Disseminated intravascular coagulation in acute leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe w ostrych bia łaczkach

Disseminated intravascular coagulation in acute leukemia

Krzysztof Chojnowski *

KatedraiKlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznegowŁodzi,Kierownik:prof.drhab.med.TadeuszRobak,Łódź, Polska

Rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe (disseminated intravascularcoagulation;DIC)jestnabytymzespołemcharak- teryzującym się systemową aktywacją krzepnięcia krwi, (krzepnięcietracilokalizację)powodowanąróżnymiprzyczy- nami [1]. Proces ten prowadzi do powstania mnogich zakrzepówwmikrokrążeniuiniedokrwiennegouszkodzenia

narządóworazdoskazykrwotocznejzwiązanejzezużyciem płytekkrwiiczynników krzepnięcia. DICnie jestoddzielną jednostką chorobową, ale zespołem wtórnym do różnych stanów klinicznych. Pojęcie DIC wprowadzili Hardaway i McKay w 1959 roku [2]. Zespół ten określano również mianem koagulopatii ze zużycia, nabytej aﬁbrynogenemii informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:02.03.2015

Słowakluczowe:

rozsianekrzepnięcie wewnątrznaczyniowe

ostrabiałaczka

ostrabiałaczkapromielocytowa

krwawienia

zakrzepica

Keywords:

Disseminatedintravascular coagulation

Acuteleukemia

Acutepromyelocyticleukemia

Bleeding

Thrombosis

abstract

AnovertDICisdiagnosedin10%to20%ofpatientswithacuteleukemia,andbleeding manifestations prevail over thrombosis, with the highest and most harmful clinical impactinacutepromyelocyticleukemia(APL).Pathogenicmechanismsincludeaseries ofintrinsicpropertiesofmalignantcells,abletodirectlyactivatethecoagulationsystem ortostimulateprothromboticeffectsbythehostcells.Moreover,chemotherapyorcon- comitantinfectionsplayanimportantconcurrentrole.Themostcharacteristicfeatureof coagulopathyinAPLisexcessiveﬁbrinolysis.In thisreviewthecoagulationabnormali- ties,clinicalmanifestations,andthepresently knownpathophysiologicmechanismsof DIC in patients with acute leukemia are discussed, focusing on the most extensively studiedconditionofAPL.Currentapproachesandopenissuesforthemanagementand treatmentofthesepatientsarealsoreviewed.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologii,WSS.im.M.Kopernika,ulCiołkowskiego2,93-510Łódź,Polska.

Adresemail:krzysztof.chojnowski@umed.lodz.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.014

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

lub zespołu odwłóknienia. Częstość występowania DIC określasięna1:1000chorychhospitalizowanych wszpitalu wieloproﬁlowym. Do najczęstszych chorób oraz stanów klinicznych prowadzącychdoDIC należą: uogólnione zaka- żenia, ostre białaczki i guzy lite, urazy, w tym zabiegi operacyjne, powikłania ciąży i porodu, czynniki toksyczne iimmunologiczne,choroby naczyńkrwionośnychichoroby wątroby.

DIC w ostrej białaczce

Zaburzenia krzepnięcia są drugą obok małopłytkowości ważną przyczyną krwawień u chorych na ostre białaczki.

Związek hipoﬁbrynogenemii ze śmiertelnym krwotokiem u pacjenta z białaczką został po raz pierwszy opisany w1935roku,20latprzedwprowadzeniempojęcia,,rozsiane krzepnięciewewnątrznaczyniowe’’[3].Wpóźniejszymokre- sie stwierdzono, że zagrażające życiu krwawienia w ostrej białaczcepromielocytowej(OBP)sązwiązanezDIC.Następ- nie udowodniono, że ta koagulopatia może wystąpić winnychpodtypachostrejbiałaczkiszpikowejorazwostrej białaczcelimfoblastycznej[3,4].

