[2009/Nr 3] Dorypenem - najnowszy analog karbapenemu

(1)

I N F O R M A C J A O L E K U

masę cząsteczkową i lipofilność związku [9]. Wydłu- żenie łańcucha powoduje zmniejszenie prawdopo- dobieństwa wystąpienia drgawek podczas terapii tym antybiotykiem [10, 11]. Podstawnik sulfamoilami- nometylowy w pozycji C–3 dorypenemu wpływa na profil aktywności mikrobiologicznej. Wobec Gram- dodatnich bakterii dorypenem wykazuje aktywność podobną do imipenemu, natomiast wobec bakterii Gram-ujemnych podobną do meropenemu [12, 13]. Dorypenem, podobnie jak pozostałe karbapenemy, wyłączając ertapenem, jest stosowany w postaci kwasowej, charakteryzuje się zatem parametrami farmakokinetycznymi bardziej zbliżonymi do meropenemu i imipenemu [14].

Zakres działania

Mechanizm działania dorypenemu, podobnie jak innych karbapenemów, polega na hamowaniu

Doripenem – the newest analog of carbapenem · Doripenem is a new parenteral 1β-methyl carbapenem, which was launched in the European Union on July 25, 2008, by the EMEA. Doripenem is licensed from Shionogi & Co., LTd, which launched the product in Japan in September 2005. The chemical structure of doripenem is very similar to that of meropenem. Doripenem, like all the other beta-lactams, exhibits its bactericidal effects by binding to penicillin- binding proteins. It has a spectrum of activity that covers aerobic and anaerobic gram-positive and gram-negative bacteria. It can be used as a single agent for the treatment of infections caused by Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Acinetobacter baumanni and Pseudomonas spp. Doripenem has been approved to treat complicated intra-abdominal infection and, complicated urinary tract infections, including pyelonenephritis, nosocomial and respiratory infections. The recommended dose of doripenem is 500 mg every 8 hours given as an IV infusion over 1 hour. The duration of therapy, which may include a switch to an oral agent after at least 3 days of parenteral therapy, is 5 to 14 days.

Keywords: carbapenems, dorypenem.

© Farm Pol, 2009, 65(3): 177-183

K

arbapenemy są pochodnymi penemu, w których atom siarki zastąpiono atomem węgla (stąd po- czątek carba), a między atomami C2 i C3 w układzie 1-aza-bicyklo[3.2.0]heptanu występuje wiązanie po- dwójne [1]. Obecnie w lecznictwie stosowane są na- stępujące pochodne karbapenemu: imipenem (1980 r.), panipenem (1993 r. dopuszczony do obrotu tylko na terenie Japonii), meropenem (1996 r.), ertapenem (2002 r.) oraz najnowszy dorypenem. Pozwolenie na dopuszcze- nie dorypenemu do obrotu na terenie Unii Europej- skiej uzyskała firma Janssen-Cilag International NV, po pozytywnym zaopiniowaniu preparatu Doribax przez EMEA (25 lipca 2008 r.) [2]. Dorypenem produku- je Shionogi&Co.Ltd. (Osaka, Japan), został on wprowa- dzony na japoński rynek 16 września 2005 roku [3, 4].

W tym samym roku firmy Peninsula Pharmaceuticals Inc. (Alameda, CA), Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.

(New Brunswick, NJ) oraz Johnson&Johnson uzyskały licencję na wprowadzenie dorypenemu do lecznictwa na terenie Stanów Zjednoczonych [5, 6].

Budowa chemiczna

Dorypenem (S-4661) podobnie jak pozostałe karbapenemy zawiera w pozycji C–2 grupę karboksylano- wą oraz w pozycji C–6 grupę trans-β-hydroksyetylową (tabela 1). Modyfikacja karbapenemów dotyczy pozycji C–4 i C–3. Grupa metylowa przy C–4 w cząstecz- ce meropenemu, ertapenemu i dorypenemu chroni ugrupowanie β-laktamowe przed inaktywacyjnym działaniem dehydrogenazy I. Dlatego te pochodne mogą być stosowane bez inhibitora dehydrogenazy I. Podstawnik dimetylo karbamoilo pirolidynotiolowy w pozycji C–3 w cząsteczce meropenemu stabilizuje strukturę związku; rozszerza spektrum działania wo- bec Pseudomonas aeruginosa i innych bakterii Gra- m-ujemnych oraz zmniejsza skłonność wywoływania drgawek w porównaniu do imipenemu [7, 8]. Pod- stawnik karboksyfenyloaminokarbonylopirolidylotio- lowy w pozycji C–3 ertapenemu obniża nieznacznie aktywność przeciwbakteryjną, ale wpływa korzyst- nie na parametry farmakokinetyczne. Obecność pier- ścienia benzoesowego w tym podstawniku zwiększa

