Intrahepatic cholestasis of pregnancy: A disorder with increased fetal risks. Part II: Fetal condition and medical management

(1)

Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza

ci´˝arnych – niedoceniony problem medycyny p∏odowej.

Cz´Êç II: Stan p∏odu i post´powanie lekarskie

Intrahepatic cholestasis of pregnancy:

A disorder with increased fetal risks.

Part II: Fetal condition and medical management

Jóêwik Maciej, Jóêwik Marcin, Bartnicki Janusz, Jóêwik Micha∏

Klinika Ginekologii Akademii Medycznej w Bia∏ymstoku,

Klinika RozrodczoÊci i Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej w Bia∏ymstoku, Zak∏ad Po∏o˝nictwa Akademii Medycznej we Wroc∏awiu,

Klinika Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie

Streszczenie

Celem niniejszej pracy by∏o przedstawienie najnowszych danych dotyczàcych stanu p∏odu w przypadkach wewnàtrz- wàtrobowej cholestazy ci´˝arnych. Wzgl´dnie ∏agodny przebieg choroby u matki nie przesàdza o dobrostanie p∏o- du. Wskazano na podwy˝szone ryzyko nag∏ej Êmierci p∏odu w tej patologii i wynikajàcà stàd koniecznoÊç wzmo˝o- nego nadzoru po∏o˝niczego takich cià˝. Zaproponowano i omówiono mechanizm patogenetyczny prowadzàcy do nag∏ego pogorszenia stanu p∏odu. Przedstawiono aktualne zalecenia odnoÊnie post´powania lekarskiego w tej jed- nostce chorobowej.

S∏owa kluczowe:

cholestaza wewnàtrzwàtrobowa

/ cholestaza wewnàtrzwàtrobowa

– metabolizm

/ powik∏ania cià˝y – metabolizm/ monitorowanie p∏odu/ rozwój p∏odu/

/ choroby p∏odu – etiopatogeneza/ kwas ursodeoksycholowy/

Abstract

The aim of this review was to present recent information about the fetal condition in cases of intrahepatic cholesta- sis of pregnancy. A relatively mild course of maternal disease does not predict fetal well-being accurately. Increased risk of sudden intrauterine death was emphasized, implicating the need for more stringent obstetric monitoring of fetal condition in this disorder. A pathogenetic mechanism leading to sudden deterioration of fetal wellbeing was proposed and discussed. Current recommendations regarding medical management of intrahepatic cholestasis of pregnancy were also presented.

Adres do korespondencji:

Maciej Jóêwik

Klinika Ginekologii Akademii Medycznej w Bia∏ymstoku, 15-276 Bia∏ystok, ul. M. Curie Sk∏odowskiej 24a e-mail: jozwikmc@interia.pl

Otrzymano: 20.09.2006

Zaakceptowano do druku: 18.01.2007

(2)

Wst´p

Przez lata wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci´˝arnych (WCC) nie by∏a traktowana jako zagro˝enie dla p∏odu, poniewa˝ wyst´puje wzgl´dnie rzadko i ma doÊç ∏agodny przebieg u matek. Jednak˝e narasta liczba doniesieƒ wskazujàcych, i˝

stan p∏odu w WCC mo˝e ulegaç szybkiemu pogorszeniu. Dla- tego w niniejszej pracy celem autorów by∏o przeanalizowanie nast´pstw cholestazy dla p∏odu i pop∏odu oraz omówienie zwiàzanych z nimi zagro˝eƒ. Praca podaje najnowsze mi´dzy- narodowe zalecenia w post´powaniu po∏o˝niczym dotyczà- cym WCC.

Choroba u p∏odu

W pierwszej cz´Êci pracy podkreÊliliÊmy, i˝ w WCC w or- ganizmie ci´˝arnej podwy˝szone st´˝enia cholestatycznych pochodnych estrogenów i progesteronu dzia∏ajà hamujàco na czynnoÊç bia∏ek transportowych Êcian kanalików wyprowa- dzajàcych w wàtrobie (oznaczanych skrótami MRP2 i MDR3). Prowadzi to do Êródkanalikowego zastoju ˝ó∏ci w wàtrobie i do obni˝onej sprawnoÊci czynnoÊciowej hepato- cytów. We krwi matki wzrastajà m.in. st´˝enia kwasów ˝ó∏ciowych (zw∏aszcza cholowego), mo˝e wzrastaç st´˝enie bilirubiny i enzymów wàtrobowych, majà te˝ miejsce nieznaczna kwa- sica metaboliczna i podwy˝szenie glikemii [1].

