy wo - ła ny al do ste ro nem wzrost MCP -1 [20]. Ce chą cha rak te - ry stycz ną dro spi re no nu jest zdol ność ob ni ża nia ci śnie - nia tęt ni cze go krwi – moż na go uznać za pro ge sta gen z wy bo ru dla me no pau zal nych ko biet z nad ci śnie niem tęt ni czym [21].
Wy bie ra jąc okre ślo ny pro ge sta gen do MHT, ma my wpływ na ry zy ko po wi kłań w ukła dzie krą że nia. Świad - czą o tym m.in. naj now sze do nie sie nia Schme ide ra i wsp. za pre zen to wa ne na te go rocz nym (2009), ósmym Eu ro pej skim Kon gre sie Me no pau zy (EMAS) w Lon dy nie [22]. Wy ni ka z nich, że pro ge sta ge nem o ko rzyst nym wpły wie na układ krą że nia jest dy dro ge ste ron, któ ry za - sto so wa ny ja ko skła do wa MHT zmniej sza czę stość wy - stę po wa nia za wa łu ser ca, uda ru mó zgu i VTE u ko biet me no pau zal nych (co waż ne, wy da je się dzia łać tu ko - rzyst niej niż in ne, star szej ge ne ra cji pro ge sta ge ny) – ta b. III.
Do brze do bra ny pro ge sta gen to bez piecz na te ra pia hor mo nal na okre su me no pau zy.
Pod su mo wa nie – pri mum non no ce re
Ma jąc na uwa dze bez pie czeń stwo kar dio lo gicz ne MHT oraz pod sta wo wą za sa dę, by „po pierw sze nie szko dzić” pa cjent kom, na le ży (przede wszyst kim) eli mi - no wać czyn ni ki ry zy ka ser co wo -na czy nio we go i wła ści - wie le czyć okre ślo ne jed nost ki CVD. MHT powinno się roz po czy nać w opar ciu o ma łe daw ki es tro ge nów i pro - ge sta ge nów jak naj wcze śniej po wy stą pie niu wska zań.
Za le ca na jest da le ko idą ca in dy wi du ali za cja dro gi po da - nia, daw ki i ro dza ju sto so wa nych hor mo nów, w tym kom po nen ty pro ge sta gen nej, oraz uwzględ nia nie cho - rób to wa rzy szą cych. Za le ca się re gu lar ne wi zy ty kon trol - ne i mo ni to ro wa nie prze bie gu sto so wa nia MHT wraz z co rocz ną we ry fi ka cją wska zań i da wek.
Na za koń cze nie war to rów nież przed sta wić wnio ski pły ną ce z prac Warsz ta tów Mię dzy na ro do we go To wa - rzy stwa Me no pau zy – IMS (In ter na tio nal Me no pau se So - cie ty Work shop), któ re ob ra do wa ło w lu tym 2009 r.
w Pi zie [23]: Za cho ro wal ność i śmier tel ność ko biet z po - wo du CVD zwięk sza się w okre sie me no pau zal nym, a nad ci śnie nie tęt ni cze, pa le nie ty to niu, dys li pi de mie, cu krzy ca i ze spół me ta bo licz ny to głów ne czyn ni ki ry zy - ka wy stą pie nia po wi kłań w ukła dzie krą że nia. Ko bie ty i ich le ka rze igno ru ją za gro że nia ze stro ny cho rób ukła - du krą że nia wy stę pu ją ce w okre sie oko ło - i po me no pau - zal nym. Świa do mość tych za gro żeń po win na być zwięk - szo na, a ry zy ko CVD win no być oce nia ne w trak cie wi zyt gi ne ko lo gicz nych. Nie zmier nie waż nym w okre sie pe ri - me no pau zal nym są: 1) de tek cja wzro stu ci śnie nia tęt ni - cze go i wła ści we le cze nie hi po ten syj ne, 2) zmia ny w sty -
lu ży cia ko biet oraz 3) agre syw ne le cze nie czyn ni ków ry - zy ka ser co wo -na czy nio we go. Wpływ MHT na CVD jest ko rzyst ny, choć za le ży od wie ku ko biet i sta nu ich zdro - wia. MHT mo że dzia łać kar dio pro tek cyj nie u zdro wych, młod szych ko biet me no pau zal nych (w wie ku 50–59 lat).