Dorypenem – najnowszy analog karbapenemu

Judyta Cielecka-Piontek, Marianna Zając, Anna Jelińska

Katedra i Zakład Chemii Farmaceutycznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Adres do korespondencji: Judyta Cielecka-Piontek, Katedra i Zakład Chemii Farmaceutycznej, Wydział Farmaceutyczny Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań ul. Lelewela 46, tel. 061 854 66 49, e-mail: jpiontek@ump.edu.pl

(2)

biosyntezy ściany komórkowej bakterii poprzez łącze- nie z białkami wiążącymi penicyliny (PBPs; penicillin binding proteins) [15]. Powinowactwo dorypenemu do różnych typów PBP zależy od drobnoustrojów:

w przypadku E. coli dorypenem wykazuje najwięk- sze powinowactwo do PBP2, w P. aeruginosa do PBP3 a w S. aureus do PBP1, PBP2 oraz PBP4 [15, 16].

W tabeli 2 zestawiono najmniejsze stężenia dorypenemu, meropenemu i imipenemu hamujące wzrost

wybranych patogenów chorobotwór- czych [17–21]. Wśród karbapanemów spektrum aktywności mikrobiologicznej dorypenemu najbardziej zbliżone jest do aktywności meropenemu [22].

Dorypenem ma szeroki zakres działa- nia, wykazując aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich, Gram-ujemnych oraz beztlenowych. In vitro stwier- dzono jego potencjalną aktywność wobec S. pneumoniae, Streptococcus spp., β-hemolizujących streptokoków oraz metycylinowrażliwych szczepów

Staphyloccocus spp. i Enterococcus faecalis [23].

Wśród Gram-ujemnych bakterii wrażliwość na dorypenem wykazują między innymi bakterie z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzające β-laktamazy o roz- szerzonym spektrum substratowym (ESBL) czy indu- kowaną chromosomalną β-laktamazę typu AmpC [23–26]. Ponadto dorypenem wykazuje nieznacznie wyższą aktywność niż meropenem i imipenem względem wybranych szczepów P. aeruginosa [23].

Należy podkreślić także, że dorypenem jest aktywny wobec prawie wszystkich patogenów bakterii beztle- nowych, włączając Bacteroides fragilis [17–18, 21].

Podobnie jak dla pozostałych karbapenemów, oporność określonych szczepów bakterii na dorypenem może być wynikiem jego hydrolizy pod wpły- wem β-laktamaz, zdolności przenikania do PBP czy aktywacji pompy efflux. Dorypenem jest zasadni- czo niewrażliwy na działanie większości β-laktamaz, jednak może być hydrolizowany przez β-laktamazy, klasy Ambler typu B takie jak: IMP, SPM czy VIM, które mogą być na przykład wytwarzane przez Pseudomonas spp., A. baumannii, S. maltophilia

O O

O

H H H

H H H H

NH

N S S

H₂O

NH₂ CO₂H

OH

CH₃ H₃C

Dorypenem

Kwas (4R,5S, 6S)-3-[((aminosulfonylo)amino]metylo]-3-pirolidyno)tio]-6-[(1R)-1-hydroxyetylo]4-metylo-7-okso-1-aza-bicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy

H O

H H

H N

NH + S

NH₂ COO^–

HO

H₃C

Imipenem

Kwas (6R,6S)-6-[(R)-1-hydroksyetylo]-3-[2-(iminometylo-amino)etylotio]-7-okso- 1-aza-bicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy

O O

H

H H

N

N + S

NH₂ COO^–

HO

H₃C CH₃

CH₃

CH₃ Meropenem

Kwas (4R,5S,6S)-3-{[(3S,5S)-5-(dimetylokarbamoilo)-3-pirolidynylo]tio}-6-[(1R)-1- hydroksyetylo]-4-metylo-7-okso-1-aza-bicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylowy

H O

H H

H N

N S

NH COOH

HO

H₃C CH₃

Panipenem

Kwas (5R, 6S)-2-[1-acetamidylopirolidyn-3(S)-ylotio]-6-[1(R)-hydroksyetylo]-2- karbapenemo-3-karboksylowy

O O

+ H

H H

H N

S N

NH₂

COONa COO^–

HO

H₃C CH₃

Ertapenem

{4R-[3(3S*,5S*),4α,5β,6β(R*)]}-3-{[5-{[(3-Karboksy-fenylo)amino]karbonylo}-3-pirolidynylo]tio}- 6-(1-hydroksy-etylo)-4-metylo-7-okso-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-eno-2-karboksylan sodu

Karbapenemy są pochodnymi penemu, w których atom siarki zastąpiono atomem węgla (stąd początek carba), a między atomami C2 i C3 w układzie 1-aza-

bicyklo[3.2.0]heptanu występuje wiązanie podwójne.