W czasie rozpoznania ostrej białaczki DIC wykrywa się u około 10–20% chorych [5]. Częstość występowania tego powikłania zależy od rodzaju i podtypu białaczki. Ostra postać DICczęściejwystępuje w ostrejbiałaczceszpikowej (OBSz)niż OBL,dotyczyprzedewszystkimchorychnaostrą białaczkę promielocytową (OBP), a następnie na ostre bia- łaczki M4 i M5. Odsetek pacjentów z DIC zwiększa się wczasieleczeniaindukującegoremisję,alebrakjestdokład- nych danych epidemiologicznych [6]. U chorych na ostrą białaczkępowikłanąDICczęściejwystępujągroźnedlażycia krwawienia i powikłania zakrzepowo-zatorowe. U części chorych, zwłaszcza z OBL, nie występują objawy kliniczne zaburzeńhemostazypomimolaboratoryjnychcechDIC[4].

Ostra białaczka promielocytowa wyróżnia się spośród innychpodtypów OBSz występowaniem ciężkich krwawień u ok. 90% chorych. Przed wprowadzeniem tretynoiny – kwasu retinowego (all-trans retinoid acid; ATRA) do leczenia OBP,śmiertelnośćzpowodu krwawieńwewczesnymokre- sie choroby sięgała 56%, a całkowitą remisję (CR) choroby uzyskiwanotylkou30–50%chorych[7].Najczęstsząprzyczy- ną zgonubyły krwawienia doośrodkowego układu nerwo- wego,anastępniezukładuoddechowegoiprzewodupokar- mowego. Obecne programy leczenia oparte na ATRA i antracyklinie pozwalają osiągnąć CR u 90–95% chorych.

Jednak w dalszym ciągu 5–10% chorych na OBP umiera z powodu powikłań krwotocznych we wczesnym okresie choroby. Wopublikowanej analizie792śmiertelnych krwa- wień śródczaszkowych w przebiegu ostrej białaczki aż 44%

dotyczyło OBP [8]. Niebezpieczne dla życia są również rozległekrwawieniawobrębiepęcherzykówpłucnych.Mogą byćonetrudnedoróżnicowaniazzespołempotretynoinie.

Wykazano,że stopień ciężkości krwawień jestzwiązany z podwyższoną liczbą leukocytów, nie koreluje natomiast z żadnym z badanych parametrów krzepnięcia. Nasilenie skazy krwotoczneji odsetek wczesnych zgonów z powodu krwawień sąwiększewdrobnoziarnistejpostaciOBP,która charakteryzujesięwyższąleukocytozą[9].

Powikłania zakrzepowe, chociaż występują rzadziej niż krwawienia, należą również do objawów koagulopatii w OBP. ATRA może prawdopodobnie przyczyniać się do zwiększenia ryzyka rozwoju zakrzepicy w czasie leczenia indukującego.

Patogeneza DIC w ostrej białaczce

Czynnikami inicjującymi DIC są substancje o aktywności prokoagulacyjnej pochodzące z komórek białaczkowych.

W komórkach tych zidentyﬁkowano dwa prokoagulanty:

czynnik tkankowy (tissue factor; TF)i prokoagulant nowotworowy (cancerprocoagulant;CP)[3].Zasadniczeznaczenie ma TF, który poprzez aktywację zewnątrzpochodnego szlakukrzepnięciaprowadzidogeneracjitrombiny.Aktyw- ność TF w białaczkowych promielocytach została po raz pierwszywykazanaw1967r.Wnastępnychlatachpotwier- dzono obecność TF w komórkach białaczkowych chorych z innymi podtypami OBSz oraz u niektórych chorych na OBLzwłaszczaT-komórkową.Najwyższewartościantygenu iaktywnościTFobserwowanowhomogenatachbiałaczko- wych promielocytów.W innych podtypach OBSz byłyone z kolei większe niż w OBL. Wykazanokorelację pomiędzy aktywnością, antygenem i współczynnikiem aktywność/

antygen TF w homogenatach komórek białaczkowych awystępowaniemDIC[10].