W 2001 r. autorzy japoƒscy przedstawili oznaczenia st´˝eƒ kwasów ˝ó∏ciowych w ludzkiej jednostce p∏odowo-∏o˝yskowej za pomocà bardzo dok∏adnych technik chromatografii gazo- wej i spektroskopii masowej [2]. St´˝enia kwasów ˝ó∏ciowych we krwi matczynej by∏y poni˝ej st´˝eƒ obserwowanych u kobiet nieci´˝arnych oraz by∏y ni˝sze od st´˝eƒ p∏odowych. Na- tomiast st´˝enia kwasów ˝ó∏ciowych w moczu matek by∏y wy˝sze ni˝ u kobiet nie b´dàcych w cià˝y. To wa˝ne dla fizjo- logii badanie wskazuje, i˝ w cià˝y niepowik∏anej matka prze- kazuje du˝e iloÊci kwasów ˝ó∏ciowych do moczu, skutecznie obni˝ajàc ich st´˝enie we w∏asnej krwi i u∏atwiajàc tym samym przechodzenie kwasów ˝ó∏ciowych od p∏odu przez ∏o˝ysko [2].

Ponadto, we krwi p´powinowej, w p∏ynie owodniowym oraz w moczu i stolcu noworodków stwierdza si´ obecnoÊç nietypo- wych kwasów ˝ó∏ciowych, w tym kwasów nienasyconych [2, 3]. W szczególnoÊci, we krwi p∏odowej i w p∏ynie owodniowym wyst´pujà we wzgl´dnie du˝ych st´˝eniach kwas hiocho- lowy oraz kwas 3β-OH-δ-5-˝ó∏ciowy [2]. Ich znaczenie fizjolo- giczne i patogenetyczne nie jest jasne.

Podobnie wiadomoÊci co do wzajemnych relacji kwasów

˝ó∏ciowych p∏odu i matki w WCC sà wcià˝ fragmentaryczne.

Z pewnoÊcià podwy˝szone st´˝enia kwasów ˝ó∏ciowych u matki majà zwiàzek z podwy˝szonymi st´˝eniami tych kwa- sów u p∏odu. Kwasy ˝ó∏ciowe mogà przenikaç przez barier´

∏o˝yskowà, i to w obu kierunkach: od matki do p∏odu oraz od p∏odu do matki. W badaniach in vitro b∏on komórkowych tro- foblastu pobranego od kobiet z cholestazà wykazano zwolnio- ny transport kwasów ˝ó∏ciowych [4, 5]. Sugeruje to obni˝onà eliminacj´ tych kwasów przez p∏ód, co mo˝e byç czynnikiem sprawczym wysokich st´˝eƒ kwasów ˝ó∏ciowych w tkankach

p∏odowych. Natomiast transport bilirubiny od p∏odu do matki nie odbywa si´ na zasadzie dyfuzji biernej, ale przez odr´b- ne uk∏ady transportowe zlokalizowane i na p∏odowej, i na matczynej powierzchni ∏o˝yska [5, 6].

Rekapitulujàc, do dziÊ nie jest wiadome czy w WCC in vivo:

– matczyne kwasy ˝ó∏ciowe przechodzà przez ∏o˝ysko podwy˝szajàc st´˝enia u p∏odu, czy te˝

– u p∏odu dochodzi do toksycznego nagromadzenia jego w∏asnych kwasów ˝ó∏ciowych.

Gromadzeniu si´ kwasów ˝ó∏ciowych w ustroju p∏odu ma- jà sprzyjaç [5]:

– ich transfer przez∏o˝yskowy,

– przenikanie przez b∏ony p∏odowe oraz

– po∏ykanie przez p∏ód p∏ynu owodniowego, do którego wczeÊniej kwasy ˝ó∏ciowe trafi∏y z moczem.