(3)

czy Bacillus spp. [24]. Zmniejszona przepuszczal- ność błony zewnętrznej P. aeruginosa dla karba- panemów może być spowodowana brakiem lub zmniejszonym wytwarzaniem białka OprD, nazy- wanego początkowo poryną D2. Podstawową rolą tego białka jest bierny wychwyt zasadowych ami- nokwasów przez błonę zewnętrzną. Białko OprD tworzy pory, które są także przepuszczalne dla kar- bapenemów, ale nieprzepuszczalne dla innych an- tybiotyków β-laktamowych. Wszystkie szczepy P.

aeruginosa wykazują w róznym stopniu naturalną oporność na te związki i obejmuje ona wzajemne oddziaływanie nieprzenikalności leku przez błonę zewnętrzną z wypływem leku, w którym uczestni- czy pompa efflux MexA-MexB-OprM. System efflux (MexA-MexB-OprM) zbudowany jest z białek: MexB (pompa zlokalizowana w błonie cytoplazmatycznej), OprM (tworzy kanał w błonie zewnętrznej), MexA, który łączy białka MexB i OprM. Zwiększone war- tości MIC penicylin, cefalosporyn i chinolonów, ale nie imipenemu, są uwarunkowane nadaktywnością pompy Mex-A-MexB-OprM spowodowaną mutacją na1B w miejscu mexR. Różnice te wyjaśnia się bra- kiem heterocyklicznego podstawnika w cząstecz- ce imipenemu. Nadaktywność Mex-A-MexB-OprM zmniejsza aktywność meropenemu bez wpływu na oporność na ten lek. Wskazuje to, że meropenem

może korzystać z białka OprD by przeniknąć do P.

aeruginosa, i że jest rozpoznawany i wyrzucany na zewnątrz przez system Mex-B, ponieważ zawie- ra heterocykliczny podstawnik w łańcuchu przy C3 układu karbapenemu. Oporność P. aeruginosa na imipenem jest głównie uwarunkowana utratą biał- ka OprD, natomiast oporność na meropenem także nadaktywnością Mex-A-MexB-OprM. Dodatkowo, brak lub zmniejszone wytwarzania białka OprD przez Pseudomonas spp. przyczynia się do zmniej- szenia MICs dorypenemu, podobnie jak w imipene- mie i meropemie [24, 27]. Oporność P. aeruginosa na imipenem jest głównie uwarunkowana utratą białka OprD, natomiast oporność na meropenem i dorype- nem także nadaktywnością Mex-A-MexB-OprM [24, 28]. Dlatego P. aeruginosa trudniej nabywają opor- ność na meropenem i dorypenem niż

imipenem, gdyż wymagane są 2 mu- tacje – utrata OprD i nadaktywność MexA-MexB-OprM. Ponadto czas do wytworzenia określonych mechani- zmów oporności przez drobnoustroje na dorypenem jest krótszy w porów- naniu do innych karbapenemów, stąd aktualnie większa aktywność tego antybiotyku wobec wybranych szcze- pów chorobotwórczych.

Tabela 2. Najmniejsze stężenia dorypenemu, meropenemu i imipenemu hamujące wzrost wybranych wrażliwych drobnoustrojów [22]

Drobnoustrój Wartość MIC90

Dorypenem Meropenem Imipenem

Tlenowe Gram-dodatnie Staphylococcusa ureus (MSSA)

Staphylococcus epidermidis (MRSE)/koagulazo-ujemne S. pyogenes

Streptokoki grupy Viridans Tlenowe Gram-ujemne Enterobacteriaceae Citrobacter spp.

Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter spp.

Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella spp.

Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus mirabilis

Proteus vulgaris (indolo-dodatni) Providencia spp.

Salmonella spp.

Serratia marcescens Shigella spp.

Heamophilus influenza Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp.

Burkholderia cepacia Aeromonas spp.

Maraxella Catarrhalis Beztlenowe Bacteroides fragilis

0,06 0,03–0,06 0,008–1,0 0,008–0,03

0,06–0,50

0,06–0,25 0,06–0,03 0,03 0,03 0,06–0,12

0,12–0,25 0,06 0,015–0,03

0,06 0,06 0,03–0,12

0,5 0,12–1,0 0,25–0,50

0,5 0,06–0,12

0,12–0,50 0,03–0,06 0,25–1,0

0,5–8,0 1–32 8

1 0,03

0,05–1,0

0,12 0,06–0,12 0,008–1,0

0,08–0,06 0,06–0,50

0,03–0,12 0,06 0,03 0,03–0,06 0,06–0,12 0,06 0,06 0,015–0,06

0,03 0,06 0,03–0,12

0,12–0,25 0,06–0,25 0,12–0,50 0,12 0,03–0,06 0,06–0,12 0,03–0,06

0,12 1–16 1–32 4–8

1 0,008–0,015

0,12–1,0

0,03–0,50 0,15–0,50 0,008–1,0 0,008–1,0 0,06–0,50

0,25–2,0 1 0,12 1 0,5–1,0

2 0,5–2,0 0,25–0,50

0,5 0,25 0,25–1,0

4 2–4 2–4 2–4 0,25–0,50 0,50–2,0

0,12–0,50 1–2 2–8 0,25–32

8–32 2 0,12

0,25–1,0

Mechanizm działania dorypenemu, podobnie jak innych karbapenemów, polega na hamowaniu biosyntezy ściany komórkowej bakterii poprzez łączenie z białkami wiążącymi penicyliny.