Prokoagulant nowotworowy jest proteinazą cysteinową, która bezpośrednioaktywujeczynnikX,bezudziałufosfoli- pidów, czynnikaVIIiczynnikaVIII.Wizolowanychkomór- kach białaczkowych wykazano zmienną ekspresję CP w zależności odrodzajuipodtypuostrejbiałaczki.Najwyż- szewartościstwierdzonowOBP[11].

Aktywacja krzepnięcia w ostrej białaczce może być wywołanaprzezcytokinypochodzące zkomórekbiałaczko- wych. Interleukina-1b, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a)iczynnikprzepuszczalnościnaczyńmogąinicjować krzepnięcie przez stymulację monocytów do produkcji TF i modulację właściwości hemostatycznych komórek śród- błonka [12]. Pod wpływem cytokin prozapalnych dochodzi do zwiększonej ekspresji TF na powierzchni śródbłonka ijednoczesnegozahamowaniatrombomoduliny.

Istotne znaczenie w rozwoju DIC u chorych na ostre białaczkimachemioterapia[13].Cytostatykimogąpośrednio indukować DIC, powodując uwalnianie prokoagulantów z ulegających lizie komórek białaczkowych. Podkreśla się równieżrolęapoptozyzwiązanejzchemioterapiąwaktywacji krzepnięcia.Zasadniczeznaczeniedlageneracjitrombinyma ekspresjafosfatydyloserynynapowierzchnikomórekulegają- cych apoptozie. W przebiegu apoptozy mogą być również uwalniane do krwi mikrocząstki bogate w TF. W czasie skojarzonej chemioterapii może zmniejszać się aktywność naturalnychinhibitorówkrzepnięciaorazmogąulegaćuszko- dzeniukomórkiśródbłonka.Zaburzeniatesprzyjająutrzymy- waniusiępatologicznejaktywacjikrzepnięcia.

Patogeneza koagulopatii związanej z ostrą białaczką promielocytową jest złożona i wykracza poza ramy DIC.

Podstawowe znaczenie w jej rozwoju mają białaczkowe promielocyty,którezawierająsubstancjeprokoagulacyjne,jak i o działaniu ﬁbrynolitycznym i proteolitycznym. Podkreśla

(3)

się kluczową rolę anneksyny II w patogenezie krwawień w OBP. Jej wysoka ekspresja jest charakterystyczna dla białaczkowychpromielocytów[14].AnneksynaIIjestrecepto- rem błonowym dla tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA)iplazminogenu.RozpuszczalnaanneksynaIIdziałajako kofaktort-PA,zwiększając60krotniegeneracjęplazminy[15].

Dużą zawartość anneksyny II stwierdzono w komórkach śródbłonka mikrokrążenia mózgowego, co może tłumaczyć częste występowanie krwawień śródczaszkowych w OBP.

Krwawienia mogą być dodatkowo nasilane przez czynno- ściowyniedobórinhibitoraﬁbrynolizyzależnegoodtrombiny (TAFI). U chorych z OBP stwierdzono znacznego stopnia zmniejszenie aktywności TAFI (ok. 60%) przy prawidłowym stężeniu jego antygenu, co jest prawdopodobnie związane z działaniem plazminy. W białaczkowych promielocytach stwierdzonoekspresjękilku kluczowychmarkerów generacji plazminy,takichjak t-PA,urokinazowy aktywatorplazmino- genu(u-PA)ijegoreceptor,u-PAR[16].Ostatniowykazano,że wpatogeneziekoagulopatiitowarzyszącejOBPważneznacze- niemająmikrocząstkipochodzącezkomórekbiałaczkowych, któremogązawieraćTF,t-PA,PAI-1ianneksynęII[17].

