Aggressive B-cell lymphoma with double/triple translocations involving – double/triple hit lymphoma

(1)

Praca poglądowa/Review

Chłoniaki agresywne z komórek B z podwójną/

potrójn ą translokacj ą – double/triple hit lymphoma

Aggressive B-cell lymphoma with double/triple translocations involving MYC – double/triple hit lymphoma

Jan Walewski *

KlinikaNowotworówUkładuChłonnego,kierownikprof.drhab.med.JanWalewski,Warszawa,Polska

CentrumOnkologii– Instytutim. MariiSkłodowskiej-Curie wWarszawie,dyrektorprof.dr hab.med.Krzysztof Warzocha,Warszawa,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:18.06.2015 Zaakceptowano:06.07.2015 Dostępneonline:17.07.2015

Słowakluczowe:

doublehitlymphoma

doubleexpressorlymphoma

rearanżacjeMYC

BCL2

chłoniakinieklasyﬁkowalne zkomórekBocechachpośrednich międzyDLBCLiBL

Keywords:

Doublehitlymphoma

Doubleexpressorlymphoma

MYC

BCL2rearrangements

B-cell lymphoma unclassiﬁable withfeaturesintermediate betweenDLBCLandBL

abstract

Large B-cell lymphoma with cytogenetically detected rearrangement and/or increased copynumberofMYC,BCL2,and/orBCL6arefrequentlytermeddouble/triplehitlymphoma (DHL/THL)duetomolecular,biologic,andclinicalsimilarities.Inparticular,patientout- come after standard therapyis disappointing;there is a high risk of central nervous system involvement, and resistance to second-line treatment in case of recurrent or progressive disease.DHL/THL are not recognized as a separate diagnostic entity, and shouldbediagnosedwithinthecategoryofB-celllymphomaunclassiﬁable,withfeatures intermediatebetween diffuselargeB-cell lymphoma andBurkittlymphoma (BCLU). In majorityofcases,DHL/THLdisplay molecularandphenotypicfeaturesofGCB(germinal centerB-cell-like)celloforigin.ThereisalsoadistinctgroupoflargeB-celllymphomawith overexpressionofMYC(usually40%cellspositive),BCL2,and/orBCL6(usually50–70%

cellspositive),calleddoubleexpressor(DE).Thesecasesareinmajorityderivedfromnon- GCB/ABC cell of origin. Similar to the DHL, prognosis in DE is poor, and second-line therapyincaseofrelapseorprogressionisunsuccessful.Limited,availableclinicaldata suggestthatastandardimmunochemotherapyR-CHOPisunacceptableforbothDHLand DE,andnewapproachestotherapyandnewdrugsareneeded.

*Adresdokorespondencji:CentrumOnkologii–Instytutim.MariiSkłodowskiej-Curie,ul.W.K.Roentgena5,02-781Warszawa,Polska.

Adresemail:walewski@coi.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.07.002

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

Chłoniakdouble/triplehitjestokreśleniemżargonowymodno- szącym się do agresywnych chłoniaków z komórek B, wktórychstwierdzasięoboktranslokacjigenuMYC[4]inną translokację, najczęściej genu BCL2, rzadziej – BCL6 inajrzadziej–obutychgenów. Przypadkiz występowaniem rearanżacji potrójnej są podobne pod względem obrazu klinicznego i odpowiedzi na leczenie do przypadków z rearanżacją podwójną (MYC, BCL2), dlatego też przyjmuje sięokreśleniedoublehit(DHL)dlacałejtejgrupychłoniaków [1].Powodemwyróżnianiatejgrupychłoniakóww piśmien- nictwie ostatnichlat jestnagromadzenieobserwacji klinicz- nychwskazującychnaniezadowalającąskutecznośćleczenia wtychprzypadkach,atakżedanychlaboratoryjnychdotyczą- cych charakterystyki genetycznej i molekularnej. Z punktu widzenia kategorii diagnostycznych zdefiniowanych w kla- syfikacjiWHO2008,chłoniakiDHLnajczęściejsązaliczanedo grupychłoniakównieklasyfikowalnychocechachpośrednich między chłoniakiemrozlanymz dużych komórekB (DLBCL) a chłoniakiem Burkitta (BCLU) – 32–78% oraz, rzadko, do chłoniakówDLBCLinaczejnieokreślonych(NOS)–2–12%[2].