(4)

Randomizowane wieloośrodkowe badania kliniczne z podwójną ślepą próbą, wśród osób dorosłych wykazały, że dorypenem może być przeznaczony do leczenia następujących zakażeń: wewnątrzsz- pitalnych zapaleń płuc, w tym u pacjentów poddawanych mechanicznej wentylacji, powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych oraz powikłanych za- każeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowych zapaleń nerek [29–34]. W tabeli 3 zestawiono wyniki

ku powszechnie stosowanego w danej jednostce chorobowej.

Zalecany czas kuracji dorypenemem wynosi za- zwyczaj 5 do 14 dni i zależy od ciężkości objawów, miejsca zakażenia oraz odpowiedzi klinicznej pacjen- ta. Zalecane dawkowanie dorypenemu wynosi naj- częściej 500 mg podawane co 8 godzin w postaci infuzji trwającej 1 godzinę. W ciężkich wewnątrzszpi- talnych zapaleniach płuc czas podania infuzji powinien wynosić 4 godziny.

Tabela 3. Wyniki badań skuteczności klinicznej dorypenemu w porównaniu do skuteczności innych antybiotyków β-laktamowych w wybranych jednostkach chorobowych

Tabela 4. Właściwości farmakokinetyczne karbapenemów

Rodzaj badania Dawkowanie leków Skuteczność

Skomplikowane zakażenia wewnątrzbrzuszne Solomkin i wsp., randomizowane badania w dwóch ośrodkach (n = 962) [29, 30, 31]

500 mg dorypenemu podawanego i.v co 8 h przez 1 h (n=486)

1 g meropenemu podawanego co 8 h w postaci 3–5 min wstrzyknięć (n = 476)

84,6% dorypenem versus 84,1% meropenem

Skomplikowane zakażenia dróg moczowych Nader i wsp., randomizowane badania z podwójną ślepą próbą (n = 753) [32]

500 mg dorypenemu podawanego i.v co 8 h przez 1 h,

250 mg lewofloksacyny podawanej co 24 h przez 1 h

82,1% dorypenem versus 83,4% lewofloksacyna

Wewnątrzszpitalne zapalenie płuc, w tym u pacjentów poddanych mechanicznej wentylacji Rea-Neto i wsp., randomizowane badania

otwarte (n = 448) [33]

4,5 g piperacyliny/tazobaktamu podawanych co 6 h przez 30 min

81,3% dorypenem versus 79,8% piperacylina/

tazobaktam

Chastre i wsp., randomizowane badania otwarte (n = 531) [34]

500 mg imipenemu/cilastatyny podawanego co 6 h przez 30–60 min

68,3% dorypenem versus 64,8% imipenem/

cilastatyna

Właściwości farmakokinet.

Ertapenem Meropenem Imipenem Dorypenem

C_max[mg/l] 164,6 i 192 (i.v. jednorazowe i wielokrotne) 70,6 i 75,7 (i.m. jednorazowe i wielokrotne

54,8–61,6 po podawaniu 30 min. i.v.

0,5 g stęż. 30–42 µg/ml, po podaniu 1,0 g 60–72 µg/ml

po podawaniu przez 1h. i.v. 0,5 g stęż. 23 µg/

ml, po podaniu 0,5 g i 1,0 g przez 4 h 8 mg/

ml i 17 mg/ml AUC [mg ·h/l] 597 i 688 (i.v. jednorazowe i wielokrotne)

524 i 506 (i.v. jednorazowe i wielokrotne)

66,9–77,5 po podawaniu przez 1h. i.v. 0,5 g 36 mg.h/

ml, po podaniu 0,5 g i 1,0 g przez 4 h 34 mg h/ml i 68 mg.h/ml

Wiązanie z białkami 95% przy stężeniu w osoczu <100 mg/l i 82–85% przy ~300 mg/l

< 20% Imipenem ~ 20%

Cilastatyna ~ 35%

8,1%

V_d [l] 8 12,5–23 14,4 16,8

T_1/2 [h] 4 1,0–1,4 1,11 ~ 1h

Droga eliminacji 80% z moczem 10% z kałem

95% z moczem 2,1% z kałem

65–80% z moczem 1% z kałem po podaniu i.v.