Dodatkowymczynnikiemzaangażowanymwkoagulopatię w przebiegu OBP jest patologicznie zwiększona proteoliza.

Jest ona związana z proteazami, takimi jak elastaza ichymotrypsyna,któresąobecnewziarnistościachkomórek białaczkowych. Enzymy proteolityczne mogą degradować ﬁbrynogen oraz inne czynniki krzepnięcia i nasilać objawy skazykrwotocznej[3].

Diagnostyka laboratoryjna

Dotychczasnie wynaleziono wysoceczułegoi jednocześnie specyﬁcznego testu dla DIC.Diagnostyka laboratoryjna DIC opierasięna jednoczesnej interpretacji kilku badańkrzep- nięcia.W 2001rokuMiędzynarodowe TowarzystwoZakrze- picy i Hemostazy (ISTH)zaproponowałokryteria rozpoznania DIC w oparciu o system punktów przyznawanych wzależnościodwynikówniektórychtestówlaboratoryjnych [1]. Algorytm diagnostyczny można stosować tylko u chorych, u których choroba podstawowa lub stan kliniczny może być przyczyną DIC. Liczba punktów 5 wskazuje na rozpoznanie ostrego DIC z czułością i swoistością >90%.

Ponieważ ostry DICprzebiegabardzodynamicznie,badania hemostazy należące do algorytmu rozpoznawczego należy powtarzać co 12–24 godz. Mitrovic i wsp. wykazali, że wskaźnikalgorytmuwynoszący6lubwięcejpunktówwiąże sięze zwiększonymryzykiem wczesnego zgonu z powodu krwawieniaupacjentówz OBP[18].Jednaktychobserwacji nie potwierdza Chang [19]. Ponadto należy podkreślić, że algorytm diagnostyczny nie uwzględnia wpływu choroby podstawowej naocenianeparametryhemostazy. Typowym objawem ostrejbiałaczkijestmałopłytkowość,a liczbapły- tek jest jednymz czterech testów hemostazy uwzględnio- nych w algorytmie. Może to obniżać czułość i swoistość kryteriówdiagnostycznychDICuchorychnaostrebiałaczki.

Charakterystykalaboratoryjna DICmożebyć inna w OBP niż w pozostałychpodtypach ostrej białaczkiszpikowej. Lee i wsp. obserwowali niższe stężenie fibrynogenu, a większe dimeru D i produktów degradacji fibrynogenu/fibryny (FDP)

wprzypadkuOBP[20].Jesttozwiązanezaktywacjąﬁbrynolizy charakterystyczną dla OBP. Rozpoznanie DIC z nadmierną ﬁbrynolizą jest ważne dla postępowania terapeutycznego.

Kryteria diagnostyczne tej postaci DIC przedstawiono wtabeliI.

Leczenie

Najważniejszą zasadą leczenia DIC jest próba usunięcia przyczyny leżącej u podłoża tego zespołu. Jednak w przypadkuostrejbiałaczkichemioterapiamożezaostrzyć przebieg DICizwiększyćryzykogroźnychkrwawień.Więk- szość śmiertelnych krwawień występuje w czasie leczenia indukującegoremisję.Dlategowtejfaziechorobyniezwykle ważneznaczenie maleczeniesubstytucyjne,któregocelem jest wyrównaniezaburzeń krzepnięcia.Wskazania doprze- toczenia koncentratu krwinek płytkowych (KKP), świeżo mrożonegoosoczalubkoncentratówczynnikówkrzepnięcia powinnyprzede wszystkimuwzględniaćobecnośćistotnych krwawieńi/lub ryzykowystąpienia powikłańkrwotocznych.