Metabolicznie, p∏ody z cià˝ powik∏anych cholestazà sà go- rzej utlenowane ni˝ p∏ody nieobcià˝one tà patologià [7]. P∏ody ci´˝arnych z cholestazà oddajà smó∏k´ do p∏ynu owodniowego w 25-58% przypadków [8, 9], tj. znacznie cz´Êciej ni˝ p∏ody zdrowych matek.

W cià˝ach z WCC czterokrotnie cz´Êciej dochodzi do po- rodów przedwczesnych [10], co mo˝e byç zwiàzane z nasile- niem kurczliwoÊci myometrium przez kwasy ˝ó∏ciowe [11], a to z kolei wynika ze wzrostu wra˝liwoÊci mi´Ênia macicy na oksytocyn´ pod wp∏ywem tych kwasów [12]. W badaniach in vitro stwierdzono, ˝e kwasy ˝ó∏ciowe stymulujà skurcz Êcian

˝y∏ kosmkowych [13], co sugeruje, ˝e in vivo kwasy ˝ó∏ciowe mogà indukowaç d∏ugotrwa∏y skurcz naczyƒ kosmkowych.

Smó∏ka (która zawiera wysokie st´˝enia kwasów ˝ó∏ciowych) obecna w p∏ynie owodniowym w cià˝ach powik∏anych chole- stazà mo˝e bezpoÊrednio uszkadzaç Êciany naczyƒ p´powinowych [8]. Potwierdzenie tych zale˝noÊci mog∏oby pomóc wyja- Êniç przypadki nag∏ych Êmierci wewnàtrzmacicznych w cià-

˝ach z WCC. W piÊmiennictwie rozwa˝a si´ te˝ bezpoÊredni wp∏yw kardiotoksyczny kwasów ˝ó∏ciowych. W badaniach sekcyjnych p∏ody matek z cholestazà ci´˝arnych wykazywa∏y cechy ostrego niedotlenienia z wybroczynami do osierdzia, op∏ucnej i p∏uc [14, 15]. Dok∏adne przyczyny gwa∏townego po- garszania si´ stanu p∏odu w cholestazie nadal nie sà znane.

Nale˝y tu odnotowaç dramatyczne dane Davisa i wsp. – prawdopodobnie najbardziej alarmujàce z opisanych dotychczas – przedstawiajàce skutki zachowawczego post´powania me- dycznego w 13 przypadkach cià˝ z WCC [16]. Przez okres 1 ro- ku obserwacji odnotowali oni a˝ 8 (ponad 60%) zgonów we- wnàtrzmacicznych, 1 (7,7%) zgon noworodka urodzonego w z∏ym stanie ogólnym, a 2 (15,4%) inne noworodki prze˝y∏y, chocia˝ by∏y urodzone w ci´˝kim stanie.

Poniewa˝ p∏ody z cholestazà cz´Êciej ni˝ p∏ody z cià˝ niepowik∏anych sà zagro˝one niedotlenieniem, stàd ich porody cz´Êciej odbywajà si´ drogà ci´cia cesarskiego. W 1991 r. Zim- mermann i wsp. opublikowali obserwacje o braku zmian w badaniach dopplerowskich przep∏ywów krwi p´powinowej w cià˝ach powik∏anych WCC [17]. Ta szeroko cytowana praca uÊpi∏a na wiele lat czujnoÊç spo∏ecznoÊci medycznej, podczas gdy we wczeÊniejszej publikacji zauwa˝ono, i˝ przy niewielkim Key words:

fetal distress – etiology

/ fetal death – etiology/ fetal – monitoring/

/ fetus – metabolism/ cholestasis intrahepatic – physiopathology/ / pregnancy complications – physiopathology/ ursodeoxycholic acid/

(3)

wysi∏ku fizycznym opór w naczyniach p´powinowych zwi´k- sza∏ si´ w cià˝ach powik∏anych cholestazà bardziej ni˝ w cià-

˝ach powik∏anych nadciÊnieniem t´tniczym lub cukrzycà [18].

Te bardzo wa˝ne obserwacje Rauramo i Forssa znalaz∏y nie- dawno potwierdzenie w polskich danych [19]. Ponadto, w WCC mo˝e dochodziç [19, 20], choç nie musi [21], do roz- woju wewnàtrzmacicznego ograniczenia wzrastania p∏odu.