70–80% z moczem

Eliminowana postać Z moczem 38% leku jest wydalane w postaci niezmienionej oraz 37% jako nieaktywny metabolit z otwartym pierścieniem β-laktamowym

Z moczem 71% leku jest wydalane w postaci niezmienionej oraz 19%

jako nieaktywny metabolit z otwartym pierścieniem β-laktamowym

Z moczem 70% leku jest wydalane w postaci niezmienionej oraz 29%

jako nieaktywny metabolit z otwartym pierścieniem β-laktamowym

Z moczem 70–80% leku jest wydalane w postaci niezmienionej oraz pozostałe jako nieaktywny metabolit z otwartym pierścieniem β-laktamowym

Klirens nerkowy [l/h] 1,7 (28 ml/min) [40] 11,3–16,8 [41] 135 [ml/min] [42] 10,3 [l/h]

(5)

Farmakokinetyka

Dorypenem, po podaniu 500 mg w ciągu 1 godziny, osiąga średnie C_max 20,2 µg/ml oraz AUC_0-∞ 44,1 mg×h/ml [15, 35, 39]. Natomiast średnie C_maxi AUC_0-∞

dorypenemu u osób zdrowych, po podaniu 500 mg i 1 g przez 4 godziny wynosiły odpowiednio 8 mg/ml i 17 mg/ml oraz 34 mg × h/ml i 68 mg × h/ml [36]. Do- rypenem wiąże się z białkami osocza w około 8,1%, niezależnie od stężenia leku w osoczu, przenika ła- two do macicy, płynu przestrzeni zaotrzewnowej, gruczołu krokowego, pęcherzyka żółciowego oraz moczu [36]. Objętość dystrybucji dorypenemu wynosi 16,8 l [37, 38]. Dorypenem pod wpływem de- hydropeptydazy I metabolizuje do nieaktywnego metabolitu z otwartym pierścieniem β-laktamowym.

Eliminacja dorypenemu przebiega głównie przez nerki. Średni czas półtrwania w fazie eliminacji dorypenemu u zdrowych osób wynosi około 1 godziny i jest zbliżony do czasu półtrwania meropenemu i imipenemu (tabela 4). Podobnie wartości klirensu nerkowego dorypenemu (10,3 l/h) są zbliżone do wartości klirensu meropenemu (11,3–16,8 l/h).

Dawkowanie dorypenemu powinno być modyfiko- wane w umiarkowanych (CrCL 31–50 ml/ml) i cięż- kich zaburzeniach (CrCl ≤ 80 ml/min) nerek [36, 38].

Nie określono natomiast farmakokinetyki dorypenemu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątro- by. Wśród osób starszych tylko przy współistniejącej niewydolności nerek należy rozpatrzyć modyfikację schematu dawkowania dorypenemu [38, 39]. W tabeli 4 zestawiono podstawowe parametry farmakokinetyczne dorypenemu, ertapenemu, meropenemu i imipenemu. Dorypenem, charakteryzując się zbli- żonymi parametrami farmakokinetycznymi do meropenemu i imipenemu, wymaga także podawania co 8 godzin.

Właściwości farmaceutyczne, bezpieczeństwo stosowania, działania niepożądane

Dorypenem wymaga innego niż pozostałe karbapenemy traktowania podczas przygotowywania do podania parenteralnego. W tabeli 5 zestawiono wskazania, które mają istotne znaczenie dla prawidłowego przygotowania podania parenteralnego karbapenemów, a w konsekwencji bezpieczeństwa terapii. Zalecanymi rozpuszczalnikami do przygotowywania infuzji dorypenemu są woda do wstrzyknięć, roztwór chlorku sodu (9 mg/ml) i 5% roztwór glukozy [36].

W pierwszym etapie przygotowuje się zawiesinę dorypenemu w jałowej wodzie do wstrzykiwań lub w roztworze chlorku sodu (0,9%). Zawiesina taka

może być przechowywana w fiolce 1 h w temperaturze 30^oC przed rozcieńczeniem w worku infuzyjnym.

Zawiesinę rozcieńcza się 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w worku infuzyjnym. Tak przygotowany roztwór do infuzji może być przechowywany 72 h (roztwór chlorku sodu) lub 24 h (w 5% roztworze glukozy) w lodówce w temperaturze 2–8^oC. Roztwory infuzyjne preparatu Doribax mogą być przezroczyste, bezbarwne lub posiadać jasno- żółte zabawienie. Zmiana zabarwienia w tym zakresie nie ma jednak wpływu na bezpieczeństwo terapii dorypenem.