Dane z badańklinicznych wskazują,żenależy utrzymywać liczbę płytek powyżej 20 G/l, a u pacjentów z aktywnym krwawieniempowyżej50G/l[3].Liczbapłytek>20G/lmoże nie zabezpieczać pacjentów z OBP i DIC przed krwawie- niami.Yanadaiwsp.wykazali,że71%przypadkówciężkich krwawień u chorych na OBP wystąpiło przy liczbie płytek

>30 G/l [22]. Dlatego w przypadku OBP uzasadnione jest utrzymywanie liczby płytek >50 G/l również u pacjentów bez aktywnegokrwawienia.Zalecasięrównież zwiększenie stężenia fibrynogenu>100mg/dl przezprzetoczenie świeżo mrożonego osocza (fresh frozen plasma; FFP), koncentratu fibrynogenulub krioprecypitatu.PreferowanejestFFP,które uzupełnia niedobór pozostałych czynników krzepnięcia, czynników biorących udział w fibrynolizie i naturalnych inhibitorówkrzepnięcia[3].

Kwas retinowy w OBP

ZasadniczeznaczeniewleczeniuDICuchorychnaOBPma wczesnewdrożeniekwasuretinowego.Powodujeonszybkie ustępowanie klinicznych i laboratoryjnych objawów DIC.

Stężenia ﬁbrynogenu i markerów aktywacji ﬁbrynolizy

TabelaI–KryteriadiagnostyczneDICznadmierną fibrynolizą[21]

TableI–DiagnosticcriteriaofDICwithexcessivefibrinolysis Koniecznedla

rozpoznania

TAT20mg/l PAP10mg/l Testyhemostazy

(spełnioneco najmniej2z3)

FDP80mg/l

Fibrynogen<100mg/dl ZwiększonywspółczynnikFDP/

dimerD Testyoznaczeniu

klinicznym (zwiększone prawdopodobieństwo ciężkiegokrwawienia)

Liczbapłytek<50G/l

Obniżeniea2-antyplazminy>50%

(4)

(a2-antyplazmina, kompleksy plazmina-a2-antyplazmina) wracajądonormywciągu5pierwszychdnistosowanialeku [23]. Dłużej, nawet do 2 tygodni, mogą utrzymywać się podwyższone stężenia markerów generacji trombiny (frag- ment 1+2, kompleksy trombina-antytrombina) zwłaszcza uosóbz hiperleukocytozą.ATRA działanaróżne elementy krzepnięcia krwi i ﬁbrynolizy. W badaniach in vitro i/lub invivowykazano,żewkomórkachbiałaczkowychzmniejsza onaktywnośćTFiCP, zmniejszasyntezękatepsynyGoraz ekspresjęanneksynyIInapowierzchnikomórek[24].Stwier- dzono ponadto, że ATRA redukuje niekorzystny wpływ TNF-anaekspresjęTFiTMnakomórkachśródbłonka.

Heparyna

WpływheparynynaprzebiegDICjestkontrowersyjny.Cho- ciaż – z jednej strony – heparyna może przerwać łańcuch patologicznejaktywacji krzepnięcia, toz drugiej może rów- nież przyczynić się do wystąpienia niebezpiecznych krwa- wień. U pacjentów z DIC i dominującymi powikłaniami zakrzepowymi należy rozważyć terapeutyczne dawki hepa- rynyniefrakcjonowanejlubdrobnocząsteczkowej.Zkoleipro- ﬁlaktyczne dawki heparyny drobnocząsteczkowej mogą być korzystneuniekrwawiącychpacjentówzwysokimryzykiem zakrzepowym[25].TebrytyjskiezalecenialeczeniaDICmogą również odnosić się do postępowania u chorych na ostre białaczki.Należyjednakuwzględnićznaczniewiększeryzyko śmiertelnychkrwotokówuchorychnaostrąbiałaczkę,zwła- szczaOBP. Obserwacje pochodzącez okresuprzed wprowadzeniem do leczenia ATRA wskazywały na zmniejszenie częstości śmiertelnych krwawień u pacjentów z OBP i DIC leczonychheparyną[3].Jednakdużaretrospektywnaanaliza nie potwierdziła korzystnegowpływu heparyny naczęstość wczesnychzgonówzpowodukrwawieńicałkowitychremisji orazczasucałkowitegoprzeżycia[7].PowprowadzeniuATRA do leczenia OBP wycofano się ze stosowania heparyny.