U star szych ko biet ry zy ko CVD w trak cie MHT zwięk sza się nie znacz nie. Ogól nie rzecz bio rąc, MHT to te ra pia bez piecz na dla więk szo ści ko biet w okre sie przej ścia me no pau zal ne go, sto so wa na w celu le cze nia ob ja wów kli mak te rycz nych. U ko bie t po 60. roku życia oraz z czyn ni ka mi ry zy ka występuje nie co zwięk szo ne ry zy ko wy stą pie nia CVD – powin ny więc być one bar dziej ostroż ne przy de cy zjach do ty czą cych MHT. MHT zwięk - sza nie co ry zy ko VTE (chcąc je zmi ni ma li zo wać, na le ży pre fe ro wać te ra pię prze zskór ną). Ry zy ko CVD w trak cie hor mo no te ra pii jest ni skie, nie po win no znie chę cać le - ka rzy oraz ich pa cjen tki do MHT, a każ da ko bie ta cier - pią ca z po wo du ob ja wów ze spo łu kli mak te rycz ne go win na mieć spo sob ność do pod ję cia de cy zji o sto so wa - niu, bądź nie, tej te ra pii.
Piśmiennictwo
1. Per tyń ski T. Ko bie ta w wie ku oko ło me no pau zal nym i po me no pau zal nym.
Me dy cy na po Dy plo mie 1997; 6: 13-9.
2. Ros si R, Ori glia ni G, Mo de na MG. Trans der mal 17-be ta -es tra diol and risk of de ve lo ping ty pe 2 dia be tes in po pu la tion of he al thy, no no be se post me - no pau sal wo men. Dia be tes Ca re 2004; 27: 645-9.
3. Nil sen J, Mor G, Naf to lin F. Es tro gen -re gu la ted de ve lop men tal neu ro nal apop to sis is de ter mi ned by es tro gen re cep tor sub ty pe and the Fas/Fas li - gand sys tem. J Neu ro biol 2000; 43: 64-78.
4. Grod ste in F, Stamp fer MJ, Gol dha ber SZ, et al. Pro spec ti ve stu dy of exo - ge no us hor mo nes and risk of pul mo na ry em bo lism in wo men. Lan cet 1996; 348: 983-7.
5. Gut thann SP, Ro dri gu ez LAG, Ca stel l sa gue J, et al. Hor mo ne re pla ce ment the ra py and risk of ve no us throm bo em bo lism: po pu la tion ba sed ca se con - trol stu dy. Br Med J 1997; 314: 796-800.
6. Grod ste in F, Man son JE, Col ditz GA, et al. A pro spec ti ve, ob se rva tio nal stu dy of post me no pau sal hor mo ne the ra py and pri ma ry pre ven tion of car dio va scu lar di se ase. Ann In tern Med 2000; 133: 933-41.
7. Her ring ton DM, Re bo us sin DM, Bro sni han KB, et al. Ef fects of oestro gen re pla ce ment on the pro gres sion on the co ro na ry -ar te ry athe ro sc le ro sis. N Engl J Med 2000; 343: 522-9.
8. Vi sco li CM, Brass LM, Ker man WN, et al. A cli ni cal trial of es tro gen -re pla - ce ment the ra py after ischa emic stro ke. N Engl J Med 2001; 325: 1243-9.
9. Re ko men da cje Za rzą du Głów ne go PTG w spra wie sto so wa nia te ra pii hor - mo nal nej wie ku me no pau zal ne go Gi ne ko lo gia po Dy plo mie Wrze sień 2006; 19-20.