Dorypenemu nie należy mieszać z innymi lekami. Lek tylko w niewielkim stopniu lub wcale nie jest metabolizowany przy udziale cytochromu P450, nie powinien zatem wchodzić w interakcje z lekami Tabela 5. Właściwości farmaceutyczne karbapenemów

Właściwości farmaceutyczne Ertapenem Meropenem Imipenem Dorypenem

Postać farmaceutyczna Proszek do przygotowania roztworu do podania parenteralnego

Sposób podania* 30-min wlew dożylny

iniekcja domięśniowa

5 min wstrzyknięcie dożylne 15–30 min wlew dożylny

iniekcja domięsniowa 20–60 min wlew dożylny w zależności od dawkowania

infuzja dożylna trwająca godzinę lub cztery godziny

Niezgodności farmaceutyczne

nie używać roztworów lub płynów do wlewów zawierających glukozę

nie podawać z roztworami innych leków

nie podawać z roztworami innych antybiotyków i mleczanami

nie podawać z roztworami innych leków

Przygotowanie^* leku do stosowania

0,9% roztwór NaCl (i.v.) 1% roztwór lidokainy (i.m.)

roztwory: 0,9% NaCl, 5%

i 10% glukozy, mieszaniny NaCl i glukozy, KCl, mannitolu, mieszaniny glukozy i NaHCO₃

roztwory: 0,9% NaCl, 5% dekstrozy, mieszaniny dekstrozy z NaCl, 5% mannitolu

roztwory: 0,9% NaCl, woda do wstrzyknięć, 5% glukoza,

Dawkowanie 1,0 g /dobę 1,5–3,0 g / dobę co 8 h 1,0–3,0 g /dobę co 6–8 h 0,5 g /co 8 godzin

Okres ważności 2 lata 4 lata 2 lata 2 lata

* Różnice w sposobie podania oraz schemacie przygotowania zależą od wyboru preparatu farmaceutycznego w leczeniu.

Randomizowane wieloośrodkowe badania kliniczne z podwójną ślepą próbą, wśród osób dorosłych wykazały, że dorypenem może być przeznaczony do leczenia następujących zakażeń:

wewnątrzszpitalnych zapaleń płuc, w tym u pacjentów poddawanych mechanicznej wentylacji, powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych oraz powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowych zapaleń nerek

(6)

metabolizowanymi z udziałem tego enzymu. Nale- ży jednak unikać jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego oraz probenecydu z preparatem Do- ribax. Ograniczone są ponadto dane dotyczące stosowania dorypenemu u kobiet w okresie ciąży, jego przenikania do mleka kobiecego czy wpływu terapii na prowadzenie pojazdów mechanicznych. Bada- nia na zwierzętach wykazały, że dorypenem i jego metabolit przenikają do mleka, nie wykazując za- grożenia dla rozwoju zarodka w okresie ciąży [12, 36]. Działania niepożądane związane z przyjmowa- niem preparatu Doribax odnotowano u 32% pacjen- tów natomiast u 0,1% pacjentów przerwano leczenie z tego powodu. Dorypenem podobnie jak inne an- tybiotyki β-laktamowe może powodować ciężkie reakcje anafilaktyczne, jednak najczęściej występu- jącymi działaniami niepożądanymi były ból głowy (16%), biegunka (6%) i nudności 4% [29]. W tabeli 6 zestawiono najczęściej występujące działania

niepożądane po terapii imipenemem, meropenemem, ertapenem i dorypenemem.

Podsumowanie

Dorypenem (J01DH) jako antybiotyk o szerokim zakresie aktywności antybakteryjnej z silnie zaakcentowaną ak- tywnością przeciw Pseudomonas spp.

może stanowić niewątpliwie alterna- tywę w leczeniu ciężkich zakażeń szpi- talnych. Obok szerokiego spektrum aktywności antybakteryjnej, które w dużym stopniu pokrywa się z za- kresem działania meropenemu i imipenemu, dorypenem wykazuje także podobne parametry farmakokinetyczne do meropenemu i imipenemu.

Schemat dawkowania dorypenemu, będący implikacją tych parametrów farmakokinetycznych, wymaga jego podawania co 8 godzin, podobnie jak meropenemu i imipenemu, podczas gdy terapia ertapenemem mogła

przebiegać zgodnie z prostym schematem 1 g raz dziennie. Istotnym jest jednak, że nie odnotowano występowania ciężkich działań niepożądanych podczas terapii dorypenem podobnie jak w przypad- kach stosowania pozostałych karbapenemów, a tylko u 0,1% pacjentów zaistniała konieczność przerwa- nia terapii.

Przyjęto: 2008.11.21 · Zaakceptowano: 2009.01.22

Piśmiennictwo

1. Zając M., Pawełczyk E., Jelińska A.: Chemia leków, Wydawnictwo Na- ukowe Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego, Poznań 2006.

2. EMEA (http: //www.emea.europa. EU)

3. Shionogi press release dated July 25, 2005. Available at http: //www.

shionogi.co.jp/cotnents_e/investors/news/detail/e_050725.pdf. Ac- cessed 2/27/2006.

4. Shionogi press release dated September 16, 2005. Available at http:

//www.shionogi.co.jp/cotnents_e/investors/news/detail/e_050916.

pdf. Accessed Feb. 27, 2006.