Jednakwedługniektórychbadaczynależyrozważyćproﬁlak- tykę przeciwzakrzepową za pomocą drobnocząsteczkowej heparyny lub fondaparinuksu w czasie leczenia ATRA, po ustąpieniukrwawień. Jesttouzasadnione przesunięciemsię równowagi pomiędzy aktywacją krzepnięcia i ﬁbrynolizy w kierunku stanu prozakrzepowego w pierwszym okresie stosowaniaATRA.

Leki przeciwﬁbrynolityczne

Zasadniczo leki antyfibrynolityczne nie są zalecane u pa- cjentów z DIC, ponieważ mogą potęgować odkładanie fibryny w naczyniach, co prowadzi do niedokrwiennego uszkodzeniatkanekinarządów. Wskazaniemdoichstoso- wania mogą być przypadki DIC z hiperfibrynolizą. Jednak wynik badań oceniających skuteczność tej grupy leków w zapobieganiu i leczeniu krwawień w OBP są niejedno- znaczne. Co więcej, należy unikać jednoczesnego stosowania leków antyfibrynolitycznych z ATRA ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Dlatego powinny byćonestosowanetylkow przypadkukrwawieńzagrażają- cychżyciu[26].

Rekombinowana trombomodulina

W 2008 roku rekombinowana trombomodulina (rTM) zo- stała zrejestrowana do leczenia DIC w Japonii. Wyniki randomizowanego badania III fazy wykazały, że leczenie rTM DIC związanego z infekcjąlubostrąbiałaczkąprowa- dzi doszybszegoustępowaniakoagulopatii izmniejszenia częstości krwawień w porównaniu z niskimi dawkami heparyny [27]. Wyniki ostatnich badań potwierdzają sku- teczność, jak i dobrą tolerancję rTM w leczeniu DIC [28, 29]. Mechanizm działania rTM w DIC związanym z OBP nie jest dokładnie poznany. rTM wykazuje efekt cytopro- tekcyjny i przeciwzapalny poprzez aktywne białko C.

Wbadaniach invitro wykazano,żerTM zmniejszaekspre- sjęanneksynyIInabiałaczkowychpromielocytach,hamu- jąc w ten sposóbprodukcjęplazminy. rTMdziała synergi- stycznie z ATRA naróżnicowaniekomórek białaczkowych [30]. Z kolei ATRA normalizuje nieprawidłową aktywację krzepnięcia m.in. przez indukcję TM na śródbłonkach ikomórkachOBP.

Inne metody leczenia

W literaturze jest wiele opisów przypadków skutecznego leczeniakrwawieńzwiązanychzDICzapomocąrekombino- wanego aktywnegoczynnikaVII(rVIIa)[31].Byłonrównież z powodzeniem stosowany uchorychna OBP.Skuteczność rVIIa w OBP może być ograniczona małopłytkowością, po- nieważ czynnik X jest aktywowany na powierzchni płytek.

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rVIIa w OBP są niewystarczająca dla wydania jednoznacznejopiniiojegoprzydatnościwtymwskazaniu.

DICjest częstympowikłaniemostrej białaczki.Możebyć przyczynązagrażającychżyciukrwawieńzwłaszczawostrej białaczcepromielocytowej.Chociaż wprowadzenieATRAdo leczenia OBP zdecydowanie ograniczyło śmiertelność zwią- zanązDIC, tonadalkrwawieniasąprzyczynązgonu5–10%

chorych. Zmniejszenie odsetka zgonów można uzyskać przezulepszeniemetodterapiisubstytucyjnej.Obiecującesą wynikileczeniaDICuchorychnaOBPza pomocąrekombi- nowanejtrombopoetyny.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

(5)

pi smiennictwo/references

[1] TaylorJrF,TohC,HootsW,WadaH,LeviM.Scientiﬁc SubcommitteeonDisseminatedIntravascularCoagulation (DIC)oftheInternationalSocietyonThrombosisand Haemostasis(ISTH).Towardsdeﬁnition,clinicaland laboratorycriteria,andascoringsystemfordisseminated intravascularcoagulation.ThrombHaemost2001;86:

1327–1330.