Pojawiające siępostulaty wyodrębnieniaspecjalnejkategorii diagnostycznej dla DHL nie znajdują, jak dotychczas, szer- szegopoparcia[1].PróbyustaleniaoptymalnegoleczeniaDHL są utrudnione ze względu na brak prospektywnych badań klinicznych oraz niewielką liczebność pacjentów spełniają- cych kryteria DHL w badaniach klinicznych lub opracowa- niachrejestrowychdotyczącychDLBCLlubBCLU[3].

Dodatkową komplikacją jest występowanie przypadków zwiększonej ekspresji białka MYC i BCL2, która nie jest wuchwytnysposóbpowiązanazrearanżacjąodpowiednich genów[4–7].Tenrodzaj chłoniakówjestokreślany,również żargonowo, jako double expressors (DE). Występują one znacznieczęściejniż DHL[8]. Chociaż niektórecechypato- morfologiczne i kliniczne DHL i DE mogą być podobne, to większośćdostępnych danychprzemawia za ichodrębnym pochodzeniemzkomórkipoczątkowej:DHLwykazującechy fenotypowe imolekularne komórki ośrodków rozmnażania (GCB, GerminalCenter B-cell-like), aDE – cechykomórkiABC (Activated B-cell-like), a według kryteriów immunohistoche- micznych–non-GCB[9].

Kategoria BCLU jestheterogenna inie stanowiodrębnej jednostki chorobowej[2]. Obejmuje onaprzypadki wykazu- jącecechymorfologiczneigenetycznewystępującezarówno wDLBCL,jakiw chłoniakuBuritta(BL),jednakzewzględu nawystępowanieinnychcechniemożna rozpoznaćżadnej ztychdwóchjednostek.BCLUnieobejmujewszczególności odmianyDLBCLz rearanżacjąMYC,BLbezrearanżacjiMYC w badaniu cytogenetycznym FISH, ale może obejmować chłoniaki grudkowe (FL) stransformowane w DLBCL. Chło- niakiBCLUwykazująwwiększościprzypadkówcechymor- fologiczne pośrednie między DLBCl i BL, stwierdza się rozlanynaciekśredniejidużejwielkościkomórek,aleobraz jestzwyklebardziejpolimorﬁcznyniżw BL.Frakcjaprolife- racyjna jest wysoka, Ki67 w zakresie 50–100%, występuje obrazgwiaździstegonieba(makrofagi),afenotypodpowiada BL:CD19+,CD20+,CD22+,CD79a+,sIg+,CD10+,BCL6+,BCL2-, IRF4/MUM1-. Wystąpienie odczynu BCL2+ wyklucza rozpoznanie BL i kwaliﬁkuje taki przypadek jako DE (double expressor).Chorobawystępujeudorosłych,zwłaszczauludzi starszych, zazwyczaj jest uogólniona, z umiejscowieniami

pozawęzłowymi,alebezprzewagiokolicykrętniczo-kątniczej jakwBL,częstejestzajęciekrwiiszpiku.

Zmiany genetyczne w BCLUmającharakter złożony. Jak w innych nowotworachz limfocytówB,występujeklonalna rearanżacja genów immunoglobulin (IG). Translokacja genu 8q24/MYC występujew 35–50% przypadków, jednakpartne- rem translokacji jest często inny gen niż IG (non-IG-MYC).

Translokacja obejmująca gen BCL2 występuje w około 15%

przypadków BCLU i wówczas jest zmianą deﬁniującą DHL.

Rzadziej współistnieje translokacja obejmująca BCL6 (triple hit). Częstość dodatkowych translokacji wzrasta z wiekiem.

Wprzypadkach non-IG-MYCorazDHL,kariotypjestzłożony (complexkariotype).

Rozpoznanie DHL wymagazastosowania technik cytogenetycznych.Klasycznaocenakariotypumożebyćwystarcza- jąca, jednak wymaga dostępności świeżegomateriału i jest pracochłonna.ObecnienajczęściejwykonujesiębadanieFISH (ﬂuorescentin-situhybridization)zzastosowaniemznakowanej sondy dla odpowiedniego genu. Badanie to udaje się w większości przypadków wykonać na skrawkach bloków paraﬁnowych, ale wykorzystuje się także rozmazy, odciski i świeże komórki w interfazie lub metafazie. Największą czułość wykazująsondy rozdzielające(break-apart). Niekiedy dają one wynik fałszywie ujemny, jeżeli punkt pęknięcia wypada poza ich zasięgiem. Sondy fuzyjne dwukolorowe mają zastosowanie w przypadkach rearanżacji MYC niewy- krytych z zastosowaniem sondy rozdzielającej lub w celu wykryciapartneratranslokacjiMYC.Minimalnyzakresbadań diagnostycznychDHLobejmujezastosowaniesondyrozdzie- lającejMYC,awraziewynikudodatniego,sondyBCL2ijeżeli wynikjestujemny–sondyrozdzielającejBCL6[1].

