HISTORIA WPROWADZENIA TRÓJTLENKU ARSENU
DO LECZENIA OSTREJ BIA£ACZKI PROMIELOCYTOWEJ
Pod koniec lat 60. XX w., w ramach re- wolucji kulturalnej, lekarzy z Akademii Me- dycznej w Harbin w Chinach skierowano do oœrodka praktykuj¹cego tradycyjn¹ me- dycynê chiñsk¹. Lekarze zauwa¿yli, ¿e sto- suje siê tam maœæ skuteczn¹ w raku skó- ry, której g³ównym sk³adnikiem by³ trójtle- nek arsenu czyli arszenik. Lekarze nie mieli do dyspozycji ¿adnych innych leków na ra- ka i zaczêli próbowaæ stosowaæ arszenik u tych chorych. Zwi¹zek ten podany do- ustnie okaza³ siê jednak bardzo toksyczny (zgodnie zreszt¹ z doœwiadczeniami z ok.
2 tys. lat wykorzystywania go jako trucizny) i w marcu 1971 r. rozpoczêto pierwsze próby jego podawania do¿ylnie. To okaza-
³o siê znacznie mniej toksyczne i przez szereg lat podano go ponad 1 tys. chorym z ró¿nymi nowotworami, uzyskuj¹c korzyst- ne efekty tylko w niektórych, a najbardziej pozytywnie szokuj¹ce w ostrej bia³aczce promielocytowej, czyli M3 [1]. Warto tu wspomnieæ, ¿e ten rodzaj bia³aczki, bar- dzo rzadki w Polsce jest jednak jednym z czêœciej wystêpuj¹cych w Chinach. Spo- œród pierwszej serii chorych leczonych w Harbin wiêcej ni¿ po³owa prze¿y³a 5 lat.
By³o to podstaw¹ do rozszerzenia badañ na inne oœrodki w Chinach [2, 3], a na- stêpnie podjêcia prób w Sloan-Kettering Memorial Institute w Nowym Jorku [4]. Wy- niki tych badañ okaza³y siê tak korzystne,
¿e w 2000 r. lek zosta³ zarejestrowany przez Food and Drug Administration [5].
PRZYPUSZCZALNE MECHANIZMY DZIA£ANIA TRÓJTLENKU ARSENU W OSTREJ BIA£ACZCE
PROMIELOCYTOWEJ
Ostra bia³aczka promielocytowa, czyli podtyp M3 ostrej bia³aczki szpikowej to dru- ga obok przewlek³ej bia³aczki szpikowej naj- lepiej zdefiniowana genetycznie nowotworo- wa choroba krwi. Jest ona spowodowana translokacj¹ genu dla receptora kwasu reti-
nowego alfa (RARα) z chromosomu 17 w s¹siedztwo jednego z 4 genów, a najczê- œciej w s¹siedztwo genu PML (od promyelo- cytic leukemia) zlokalizowanego na chromo- somie 15. Pozosta³e geny to PLZF i NuMA zlokalizowane na chromosomie 11 i NPM zlokalizowany na chromosomie 5 [6]. Jak wspomniano, ostra bia³aczka promielocyto- wa spowodowana translokacj¹ 15;17 jest bardzo rzadka u ludzi rasy bia³ej, a bia³acz- ki spowodowane pozosta³ymi translokacjami (tzw. wariantowe) s¹ bardzo rzadkie w ob- rêbie tego rodzaju bia³aczek. Gen fuzyjny PML-RARα blokuje zarówno ró¿nicowanie, jak i apoptozê komórek, w których wystêpu- je. Podstaw¹ terapii ostrej bia³aczki promie- locytowej jest obecnie zastosowanie tretyno- iny czyli kwasu transretinowego. Jest ona stosowana z regu³y w skojarzeniu z cytosta- tykami typowo stosowanymi w leczeniu ostrych bia³aczek szpikowych, tj. z dauno- rubicyn¹ i arabinozydem cytozyny. Leczenie to w sposób zasadniczy zmieni³o los cho- rych na ten rodzaj bia³aczki, który sta³ siê najlepiej rokuj¹cym. Obecnie blisko 90 proc.
chorych uzyskuje remisjê ca³kowit¹, a spo- œród nich 90 proc. prze¿ywa bez nawrotu powy¿ej 2 lat, a 70 proc. 5 i wiêcej lat. Jed- nak leczenie tych, u których bia³aczka na- wróci³a pozostawa³o problemem, tym bar- dziej, ¿e stosunkowo czêsto nie reagowali ju¿ na tretinoinê [6, 7]. Tym chorym potrzeb- na by³a nowa metoda leczenia i tê lukê naj- lepiej obecnie wype³nia trójtlenek arsenu [8].