[2] HardawayR,McKayD.Disseminatedintravascular coagulationacauseofshock.AnnSurg1955;149:462–470.

[3] FranchiniM,DiMinnoMN,CoppolaA.Disseminated intravascularcoagulationinhematologicmalignancies.

SeminThrombHemost2010;36:388–403.

[4] SarrisA,CortesJ,KantarjianH,etal.Disseminated intravascularcoagulationinadultacutelymphoblastic leukemia:frequentcomplicationswithﬁbrinogenlevels lessthan100mg/dl.LeukLymphoma1996;21:85–92.

[5] DixitA,ChatterjeeT,MishraP,etal.Disseminated intravascularcoagulationinacuteleukemiaatpresentation andduringinductiontherapy.ClinApplThrombHemost 2007;13:292–298.

[6] SarrisA,KempinS,BermanE,etal.Highincidenceof disseminatedintravascularcoagulationduringremission inductionofadultpatientswithacutelymphoblastic leukemia.Blood1992;79:1305–1310.

[7] RodeghieroF,AvvisatiG,CastamanG,BarbuiT,MandelliF.

Earlydeathsandanti-hemorrhagictreatmentsinacute promyelocyticleukemia.AGIMEMAretrospectivestudyin 268consecutivepatients.Blood1990;75:2112–2117.

[8] KimH,LeeJ,ChoiS,KimW,LeeJ,LeeK.Analysisoffatal intracranialhemorrhagein792acuteleukemiapatients.

Haematologica2004;89:622–624.

[9]TallmanMS,AbutalibSA,AltmanJK.Thedoublehazard ofthrombophiliaandbleedinginacutepromyelocytic leukemia.SeminThrombHemost2007;33:

330–338.

[10] NakasakiT,WadaH,WatanabeR,etal.Elevatedtissue factorlevelsinleukemiccellhomogenate.ClinAppl ThrombHemost2000;6:14–17.

[11] DonatiM,FalangaA,ConsonniR,etal.Cancerprocoagulant inacutenonlymphoidleukemia:relationshipofenzyme detectiontodiseaseactivity.ThrombHaemost1990;64:

11–16.

[12] CozzolinoF,TorciaM,MilianiA,etal.Potentialroleof interleukin-1asthetriggerfordiffuseintravascular coagulationinacutenonlymphoblasticleukemia.AmJMed 1988;84:240–250.

[13] ChojnowskiK,WawrzyniakE,TrelińskiJ,NiewiarowskaJ, CierniewskiC.Assessmentofcoagulationdisordersin patientswithacuteleukemiabeforeandaftercytostatic treatment.LeukLymphoma1999;36:77–84.

[14] MenellJ,CesarmanG,JacovinaA,McLaughlinM,LevE, HajjarK.AnnexinIIandbleedinginacutepromyelocytic leukemia.NEnglJMed1999;340:994–1004.

[15] CesarmanG,GuevaraC,HajjarK.Anendothelialcell receptorforplasminogen/tissueplasminogenactivator (t-PA).II.AnnexinII-mediatedenhancementof t-PA-dependentplasminogenactivation.JBiolChem 1994;269:21198–21203.

[16] NadirY,KatzT,SarigG,etal.Hemostaticbalanceonthe surfaceofleukemiccells:theroleoftissuefactorand urokinaseplasminogenactivatorreceptor.Haematologica 2005;90:1549–1556.