5. Johnson&Johnson press release dated April 19, 2005. Available at http: //www.jnj.com/news/jnj_news/20050419_082115.htm.Access- sed Feb. 27, 2006.

6. Johnson&Johnson pharmaceutical pipeline. Available at http: //

www.jnj.com/innovations/pharma_pipeline. Accesssed Feb. 27, 2006.

7. Takeuchi Y., Inoue T., Sunagawa M.: Studies on the structures of meropenem (SM-7338) and it’s primary metabolite, J. Antibiotics, 1993, 46, 827-832.

8. Sunagawa M., Matsumura H., Inoue T. i wsp.: A novel carbapenem antibiotic, SM-7338 structure-activity relationships, J. antibiotics, 1990, 43, 519-532.

9. Milton L.H.: Ertapenem: a group 1 carbapenem with distinct antibac- terial and pharmacological properties, J. Antimicrob. Chemother., 53, suppl.S2: ii7-ii9, 2003.

10. Norrby S.R.: Neurotoxicity of carbapenem antibiotics: consequen- ces for their use in bacterial meningitis, J. Antimicrob. Chemother., 2000, 45, 5-7.

11. Norrby S.R.: Neurotoxicity of carbapenem antibacterials, Drugs Saf.

1995, 15, 87-90.

12. Doribax^TM (doripenem for injection) for intravenous infusion http: //

www.doribax.com/doribax/interactive_pi.html.

13. Brown S.D., Traczewski M.M.: Comparative in vitro antimicrobial activity of a new carbapenem, doripenem: Tentative disc diffu- sion criteria and quality control, J. Antimicrob. Chemother. 2005, 55, 944–949.

14. Cada D.J., Levien T., Mistry B. i wsp.: Doripenem for injection, Hospi- tal Pharmacy, 2008, 43 (3), 210-221.

15. Zhanel G.G., Wiebe R., Dilay L.: Comparative review of the carbapenems, Drugs, 2007, 67 (7), 1027-1052.

16. Davies T.A., Shang W., Bush K. i wsp.: Affinity of doripenem and com- parators to penicillin-binding proteins in Escherichia coli and Pseu- domonas aeruginosa, Antimicrob. Agents. Chemother., 2008, 52 (4), 1510-1512.

Karbapenem Działania niepożądane

Ertapenem Biegunka, ból w miejscu iniekcji, nudności, ból głowy, wymioty

Parametry biochemiczne: wzrost ALT (5%), ASP (5%), fosfatazy zasadowej (4%), liczby płytek (3%) [40]

Meropenem Biegunka, wysypka, nudności/wymioty, ból w miejscu iniekcji, ból głowy, ból brzucha, świąd Parametry biochemiczne: wzrost ALT (7,6%), ASP (5,6%), małopłytkowość (2,4%), eozynofilia (1,2%) [41]

Imipenem Nudności (0,6%), biegunka (0,6%), wymioty (0,3%), wysypka (0,4%)

Parametry biochemiczne: spadek poziomu hemoglobiny i hematokrytu, eozynofilia [42]

Dorypenem Ból głowy (16%), biegunka (6%), nudności (4%),

Parametry biochemiczne: podwyższone enzymy wątrobowe (0,2%)

Zalecanymi rozpuszczalnikami do przygotowywania infuzji dorypenemu są woda do wstrzyknięć, roztwór chlorku sodu (9 mg/ml) i 5% roztwór glukozy. W pierwszym etapie przygotowuje się zawiesinę dorypenemu w jałowej wodzie do wstrzykiwań lub w roztworze chlorku sodu (0,9%). Zawiesina taka może być przechowywana w fiolce 1 h w temperaturze 30^oC przed rozcieńczeniem w worku infuzyjnym.

Zawiesinę rozcieńcza się 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w worku infuzyjnym.

Tak przygotowany roztwór do infuzji może być przechowywany 72 h.

(7)

17. Jones R.N., Huynh H.K., Biedenbach D.J. i wsp.: Doripenem (S-4661), a novel carbapenem: Comparative activity against contemporary pathogens including bactericidal action and preliminary in vitro me- thods evaluation, J. Antimicrob. Chemother. 2004, 54, 144-154.

18. Dalholf A., Janjic N., Echols R.: Redefining penems, Biomed. Pharma- col. 2006, 71, 1086-1095.

19. Jones R.N., Sader H.S., Fritsche T.H.: Comparative activity of doripenem and three other carbapenems against Gram-negative bacilli with various beta-lactamase resistance mechamisms, Diagn. Micro- biol. Infect. Dis., 2005, 52, 71-74.

20. Ge Y., Wikler M.A., Sahm D.F.: In vitro antimicrobial activity of dori- penem, a new carbapenem, Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 1384-1396.

21. Wexler H.M., Engel A.E., Glass D. i wsp.: In vitro activities of doripe- nem and comparator agents against 362 anaerobic clinical isolates., Antimicrob. Agents. Chemother., 2005, 49, 4413-4417.