Dotychczasowe dane dotycz¹ce aktyw- noœci trójtlenku arsenu w odniesieniu do ko- mórek ostrej bia³aczki promielocytowej suge- ruj¹ 2 podstawowe mechanizmy dzia³ania:
indukcjê apoptozy i indukcjê ró¿nicowania.
W wiêkszych dawkach trójtlenek arsenu in- dukuje apoptozê drog¹ bezpoœredniego lub poœredniego dzia³ania na b³onê mitochon- drialn¹, uwolnienie czynników proapoptotycz- nych, takich jak cytochrom C i inne [6, 9].
W mniejszych dawkach trójtlenek arsenu in- dukuje ró¿nicowanie drog¹ bezpoœredniej lub poœredniej aktywacji RARα. Odbywa siê naj- czêœciej drog¹ supresji PML/RARα, co umo¿liwia ekspresjê RARα, który jest wa¿- Trójtlenek arsenu samodzielnie lub
w skojarzeniu mo¿e spowodowaæ uzyskanie remisji ca³kowitej w niemal wszystkich przypadkach ostrej bia-
³aczki promielocytowej, ale na razie jest to jedyne wskazanie do jego sto- sowania. Wbrew obawom podany do-
¿ylnie ma niewiele dzia³añ niepo¿¹- danych. Trójtlenek arsenu dzia³a dro- g¹ indukcji apoptozy i ró¿nicowania i wywiera efekt równie¿ na komórki z wysok¹ ekspresj¹ genu opornoœci wielolekowej. Jego dok³adne miejsce wleczeniu ostrej bia³aczki promielo- cytowej jest nadal przedmiotem ba- dañ. Podobnie bada siê inne nowo- twory pod k¹tem wra¿liwoœci na ten zwi¹zek.
S³owa kluczowe: trójtlenek arsenu, ostra bia³aczka szpikowa, apoptoza, tretinoina.
Arsenic trioxide solely or in combina- tion may induce complete remission in virtually all cases of acute promy- elocytic leukemia, that currently re- mains its only clinical indication. Con- trary to some expectations when ad- ministered intravenously it has only mild adverse effects. Arsenic trioxide acts through induction of apoptosis and differentiation and influences al- so cells with high expression of mul- tidrug resistance genes. Its precise place in the treatment of acute pro- myolocytic leukemia is still under in- vestigation. Similarly, a search for other neoplasms sensitive to its ac- tion continues.
Key words: arsenic trioxide, acyte myeloblastic leukemia, apoptosis, ATRA.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 44 ((114455––114466))
Trójtlenek arsenu w leczeniu ostrej bia³aczki promielocytowej
Arsenic trioxide in the treatment of acute promyelocytic leukemia
Wies³aw Wiktor Jêdrzejczak
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie
146
Wspó³czesna Onkologianym j¹drowym czynnikiem transkrypcyjnym genów odpowiedzialnych za ró¿nicowanie siê komórek. O ile tretinoina hamuje PML/RARα, dzia³aj¹c g³ównie na czêœæ RARα, o tyle trój- tlenek arsenu g³ównie hamuje PML. Istotne jest równie¿ to, ¿e opornoœæ ostrej bia³acz- ki promielocytowej na tretinoinê i chemiote- rapiê nie oznacza opornoœci na trójtlenek ar- senu.
DOTYCHCZASOWE DOŒWIADCZENIA KLINICZNE
Dotychczas opublikowane dane w do- stêpnym piœmiennictwie [1–4] obejmuj¹ kil- kadziesi¹t przypadków, w wiêkszoœci przy- padków nawrotów ostrej bia³aczki promielo- cytowej po remisji wczeœniej leczonej tretinoin¹, ale tak¿e takich, w których trójtle- nek arsenu by³ jedynym zastosowanym le- czeniem. Pierwotnie wprowadzona metoda polega na codziennym podawaniu do¿ylnym 10 mg trójtlenku arsenu w 500 ml 5-procen- towej glukozy, w 2-godzinnym wlewie przez 20 do 80 dni. Ostatnio opublikowano dane,
¿e podobnie skuteczna jest metoda wyko- rzystuj¹ca dawkê o ok. po³owê mniejsz¹ tj.
0,08 mg/kg [4]. Objawy niepo¿¹dane tak stosowanego trójtlenku arsenu s¹ niewielkie i równie¿ w³asne doœwiadczenia autorów po- twierdzi³y, ¿e jest to prawd¹ [dane niepubli- kowane]. Obserwowane objawy obejmowa³y zw³aszcza œwi¹d i rumieñ (ok. 25 proc. przy- padków), nudnoœci, wymioty i brak apetytu (ok. 25 proc. przypadków), nieco podwy¿- szone aktywnoœci enzymów w¹trobowych (ok. 13 proc. przypadków, czêœciej u cho- rych pierwotnie leczonych trójtlenkiem arse- nu). Z doœwiadczenia autorów wynika, ¿e przed zastosowaniem tego zwi¹zku najwiêk- sze by³y opory psychologiczne: oto miano choremu podaæ arszenik!!!