Ostatnio pojawiają sięsugestie, że kategorię DHLzdeﬁ- niowaną w oparciu o stwierdzenie podwójnej rearanżacji MYC i BCL2 należałoby rozszerzyć o przypadki, w których występują dodatkowe kopie tych genów bez wykrywalnej translokacji. Według aktualnych doniesień obejmujących dużegrupychorych,przebiegklinicznyDHLzdeﬁniowanych w oparciu otranslokacje lub liczbękopii jestpodobny[10].

Zwraca się jednak uwagę, że wpływ dodatkowych liczby kopiigenówBCL2iBCL6 narokowaniemożebyćtrudnydo ustalenia,ponieważwykazanowcześniej,żewprzypadkach DLBCLzampliﬁkacjąMYCliczbakopii>4wiążesięzezłym rokowaniem, inaczej niż jeżeli dodatki kopiiMYC wynoszą 3–4,cozdarzasięznacznieczęściej[1].

Obecnośćrearanżacji/ampliﬁkacjigenówMYC, BCL2,BCL6 może, ale nie musi wiązać się z ekspresją odpowiednich białek.Postulowanowykorzystanietestówimmunohistoche- miocznych (IHC) jakoswego rodzajutestówprzesiewowych, abyobniżyćliczbębadańFISHwykonywanychwdiagnostyce DHL. Proponowano, aby ograniczyć testy FISH do kategorii BCLUitychprzypadkówchłoniakówagresywnych,wktórych frakcjaproliferacyjnanapodstawiebarwieniaKi67jestbardzo wysoka.JednaksporaczęśćDHLwykazujewskaźnikprolife- racji<90%,anawet<80%ipodwzględemobrazupatomorfo- logicznegoprzypominaDLBCL.Próbyustaleniakorelacjimię- dzy stopniem ekspresji MYC a występowaniem rearanżacji doprowadziły do stwierdzenia, że taka korelacja jest tylko częściowainieprzewidywalna[1].Wykazanieekspresji MYC w IHC zależy od wielu czynników, takich jak żywotność komórekitechnikabarwienia.Ponadto,nieudajesięustalić

(3)

wartościprogowej odsetkakomórekdodatnichw IHC,którą należy uznać za wystarczającą i powtarzalną. Nawet w przypadku BL wykazywano w dużej części przypadków ekspresję MYC w IHC na poniżej50% komórek. Najczęściej przyjmuje się wartość 40%, ale i wówczas powtarzalność jestzawodna.Obecnieprzeważawpiśmiennictwieprzekona- nie,żenajbardziej racjonalnejestwykonywaniebadańFISH we wszystkich przypadkach BCLU orazDLBCL, ewentualnie z ograniczeniem do typu GCB DLBCL. Interpretację danych z piśmiennictwa komplikuje dodatkowo różnorodność war- tości progowych dodatniego wyniku IHC dla BCL2. Chociaż w większości badań przyjmuje się wartość 50% komórek dodatnich,tozakresużywanychprogówjestzmiennyod>0 do70%.Ponadto,interpretacjaipowtarzalnośćbarwieniana BCL2wydająsięniepewne[1,11].

Pojawiająsięsugestie, żepracochłonna diagnostykaDHL niejestcelowa,ponieważjeszczebardziejnegatywnywpływ na rokowanie ma ekspresja białek (double expressors) iwystępujeonaczęściejniżrearanżacjeiampliﬁkacje,a80– 90% przypadków DHL jest jednocześnie DE. Przy takim założeniu, większość przypadków DHL z rearanżacją BCL6 pozostałoby nierozpoznanych.Należyteż wziąćpod uwagę, żezjawiskadoublehitidoubleexpressorniesąwżadnymrazie równoważne. Zasadnicza różnica występuje pod względem komórkipoczątkowej;w większościprzypadkówDHLwyka- zywano fenotyp i genotyp odpowiadający komórce GCB.