Noworodki z cià˝ powik∏anych cholestazà, zarówno urodzone drogami natury jak i ci´ciem cesarskim, rodzà si´ w gorszym stanie klinicznym (ocenianym wed∏ug skali Apgar) ni˝ noworodki matek nie obarczonych cholestazà ci´˝arnych [19].

Rycina 1 przedstawia prawdopodobny przebieg zdarzeƒ prowadzàcy do depresji p∏odu w WCC [22]. Co zaskakujàce, ten istotny temat nie by∏ przedmiotem szerokich analiz. W∏a- snà hipotez´ zaproponowali Howard i Murphy, którzy po∏o-

˝yli nacisk na hepatotoksycznoÊç hydrofobowych kwasów ˝ó∏- ciowych [23]. Inny kierunek wnioskowania oparty jest na ob- serwacjach, i˝ w porównaniu z kwasami glikocholowym i gli- kochenodeoksycholowym, kwas taurocholowy wywiera jednoznacznie negatywny wp∏yw na charakterystyk´ skurczów kardiomiocytów szczurzych [24]. Stàd dane uzyskane w dwóch brytyjskich pracach laboratoryjnych sugerujà, i˝ wysokie st´˝enia kwasu taurocholowego u p∏odu – jak ma to miejsce w WCC – mogà powodowaç jego Êmierç przez induko- wanie powa˝nych zaburzeƒ rytmu serca [25, 26]. Niemniej w innej publikacji ci sami autorzy sk∏aniajà si´ do wieloczyn- nikowej genezy depresji p∏odu [27]. W Polsce, ¸oziƒski wykaza∏ zale˝noÊç dobrostanu p∏odu podczas porodu od stopnia uszkodzenia hepatocytów matki, mierzonego aktywnoÊciami enzymów wàtrobowych we krwi [19]. Równie˝ inni autorzy sà- dzà, i˝ stan p∏odu koreluje z ci´˝koÊcià schorzenia u matki [28]. Jednak˝e do chwili obecnej brak jest jednoznacznych czynników predykcyjnych zagro˝enia p∏odu Êmiercià we- wnàtrzmacicznà. Byç mo˝e pierwszym krokiem w tym kierun-

ku jest ustalenie statystyczne, ˝e ryzyko powik∏aƒ u p∏odu po- jawia si´ przy mierzonym na czczo st´˝eniu kwasów ˝ó∏ciowych w osoczu matki wynoszàcym oko∏o 40 µmoli/L; nast´p- nie to prawdopodobieƒstwo wzrasta o 1-2% z ka˝dym kolej- nym µmol/L przyrostu st´˝enia kwasów ˝ó∏ciowych [29].

Zmiany dotyczàce pop∏odu

¸o˝yska z cià˝ powik∏anych cholestazà sà ma∏o poznane.

W nielicznych badaniach donoszono o nieprawid∏owej budo- wie naczyƒ wewnàtrz kosmków, obecnoÊci z∏ogów hemosyde- ryny w tych kosmkach oraz ich przedwczesnej ewolucji wzgl´- dem wieku cià˝owego [30, 31]. Zmiany te przypominajà obraz przedwczesnego starzenia si´ ∏o˝yska. Badania przy u˝yciu chromatografii cieczowej dokonane w 35-38 tygodniu trwania cià˝y wykaza∏y, ˝e kobiety z WCC mia∏y Êrednio dwa razy ni˝- sze osoczowe st´˝enia estrogenów w porównaniu do zdrowych ci´˝arnych [32]. To obni˝enie st´˝eƒ estrogenów wskazuje na upoÊledzenie czynnoÊci ∏o˝yska w WCC w trzecim trymestrze.

Ponadto, ∏o˝yska ci´˝arnych z cholestazà majà mniejszà mas´

i mniejsze wymiary ni˝ ∏o˝yska z cià˝ powik∏anych innymi pa- tologiami [19].