Opublikowane wyniki lecznicze s¹ rewe- lacyjne, gdy¿ u 90 proc. chorych z nawro- tem ostrej bia³aczki promielocytowej uzy- skuje siê ponown¹ remisjê ca³kowit¹ za po- moc¹ samego arszeniku, a u pozosta³ych kojarz¹c go z cytostatykami lub tretinoin¹ [2, 3]. W poszczególnych seriach remisjê ca³kowit¹ uzyskiwano u 9 spoœród 10 [1], 11 spoœród 12 [2], 26 spoœród 31 [3] i 16 spoœród 18 leczonych [4]. Dostêpne te¿ s¹ wyniki pierwszorzutowego leczenia tym zwi¹zkiem u niewielkiej grupy chorych. Te wyniki s¹ nieco gorsze, gdy¿ remisjê ca³- kowit¹ uzyskano u 8 spoœród 11 leczonych [2]. Co wiêcej, w przypadku trójtlenku ar- senu nie obserwuje siê wczesnej œmiertel- noœci obserwowanej u niektórych chorych leczonych tretinoin¹ i znanej pod nazw¹ zespo³u kwasu retinowego, chocia¿ u nie- których wyst¹pi³y objawy go przypominaj¹- ce i ust¹pi³y po odstawieniu cytostatyków podawanych wraz z trójtlenkiem arsenu [4].
Zespó³ kwasu retinowego polega na para- doksalnym zwiêkszeniu liczby krwinek bia-
³ych we wstêpnej fazie leczenia tretinoin¹ i nasileniu zespo³u wewnêtrznaczyniowego wykrzepiania, a tak¿e na gor¹czce, niewy-
dolnoœci oddechowej, zatrzymaniu wody i niewydolnoœci nerek [6].
Chocia¿ tego typu danych jest bardzo ma³o, to istniej¹ chorzy z ostr¹ bia³aczk¹ promielocytow¹, którzy nie reaguj¹ na trój- tlenek arsenu. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, ale prawdopodobnie wi¹¿e siê z obecnoœci¹ enzymu eliminuj¹cego jo- ny arsenu z komórek.
DANE DOŒWIADCZALNE SUGERUJ¥CE INNE
ZASTOSOWANIA KLINICZNE
Jak wspomniano, wstêpne chiñskie do- œwiadczenia kliniczne obejmuj¹ce ponad 1 tys. chorych wykaza³y, ¿e wiêkszoœæ no- wotworów jest oporna na trójtlenek arsenu [1]. Niezwyk³a wra¿liwoœæ ostrej bia³aczki promielocytowej zarówno na tretinoinê, jak i na trójtlenek arsenu mo¿e sugerowaæ, ¿e istnieje jakaœ charakterystyczna odmien- noœæ tego akurat nowotworu w reakcji na ró¿ne zwi¹zki. Jednak¿e badania na bia-
³aczkowych liniach komórkowych wskazu- j¹, ¿e trójtlenek arsenu indukuje apoptozê wielu z nich, w tym równie¿ linii z wysok¹ ekspresj¹ genu opornoœci wielolekowej [10, 11]. Co wiêcej, trójtlenek arsenu zwiêksza dzia³anie STI-571 na komórki ostrych bia-
³aczek zawieraj¹ce gen fuzyjny bcr-abl [12]. Pojedynczo dzia³anie trójtlenku arse- nu na inne komórki ni¿ komórki ostrej bia-
³aczki promielocytowej wymaga jednak wiêkszych stê¿eñ, których osi¹gniêcie in vi- vo bêdzie wymagaæ wiêkszych dawek ni¿
te, stosowane w ostrej bia³aczce promielo- cytowej. Z kolei s¹ równie¿ dane, ¿e trój- tlenek arsenu nie indukuje apoptozy komó- rek przewlek³ej bia³aczki limfatycznej [13].
Z danych tych wynika wiêc, ¿e trójtlenek arsenu mo¿e znaleŸæ zastosowanie w nie- których przypadkach innych bia³aczek szpi- kowych. Wiadomo równie¿, ¿e prowadzone s¹ badania kliniczne w szpiczaku mnogim (informacja w³asna). Nale¿y s¹dziæ, ¿e zo- stan¹ równie¿ wykonane badania na liniach komórkowych wyprowadzonych z ró¿nych innych nowotworów po to, aby znaleŸæ dal- sze zastosowania.