Przeciwnie,większośćbadańchłoniakówDEwykazujecechy non-GCB w około 2/3 badanych przypadków. Chłoniaki DE występują znacznie częściej niż DHL i stanowią 19–34%

przypadkówDLBCLi20%BCLU.Sątozatemodmiennetypy chłoniaków także pod względem biologicznym. Ponadto wykazano,żeróżniceprzeżyciacałkowitegomiędzychorymi z odmianą GCB i ABC/non-GCB zanikają po wyłączeniu zanalizyprzypadkówDE[4].

Jednakwobecnymstaniewiedzyprzyjmujesię,żeniesą dostępne wiarygodne dane kliniczne, które uzasadniałyby podejmowanie decyzji terapeutycznych w oparciu o kate- goryzacjęchorychwedługkryteriówDHLlubDE[1,3].

ZnaczenierokowniczerearanżacjiMYC(MYC-R)oceniano w kilku badaniach retrospektywnych dotyczących danych gromadzonych prospektywnie, obejmujących chorych na DLBCLleczonychwpierwszejliniiwwiększościprogramem R-CHOP lub podobnym (R-CHOEP, R-CHOP-14), w których rearanżacje MYC, BCL2 i BCL6 oceniano metodą FISH w interfazie[11]. Odsetek chorychz MYC-Rwynosił 6–14%, a odsetek chorych z DHL 3–11%. W trzech z tych badań obejmujących łącznie ponad 500 chorych wykazano, że MYC-R wiążesięze znamienniekrótszym5-letnim przeży- ciem całkowitym wynoszącym około 30% w porównaniu z około 70% u chorych bez MYC-R. Występowanie MYC-R korelowało z wysokim ryzykiem IPI oraz ze zwiększonym ryzykiemprogresji chorobydoośrodkowego układunerwo- wego [3, 11, 12]. Natomiast w badaniu randomizowanym grupy brytyjskiej porównującym R-CHOP21 i R-CHOP-14 wgrupie1080chorychnaDLBCLobecnośćrearanżacjiMYC, BCL2 i BCL6 nie miała wpływu na wyniki leczenia [13].

Badanie wykonanew ramach konsorcjum Molecular Mecha- nisms in Malignant Lymphoma Network Project obejmujące80 chorych na chłoniaki z komórek B z rearanżacją MYC, ale niespełniającekryteriówmolekularnychchłoniakaBurkitta,

z których większość otrzymała leczenie bez rytuksymabu, wykazało, że krzywe przeżycia chorych z rozpoznaniem single hit (SHL, tylko MYC-R) i double hit (MYC/BCL2-R) są porównywalneiosiągająplateaunapoziomiezaledwie30%.

Przeżycie pacjentów bez rearanżacji MYCbyło znamiennie lepsze [12]. Nie stwierdzono istotnych różnic między przy- padkami SHLi DHL pod względem złożoności genomowej, genów uczestniczących w translokacji MYC (IG/non-IG), poziomu ekspresji MYC ani proﬂiu ekspresji genów. Przy- padki DHLwykazywaływwiększościproﬁlekspresji genów charakterystyczny dla odmiany GCB i większą częstość mutacjiIGHorazMYC.Wocenie39chorychzrozpoznaniem BCLU leczonych w ośrodkach Nebraska Lymphoma Study Group w długim przedziale czasu, również stwierdzono jednoliciezłerokowanieprzypadkówDHLiSHL[14].

W szeregu badań retrospektywnych obejmujących zna- czące grupy chorych leczonych programem R-CHOP oceniano ekspresję MYC, BCL2 i BCL6 metodą IHC, a także rearanżacje metodą FISH i oceniano korelacje kliniczne.

Odsetek chorych z wysoką ekspresją MYC i BCL2 wynosił w tych grupach 20–44%, a 3- lub 5-letnie przeżycie było znamiennie statystyczniemniejsze niż u chorychbez nad- ekspresji, także w przypadkach bez rearanżacji genów.

Jedynie w badaniu dotyczącym zastosowania programu EPOCH-R nie wykazano istotnej różnicy przeżyciacałkowi- tegoiwolnego odprogresjiw zależnościodekspresjiMYC/

BCL2,którawystępowałau20%chorychnaDLBCL[8].