10. Col lins P, Ro sa no G, Ca sey C, et al. Ma na ge ment of car dio va scu lar risk in the pe ri me no pau sal wo men: a con sen sus sta te ment of Eu ro pe an car dio - lo gi sts and gy ne co lo gi sts. Eur He art J 2007; 28: 2028-40.
11. Per tyń ski T, Sta cho wiak G. Wy bór dro gi po da nia w te ra pii hor mo nal nej okre su me no pau zy – kie dy war to za mie nić ta blet ki na pla stry? Prze gląd Me no pau zal ny 2006; 5: 323-8.
Tab. III. Częstość powikłań sercowo-naczyniowych podczas MHT w zależności od rodzaju progestagenu [22]
Częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych/1000 kobiet/rok (95% CI)
Zawał serca Udar mózgu VTE
E2/dydrogesteron 0,40 (0,21–0,76) 0,27 (0,12–0,58) 0,31 (0,15–0,65)
MHT (starsze progestageny) 0,68 (0,57–0,82) 1,10 (0,96–1,26) 0,95 (0,82–1,11)
bez MHT 0,58 (0,49–0,70) 0,93 (0,80–1,07) 0,66 (0,56–0,79)
12. Ca no ni co M, Plu -Bu re au G, Lo we GD, et al. Hor mo ne re pla ce ment the ra - py and risk of ve no us throm bo em bo lism in post me no pau sal wo men: sys - te ma tic re view and me ta -ana ly sis. BMJ 2008; 36: 1227-31.
13. Lo we GD, Upton MN, Rum ley A, et al. Dif fe rent ef fects of oral and trans - der mal hor mo ne re pla ce ment the ra pies on fac tor IX, APC re si stan ce, t -PA, PAI and C -re ac ti ve pro te in --a cross -sec tio nal po pu la tion su rvey. Thromb Ha emost 2001; 86: 550-6.
14. Grod ste in F, Man son JE, Stamp fer MJ, et al. Post me no pau sal hor mo ne the ra py and stro ke: ro le of ti me sin ce me no pau se and age at in i tia tion of hor mo ne the ra py. Arch In tern Med 2008; 168: 861-6.
15. Per tyń ski T, Sta cho wiak G. Ni skie daw ki w te ra pii hor mo nal nej okre su me no pau zy. Prze gląd Me no pau zal ny 2006; 4: 223-7.
16. Col lins P, Fla ther M, Le es B, et al. Ran do mi zed trial of ef fects of con ti nu - ous com bi ned HRT on mar kers of li pids and co agu la tion in wo men with acu te co ro na ry syn dro mes: WHISP Pi lot Stu dy. Eur He art J 2006; 27:
2046-53.
17. Si truk -Wa re R. Phar ma co lo gi cal pro fi le of pro ge stins. Ma tu ri tas 2008; 61:
151-7.
18. Schin dler AE. Dif fe ren tial ef fects of pro ge stins on he mo sta sis. Ma tu ri tas 2003; 46 (Suppl 1): S31 -7
19. Si truk -Wa re R. New hor mo nal the ra pies and re gi mens in the post me no - pau se: ro utes of ad mi ni stra tion and ti ming of in i tia tion. Cli mac te ric 2007; 10: 358-70.
20. Se eger H, Wal l wie ner D, Mu eck AO. Ef fects of dro spi re no ne on car dio va - scu lar mar kers in hu man aor tic en do the lial cells. Cli mac te ric 2009; 12:
80-7.
21. Per tyń ski T, Sta cho wiak G. Nad ci śnie nie tęt ni cze u ko biet w okre sie me - no pau zy. Prz Me no pau z 2008; 2: 96-101.
22. Schme ider C, et al. 8th Eu ro pe an Con gress on Me no pau se (EMAS) – Lon - don, May 16-20 2009 [in print].
23. The Wri ting Gro up on be half of the Work shop Con sen sus Gro up. Aging, me no pau se, car dio va scu lar di se ase and HRT. Cli mac te ric 2009; 12:
368-77.