22. Anderson D.L.: Doripenem, Drugs of today, 2006, 42 (6), 399-404.

23. Fritsche T.R., Stilwell M.G., Jones R.N.: Antimicrobial activity of doripenem (S-4661): a global surveillance report (2003), Clin. Microbiol.

Infect. 2005, 11 (12), 974-984.

24. Mushtaq S., Ge Y., Livermore D.M.: Doripenem versus Pseudomonas aeruginosa in vitro: Activity against characterized isolates, mutants, and transconjugants of Enterobacteriaceae and Acinetobacter spp.

With characterized β-lactamases, Antimicrob. Agents Chemother.

2004, 48, 3086-3092.

25. Jones R.N., Huynh H.K., Biedenbach D.J.: Activities of doripenem (S- 4661) against drug-resistant clinical pathogens, Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48, 3136-3140.

26. Mushtaq S., Ge Y., Livermore D.M.: Comparative activities of doripenem versus isolates, mutants, and transconjugants and resistance selection potential, Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 1313- 1319.

27. Sumita Y., Fukasawa M.: Meropenem resistance in Pseudomonas aeruginosa, Chemother., 1996, 42, 47-56.

28. Li X.Z., Zhang L., Poole K.: Interplay between the MexA-MexB-Opr M multidrug effux system and the outer memebrane barrier in the multiple antibiotic resistance of Pseudomonas aeruginosa, J. Anti- microb. Chemother., 2000, 43, 433-436.

29. Solomkin J., Umeh O., Jiang J. i wsp.: Doripenem versus meropenem with an option for oral step-down therapy In the treatment of complicated intra-abdominal infections, presented at the 47^th Annual In- terscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (IAAC), September 17-20, 2007, Chicago (IL).

30. Lucasti C., Jasovich A., Umeh O. i wsp.: Treatment of complicated intra-abdominal infections: doripenem versus meropenem, Int. J. An- timicrob. Agents 2007; 29 (Suppl. 2), S212.

31. Malafaia O., Umeh O., Jiang J.: Doripenem versus meropenem for the treatment of complicated intra-abdominal infections, presen-

ted at the 46^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (IAAC), September 27-30, 2006, San Francisco (CA).

32. Naber K., Redman R., Kotey P., Llorens L., Kaniga K.: Intraveno- us therapy with doripenem versus levofloxacin with an option for oral-down therapy in the treatment of complicated urinary tract infections and pyelonephritis, Int. J. Antimicrob. Agents. 2007, 27 (Suppl 2), S212.

33. Rea-Neto A., Niederman M., Lee M. i wsp.: Efficacy and safety if intravenous doripenem vs piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia, presented at the 47^th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (IAAC), September 17- 20, 2007, Chicago (IL).

34. Chastre J., Wunderink R., Prokocimer P. i wsp.: Efficacy and safety of doripenem versus imipenem for ventilator-associated pneumonia, presented at the 47^th Annual Interscience Conference on Antimicro- bial Agents and Chemotherapy (IAAC), September 17-20, 2007, Chi- cago (IL).

35. Van Wart S., Bhavnani S.M., Philips L. i wsp.: Population pharmacokinetics (PPK) of doripenem, 44^th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (IAAC), October 20- Novem- ber 2, 2004, Washington (DC), Poster A-18..

36. Dorypenem – charakterystyka produktu leczniczego, www.emea.

europa.eu/humandos/doribax.pl.

37. Doribax [packane insert]. Raritan Nj: Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., 2007.

38. Floren L., Wikler M., Kilfoil T. i wsp.: A phase I open-label controlled study to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetics (PK) of doripenem administered intravenously to subjects with renal impairment, 44^th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (IAAC), October 20- November 2, 2004, Washington (DC), Poster A-17.

39. Floren L., Wikler M., Kilfoil T. i wsp.: A phase I, double-blind, place- bo-controlled study to determine the safety, tolerability and pharmacokinetics of prolonged-infusion regimens of doripenem (DOR) in healthy subjects, 44^th Annual Interscience Conference on Antimi- crobial Agents and Chemotherapy (IAAC), October 20 – November 2, 2004, Washington (DC), Poster A-16.

40. Merck Sharp & dohme Limined. Invanz^TM summary of product cha- racteristics. Hoddesdon, Hertfordshire: Merck Sharp & Dohme Limi- ned, 2002.

41. Meropenem. Charakterystyka produktu leczniczego. www.astraze- neca.pl

42. Merck Sharp & dohme Limined. Invanz ^TM summary of product cha- racteristics. Hoddesdon, Hertfordshire: Merck Sharp & Dohme Limi- ned, 2002.

43. Primaxin®I.M. (imipenem and cilastatin for injectable suspension), Merck&Co., Inc. Whitehouse Station, NJ 08889, USA.