Wwieloośrodkowymbadaniuretrospektywnymobejmują- cym największą z dotychczas publikowanych liczbę 311 chorychzDHLleczonychwlatach2000–2012ocenionowpływ elementów charakterystyki klinicznej, rodzaju leczenia indukcyjnego oraz konsolidacji z zastosowaniem leczenia mieloablacyjnego i transplantacji komórek krwiotwórczych (HCT)naprzeżyciechorych[15].Doocenywłączonochorych z cytogenetycznym rozpoznaniem (FISH) rearanżacji MYC, BCL2iBCL6,niewłączanochorychzezwiększonąliczbąkopii tych genów, ani nie stosowano kryteriów IHC (DE). U 50%

chorychrozpoznanoDLBCL,u48%–BCLU,upozostałych2%

–FL(chłoniakgrudkowy).ObokrearanżacjiMYC,stwierdzono rearanżacjęBCL2w87%,BCL6–w5%,aBCL2iBCL6(triplehit) w8%przypadków.Mediana(zakres)wiekuchorychwynosiła 60 (19–87), stopień IV zaawansowania stwierdzono w 65%, objawysystemowe–w45%,zajęcieszpiku–w41%,pierwot- ne zajęcie OUN – w 7% (u 1/3 chorych nie oceniano OUN wyjściowo),podwyższonypoziomLDH–w76%przypadków.

W leczeniu indukcyjnym zastosowano R-CHOP – 32%, R- HyperCVAD/MA–21%,DA-EPOCH-R–21%,R-CODOX-M/IVAC – 14% chorych.Proﬁlaktykę zajęcia OUN dokanałową otrzy- mało 56% chorych (metotreksat, cytarabinę lub oba leki).

LeczeniekonsolidującezzastosowaniemHCTotrzymało27%, w tym w pierwszej całkowitej remisji (CR) – 17% chorych (auto- 13%, allo- 5%). Mediana (zakres) czasu obserwacji chorych żyjących wyniosła 23 (1–126) miesiące, 2-letni czas przeżyciawolnegoodprogresji(PFS)–40%icałkowitego(OS) – 49%. Wykazano znamienną statystycznie różnicę PFS na korzyść każdego z programów intensywnej chemioterapii w porównaniu z R-CHOP (mediana 21,6 vs 7,8 miesiąca, p=0,001),ale nie było znamiennejróżnicymiędzy poszcze- gólnymi programamiintensywnymi. Wśród chorych, którzy uzyskali CR po leczeniu indukcyjnym, 2-letnie OS chorych

(4)

poddanych konsolidacji HCT wyniosło ok. 90%, a chorych obserwowanych – ok. 75%, jednak różnica OS nie była znamiennastatystycznie.PierwotnezajęcieOUNwiązałosię zeznamienniegorszymOSchorychwporównaniuzchorymi zpotwierdzonąnieobecnościąchłoniakawpłyniemózgowo- -rdzeniowym (mediana OS 6 vs 36 miesięcy, p<0,0001).

Wśród pacjentów, u których nie stwierdzono pierwotnego zajęcia OUN, proﬁlaktyka z zastosowaniem metotreksatu (dokanałowolub dożylniew wysokichdawkach)wiązałasię zlepszymOSwporównaniuzchorymi,którzynieotrzymy- walileczeniaukierunkowanegonaOUN(medianaOS45vs14 miesięcy, p=0,06).Nawrótchoroby lubopornośćnaleczenie wiązałysięzbardzozłymrokowaniem.MedianaOSchorych, którzy otrzymalileczenie ratunkowe drugiejlinii(np. R-ICE) wyniosła17miesięcy,achorychpozostawionychbezleczenia –8miesięcy.Analizazmiennychpojedynczychpodwzględem wpływu na OS wykazała, że 10 czynników miało istotny wpływ niepomyślny: wiek 60, stan sprawności ECOG >1, WBC >10 G/l, hipoalbuminemia, LDH >3 normy, objawy systemowe B, >1 umiejscowienie pozawęzłowe, stopień zaawansowania III lub IV, zajęcie szpiku i zajęcie OUN.

Natomiastniemiaływpływunaprzeżycietakieczynniki,jak rozpoznanie(DLBCLvsBCLU),rodzajrearanżacjidodatkowej (BCL2vsBCL6, vsTHL), rodzajkomórkipoczątkowej(GCBvs non-GCB).Wanaliziewieluzmiennych,4czynnikizachowały istotność podwzględem zwiększonego ryzykazgonu: leukocytoza,LDH,zaawansowanieizajęcieOUN.Pouwzględnieniu tych4czynnikówwysokiegoryzyka,analizawpływurodzaju indukcjinaOSwykazała,żeintensywnaindukcjaremisjibyła związanazlepszymOS(HR0,53;95%CI0,29;0,98;p=0,042).