[17] GheldofD,MullierF,BaillyN,etal.Microparticlebearing tissuefactor:alinkbetweenpromyelocyticcellsand hypercoagulablestate.ThrombRes2014;133:433–439.

[18] MitrovicM,SuvajdzicN,BogdanovicA,etal.International SocietyofThrombosisandHemostasisScoringSystemfor disseminatedintravascularcoagulation6:anew predictorofhemorrhagicearlydeathinacute promyelocyticleukemia.MedOncol2013;30:47818.

[19] ChangH.Isitallaboutcutoffs?CanDICscorespredict bleedinginAPL?MedOncol2013;30:652.

[20] LeeH,ParkH,KimH,ParkS.Comparisonoflaboratory characteristicsbetweenacutepromyelocyticleukemiaand othersubtypesofacutemyeloidleukemiawith

disseminatedintravascularcoagulation.BloodRes 2013;48:250–253.

[21] AsakuraH.Classifyingtypesofdisseminatedintravascular coagulation:clinicalandanimalmodels.JIntensiveCare 2014;2:20.

[22] YanadaM,MatsushitaT,AsouN,etal.Severehemorrhagic complicationsduringremissioninductiontherapyforacute promyelocyticleukemia:incidence,riskfactors,and inﬂuenceonoutcome.EurJHaematol2007;78:213–219.

[23] DombretH,ScrobohaciM,DanielM,etal.Invivothrombin andplasminactivitiesinpatientswithacutepromyelocytic leukemia(APL):effectofall-transretinoicacid(ATRA) therapy.Leukemia1995;9:19–24.

[24] KoyamaT,HirosawaS,KawamataN,TohdaS,AokiN.All- transretinoicacidupregulatesthrombomodulinand downregulatestissue-factorexpressioninacute promyelocyticleukemiacells:distinctexpressionof thrombomodulinandtissuefactorinhumanleukemic cells.Blood1994;84:3001–3009.

[25] LeviM,TohC,ThachilJ,WatsonH.Guidelinesforthe diagnosisandmanagementofdisseminatedintravascular coagulation.BritishCommitteeforStandardsin

Haematology.BrJHaematol2009;145:24–33.

[26] SanzM,GrimwadeD,TallmanM,etal.Managementof acutepromyelocyticleukemia:recommendationsfroman expertpanelonbehalfoftheEuropeanLeukemiaNet.Blood 2009;113:1875–1891.

[27] SaitoH,MaruyamaI,ShimazakiS,etal.Efﬁcacyandsafety ofrecombinanthumansolublethrombomodulin(ART-123) indisseminatedintravascularcoagulation:resultsofa phaseIII,randomized,double-blindclinicaltrial.JThromb Haemost2007;5:31–41.

[28]IkezoeT,TakeuchiA,IsakaM,etal.Recombinanthuman solublethrombomodulinsafelyandeffectivelyrescues acutepromyelocyticleukemiapatientsfrom

disseminatedintravascularcoagulation.LeukRes 2012;36:1398–1402.

[29] KawanoN,TasakiA,KuriyamaT,etal.Effectsof recombinanthumansolublethrombomodulintreatment fordisseminatedintravascularcoagulationatasingle institution–ananalysisof62casescausedbyinfectious diseasesand30casescausedbyhematologicaldiseases.

InternMed2014;53:205–213.

[30] IkezoeT.Pathogenesisofdisseminatedintravascular coagulationinpatientswithacutepromyelocyticleukemia, anditstreatmentusingrecombinanthumansoluble thrombomodulin.IntJHematol2014;100:27–37.

[31] FranchiniM,ManzatoF,SalvagnoG,LippiG.Potentialrole ofrecombinantactivatedfactorVIIforthetreatmentof severebleedingassociatedwithdisseminatedintravascular coagulation:asystematicreview.BloodCoagulFibrinolysis 2007;18:589–593.