PODSUMOWANIE
Przydatnoœæ trójtlenku arsenu w ostrej bia³aczce promielocytowej wydaje siê obec- nie bezsporna. Jednak¿e nie oznacza to wcale, ¿e jego miejsce w leczeniu tej bia-
³aczki jest okreœlone. Obecnie jest on stoso- wany g³ównie w nawrotach tej bia³aczki po leczeniu pierwszorzutowym tretinoin¹ i che- mioterapi¹. Nale¿y oczekiwaæ, ¿e w taki czy inny sposób trójtlenek arsenu zostanie w³¹- czony do leczenia pierwszorzutowego. Jest bowiem mo¿liwe, ¿e ³¹czne zastosowanie tre- tinoiny, trójtlenku arsenu i chemioterapii nie tylko zwiêkszy odsetek uzyskiwanych remi- sji, ale umo¿liwi wyleczalnoœæ tej choroby.
PIŒMIENNICTWO
1. Shen Z-X, Chen G-Q, Ni J-H, Li X-S, Xiong S- M, Q Q-Y, Z J, Tang W, Sun G-L, Yang K-Q, Chen Y, Zhou L, Fang Z-W, Wang Y-T, Ma J, Zhang P, Zhang T-D, Chen S-J, Chen Z, Wang Z-Y. Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treat- ment of acute promyelocytic leukemia (APL): II.
Clinical efficacy and pharmacokinetics in relap- sed patients. Blood 1997; 89: 3354-60.
2. Niu C, Yan H, Yu T, et al. Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trio- xide: remission induction, follow-up, and molecu- lar monitoring in 11 newly diagnosed and 47 rele- pased acute promyelocytic leukemia patients.
Blood 1999; 94: 3315-24.
3. Shen Y, Shen Z-X, Yan H, Chen J, Zeng X-Y, Li J-M, Li X-S, Wu W, Xiong S-M, Zhao W-L, Tang W, Wu F, Liu Y-F, Niu C, Wang Z-Y, Chen S-J, Chen Z. Studies on the clinical efficacy and pharmacokinetics of low-dose arsenic trioxide in the treatment of relapsed acute promyelocytic leukemia: a comparison with conventional dosa- ge. Leukemia 2001; 15: 735-41.
4. Soignet SL, Maslak P, Wang Z-G, Jhanwar S, Calleja E, Dardashti LJ, Corso D, DeBlasio A, Gabrilove J, Schinberg DA, Pandolfi PP, Warrell RP, Jr. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxi- de. N Engl J Med 1998; 339: 1341-8.
5. Arsenic trioxide for leukaemia. WHO Drug In- form 2000; 14: 165.
6. Look AT. Arsenic and apoptosis in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 86-8.
7. Powell BL. Acute progranulocytic leukemia. Curr Op Oncology 2001; 13: 8-13.
8. Gallagher RE. Arsenic – New life for an old po- tion. N Engl J Med 1998; 339: 1389-91.
9. Shao W, Fanelli M, Ferrara FF, Riccioni R, Ro- senauer A, Davison K, Lamph WW, Waxman S, Pelicci PG, LoCoco F, Avvisati G, Testa U, Pe- schle C, Gambacorti-Passerini C, Nervi C, Mil- ler WH, Jr. Arsenic trioxide as an inducer of apoptosis and loss of PML/RAR (protein in acute promyelocytic leukemia cells. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 124-33.
10. Perkins C, Kim CN, Fang G, Bhalla KN. Arse- nic induces apoptosis of multidrug-resistant hu- man myeloid leukemia cells that express Bcr-Abl or overexpress MDR, MRP, Bcl-2, or Bcl-xl. Blood 2000; 95: 1014-23.
11. Jing Y, Dai J, Chalmers-Redman RME, Tatton WG, Waxman S. Arsenic trioxide selectively in- duces acute promyelocytic leukemia cell apopto- sis via a hydrogen peroxide-dependent pathway.
Blood 1999; 94: 2102-11.
12. Poronicu M, Nimmanapalli R, Nguyen D, Wor- thington E, Perkins C, Bhalla KN. Co-treatment with As2O3 enhance selective cytotoxic effects of STI-571 against Bcr-Abl-positive acute leukemia cells. Leukemia 2001; 15: 772-8.
13. Konig A, Wrazel L, Warrell RP Jr, Rivi R, Pan- dolfi PP, Jakubowski A, Gabrilove JL. Compa- rative activity of melarsoprol and arsenic trioxide in chronic B-cell leukemia lines. Blood 1997; 90:
562-70.
ADRES DO KORESPONDENCJI
prof. dr hab. n. med. WWiieess³³aaww WW.. JJêêddrrzzeejjcczzaakk Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie SP CSK
ul. Banacha 1a 02-097 Warszawa