W oparciu o 4 istotne czynniki ryzyka autorzy opracowali model rokowniczy, w którym każdej zmiennej wyjściowej przypisanowartość1punktu.Modelten–DPI(DHLPrognostic Index)umożliwiarównomiernąseparacjękrzywychprzeżycia wedługstopniaryzyka:niskieryzyko(punktacja0)2-letnieOS 91%,pośrednieryzyko(punktacja1)2-letnieOS59%,wysokie ryzyko(punktacja2–4)2-letnieOS41%.Modeltenpozwalana identyﬁkację przed leczeniem pacjentów o bardzo dobrym rokowaniu,którzy jednakstanowili wbadanejgrupiezaled- wie 7% chorych. Po uwzględnieniu wszystkich czynników ryzyka(IPI iDPI), analizaprzeżyciapacjentów, którzyotrzy- mali konsolidację HCT w pierwszej całkowitej remisji, w porównaniu z tymi, którzy byli tylko obserwowani, nie wykazałaróżnic(p>0,18).

Badanie to, jakkolwiek najobszerniejsze pod względem liczbychorychizakresuocenyzdotychczaspublikowanych na temat DHL, jest badaniem retrospektywnym ze sporą liczbą brakujących danych. Dlatego też ma ono jedynie znaczenie generujące hipotezy, które wymagają dalszej weryﬁkacji.Hipotezytedotycząkorzystnejroliintensywnej indukcjiremisjiorazkonsolidacjiremisjimetodąHCT[15].

Ostatnioprzedstawiono także retrospektywnąocenę129 chorych z DHL leczonych w MD Anderson Cancer Center (Houston, USA) w latach 2003–2013. Kryterium diagno- styczne było tu szersze w porównaniu z omawianym badaniem wieloośrodkowym, ponieważ uwzględniano nie tylko przypadki rearanżacji (translokacji), ale i ampliﬁkacji powyżej 2 kopii MYC, BCL2 i/lub BCL6. U 65% chorych rozpoznanoDLBCL, u27%– BUCL, u7% –DLBCLpotrans- formacjiFLlub FL G3.Charakterystykachorych byław obu

badaniach podobna, zajęcie szpiku występowało u 41%, a OUN – u 10% chorych (spośród 52 badanych w tym kierunku). Rearanżacja MYC i BCL2 występowała u 72%, a potrójna rearanżacja – u 11% chorych. Do najczęściej stosowanychprogramówleczeniaindukcyjnegonależałpro- gram R-CHOP– 44%, R-HyperCVAD/MA – 26% i R-EPOCH– 22%chorychleczonych.CzęstośćCRbyławiększapoinduk- cji programami intensywnymi (68%) niż po R-CHOP (40%).

Medianaczasuobserwacjiwyniosła18miesięcydlachorych żyjących, 3-letnie przeżycie bez wydarzeń (EFS) – 29%, 3-letnieOS–38%wcałejgrupiechorych.Analizawieloczyn- nikowa wykazała,że czynnikamiwysokiego ryzykadla EFS i OS był stan sprawności ECOG 2 oraz zajęcie szpiku. Po uwzględnieniu czynników ryzyka, EFS i OS po indukcji R-EPOCH były znamiennie lepszeniż po R-CHOP. Leczenie konsolidujące pierwszą remisję całkowitą lub częściową (HCT) zastosowano u 20% chorych, ale nie miało ono istotnego wpływu na przeżycie w porównaniu z chorymi obserwowanymi. Progresja choroby wiązała się z bardzo złymrokowaniem: 3-letnieOS – 7%, uchorych poddanych HCT – 15%. Częstość wtórnego zajęcia OUN po 3 latach wyniosła 13%. Na podstawie oceny wyników leczenia 129 chorychzDHL,autorzyrekomendująprospektywnebadania kliniczne, jako pierwszą opcję postępowania w tej grupie chorych. Wpraktyceklinicznej,pozabadaniem klinicznym, autorzy rekomendująprogram R-EPOCHileczenieukierun- kowanenaOUNwprzypadkuwystępowaniachociaż1czyn- nika ryzyka oraz leczenie konsolidujące z zastosowaniem HCT u chorych, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie indukcyjne[10].

W Klinice Nowotworów Układu Chłonnego Centrum Onkologii–Instytutuwlatach2000–2014leczono37chorych z rozpoznaniem BCLU, w tym 16 chorych z DHL według kryteriów FISH (rearanżacjai ampliﬁkacja). Większość chorych (n=25) była leczona programem R-CHOP, program GMALL-B-ALL/NHL 2002 zastosowano u 7 chorych i R- -CODOXM/IVAC – u 5 chorych. Przeżycie 3-letnie OS i PFS wyniosło w całej grupie, odpowiednio, 65% i 45%, a w podgrupie DHL,odpowiednio,55% i38%.Ocena aktywności poszczególnych programów indukcyjnych nie jest możliwa ze względu na małe liczby chorych. Wyniki uzyskane z zastosowaniem programów R-CHOP i GMALLwydają się porównywalne, wyniki uzyskane u 5 chorych leczonych programem R-CODOXM/IVAC wyraźnieodbiegająna nieko- rzyść, prawdopodobnie ze względu na selekcję chorych.

Przeżycie chorychw całej grupie byłowyraźniezależne od liczby czynników ryzyka IPI: 3-letnie OS i 3-letnie PFS chorych z najwyżej 1 czynnikiem ryzyka wyniósł 100%, u chorych z 2 lub więcej czynnikami, OS wyniosło 30%, PFS–25%.

Wnioski

Diagnostyka chłoniakówDHL wymagazastosowania metod cytogenetycznych, a identyﬁkacja tych przypadków jest wskazana ze względu na ich agresywny przebieg i ko- nieczność rozważenia alternatywnych metod leczenia, po- nieważ większość danych sugeruje, że standardowy program R-CHOP nie jestoptymalny [3, 11]. Według kryteriów

(5)

obowiązującej obecnie klasyﬁkacji WHO 2008, przypadki DHL powinny być włączane do kategorii diagnostycznej BCLU – chłoniakównieklasyﬁkowalnych o cechachpośred- nich między DLBCLa BL [1]. Występujące częściej od DHL chłoniakiwykazująceekspresjębiałkaMYCiBCL2 oraz/lub BCL6 stanowią grupę odmienną pod względem biologicznym,określanąjakoDE(doubleexpressor),którajestostatnio przedmiotem szerokiego zainteresowania ze względu na gorszerokowanieodDLBCLNOS,ale niecolepszeniż DHL, jednak nie ma zgodności opinii na temat celowości ich wyodrębniania jako kategorii diagnostycznej [1]. Takie wyodrębnienie byłoby utrudnione zewzględu na problemy dotyczącepowtarzalności iinterpretacjibadań immunohis- tochemicznych oraz brak jednolitych kryteriów progowych dla testów IHC w publikowanych badaniach. Publikowane ostatnio dane kliniczne dotyczące dużych grup chorych z rozpoznaniem cytogenetycznym DHL wskazują na wy- raźną zależność wyników leczenia od klinicznych czynni- kówrokowniczych,takichjakstansprawności,zajęcieOUN, zajęcie szpiku, leukocytoza oraz czynniki ryzyka IPI [16].

Pewnaczęśćchorych,zwłaszczatych,uktórychniewystę- pujączynnikiryzyka,możebyćtrwalewyleczona,jednak2– 3-letnie przeżycie większości chorych nie przekracza 30%

i konieczne jest poszukiwanie nowych metod leczenia. Na podstawie dostępnych obecnie danych można przyjąć, że zintensyﬁkowaneprogramyimmunochemioterapiiindukcyj- nej są bardziej odpowiednie od programu R-CHOP, aw szeregudoniesieńwyróżnia sięskutecznościąprogram DA-EPOCH-R[11,17].Zewzględunawysokieryzykozajęcia OUN wskazane jest stosowanie w indukcji remisji leczenia ukierunkowanegonaOUN(metotreksatdokanałowolubsys- temowo).Rolakonsolidacjiremisjizzastosowaniemleczenia mieloablacyjnego i auto- lub allo-HCT jest niepewna, ale może być rozważana u chorych obciążonych czynnikami ryzykawzwiązkuzbrakiemskutecznegoleczeniawprzypad- kachnawrotulubprogresjichoroby[11,18,19].

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] SwerdlowSH.Diagnosisof'doublehit'diffuselargeB-cell lymphomaandB-celllymphoma,unclassiﬁable,with

featuresintermediatebetweenDLBCLandBurkitt lymphoma:whenandhow,FISHversusIHC.Hematology 2014;80–99.

[2] KluinPM,HarrisNL,SteinH,etal.B-celllymphoma, unclassiﬁable,withfeaturesintermediatebewteen diffuselargeB-celllymphomaandBurkittlymphoma. W:

SwerdlowS,CampoE,HarrisNL,reds.International AgencyforResearchonCancer.Lyon:WHOClassiﬁcation ofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissue;

2008.p.265–266.

[3] DunleavyK.Double-hitlymphomas:currentparadigmsand noveltreatmentapproaches.Hematology2014;107–112.

[4] HuS,Xu-MonetteZY,TzankovA,etal.MYC/BCL2protein coexpressioncontributestotheinferiorsurvivalof activatedB-cellsubtypeofdiffuselargeB-celllymphoma anddemonstrateshigh-riskgeneexpressionsignatures:a reportfromTheInternationalDLBCLRituximab-CHOP ConsortiumProgram.Blood2013;121:4021–4031.

[5] GreenTM,YoungKH,ViscoC,etal.Immunohistochemical Double-HitScoreIsaStrongPredictorofOutcomein PatientsWithDiffuseLargeB-CellLymphomaTreatedWith RituximabPlusCyclophosphamide,Doxorubicin,

Vincristine,andPrednisone.JClinOncol2012;30:3460–3467.

[6] JohnsonNA,SlackGW,SavageKJ,etal.Concurrent ExpressionofMYCandBCL2inDiffuseLargeB-Cell LymphomaTreatedWithRituximabPlus

Cyclophosphamide,Doxorubicin,Vincristine,and Prednisone.JClinOncol2012;30:3452–3459.

[7] HornH,ZiepertM,BecherC,etal.MYCstatusinconcert withBCL2andBCL6expressionpredictsoutcomeindiffuse largeB-celllymphoma.Blood2013;121:2253–2263.

[8] ValeraA,Lopez-GuillermoA,Cardesa-SalzmannT,etal.

MYCproteinexpressionandgeneticalterationshave prognosticimpactinpatientswithdiffuselargeB-cell lymphomatreatedwithimmunochemotherapy.

Haematologica2013;98:1554–1562.

[9] ScottDW,WrightGW,WilliamsPM,etal.Determiningcell- of-originsubtypesofdiffuselargeB-celllymphomausing geneexpressioninformalin-ﬁxedparafﬁn-embedded tissue.Blood2014;123:1214–1217.

[10] OkiY,NooraniM,LinP,etal.Doublehitlymphoma:theMD AndersonCancerCenterclinicalexperience.BrJHaematol 2014;166:891–901.

[11] CheahCY,OkiY,WestinJR,TorturroF.Aclinician'sguide todoublehitlymphomas.BrJHaematol2015;168:784–795.

[12] AukemaSM,KreuzM,KohlerCW,etal.Biological characterizationofadultMYC-translocation-positive matureB-celllymphomasotherthanmolecularBurkitt lymphoma.Haematologica2014;99:726–735.

[13] CunninghamD,HawkesEA,JackA,etal.Rituximabplus cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisoloneinpatientswithnewlydiagnoseddiffuse largeB-cellnon-Hodgkinlymphoma:aphase3comparison ofdoseintensiﬁcationwith14-dayversus21-daycycles.

Lancet2013;381:1817–1826.

[14] PerryAM,CrockettD,DaveBJ,etal.B-celllymphoma unclassiﬁable,withfeaturesintermediatebetweendiffuse largeB-celllymphomaandBurkittlymphoma.:studyof39 cases.BrJHaematol2013;162:40–49.

[15] PetrichAM,GandhiM,JovanovicB,etal.Impactof inductionregimenandstemcelltransplantationon outcomesindouble-hitlymphoma:amulticenter retrospectiveanalysis.Blood2014;124:2354–2361.

[16] VaidyaR,WitzigTE.Prognosticfactorsfordiffuselarge B-celllymphomaintheR(X)CHOPera.AnnOncol 2014;25:2124–2133.

[17] DunleavyK,FanaleM,LaCasceA,etal.Preliminaryreport ofamulticenterprospectivephaseIIstudyofDA-EPOCH-R

(6)

inMYC-rearrangedaggressiveB-celllymphoma.Blood 2014;124.Abstract395.

[18] PuvvadaSD,StiffPJ,LeblancM,etal.MYCassociatedand doubleproteinlymphoma:subsetanalysisofSWOGS9704.

Blood2014;124.Abstract1710.

[19] CassadayRD,StevensonPA,BryantBH,etal.Failureof intensiﬁedinductiontherapyandinabilitytoundergostem celtransplantationpredictdismaloutcomesinrelapsed/

refractoryMYC+B-celllymphoma.Blood2014;124.Abstract 1731.