CzynnoÊciowo, transfer kwasów ˝ó∏ciowych przez b∏ony komórkowe trofoblastu od strony powierzchni matczynej oparty jest o system jonowymiennych uk∏adów transportowych, które sà cz´Êciowo zale˝ne, a cz´Êciowo niezale˝ne od adenozynotrifosforanu (ATP). Mianowicie, aniony kwasów

˝ó∏ciowych wymieniane sà na jony hydroksylowe (OH-) bez nak∏adu energii lub te˝ wydalane z komórki trofoblastu z jed- noczesnym rozk∏adem ATP [5]. Transfer kwasów ˝ó∏ciowych przez b∏ony komórkowe trofoblastu powierzchni p∏odowej oparty jest o wymian´ na aniony wodorow´glanowe (HCO3-).

W WCC ulega znacznemu os∏abieniu transport kwasów

˝ó∏ciowych od strony p∏odowej ∏o˝yska, jak te˝ obni˝ona jest sprawnoÊç ich transportu przez uk∏ad noÊników ATP-zale˝- Rycina 1. Proponowana sekwencja zdarzeƒ prowadzàcych do upoÊledzenia dobrostanu p∏odu w przebiegu cholestazy ci´˝arnych.

Wed∏ug [22], w modyfikacji. Hb – hemoglobina; 2,3-DPG – 2,3-difosfoglicerynian.

(4)

nych zlokalizowanych na powierzchni matczynej. Natomiast wzrasta, prawdopodobnie kompensacyjnie i za ma∏o w sto- sunku do potrzeb, sprawnoÊç wymieniacza: (kwas ˝ó∏ciowy)- : OH- na powierzchni matczynej [4, 5].

Ostatnio w eksperymentalnym, zwierz´cym modelu cholestazy stwierdzono w ∏o˝ysku wyst´powanie nasilonych proce- sów peroksydacji lipidów i karbonylacji bia∏ek [33]. Obni˝enie aktywnoÊci katalazy, peroksydazy glutationowej i transferazy S-glutationowej wyst´powa∏o równolegle ze wzmo˝onà goto- woÊcià do aktywacji apoptozy [33].

Post´powanie lekarskie

W przypadku podejrzenia cholestazy ci´˝arnych nale˝y oznaczyç nie tylko aktywnoÊci aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, ale przede wszystkim st´˝enie kwasów ˝ó∏- ciowych i bilirubiny. Zasadne jest te˝ oznaczenie aktywnoÊci fosfatazy zasadowej, mimo ˝e w cià˝y fizjologicznej wzrasta jej aktywnoÊç ca∏kowita za sprawà izoenzymów ∏o˝yskowych i kostnych. Powy˝sze parametry nale˝y oceniaç raz w tygodniu [28]. Przydatne jest okreÊlenie czy w stolcu znajdujà si´ nieroz-

∏o˝one t∏uszcze. Warto wykonaç badanie ultrasonograficzne nadbrzusza, natomiast nie wykonuje si´ rutynowo biopsji wà- troby [28]. Przy ustalonym rozpoznaniu, oznaczenie aktywno- Êci γ-glutamylotranspeptydazy odpowie na pytanie czy dany przypadek cholestazy wynika z hamowania ekspresji genu ko- dujàcego bia∏ko transportowe MDR3 [5]. Przy biegunkach t∏uszczowych nale˝y okresowo oznaczaç czas protrombinowy w poszukiwaniu prodromów zaburzeƒ krzepni´cia wskutek niedoboru witaminy K [28].

Diagnostyka ró˝nicowa WCC powinna uwzgl´dniç ró˝ne choroby przebiegajàce ze Êwiàdem, ˝ó∏taczkà i podwy˝szonymi aktywnoÊciami enzymów wàtrobowych. W diagnostyce tej nale˝y uwzgl´dniç: ostre cià˝owe st∏uszczenie wàtroby, stan przedrzucawkowy, zespó∏ HELLP, ostre wirusowe zapalenie wàtroby, ostre toksyczne uszkodzenie wàtroby, marskoÊç wà- troby, rozsiane wykrzepianie wewnàtrznaczyniowe, stan za- palny p´cherzyka ˝ó∏ciowego, kamic´ p´cherzyka ˝ó∏ciowego, zaostrzenie przewlek∏ej (istniejàcej przed cià˝à) niewydolnoÊci wàtroby, ˝ó∏taczki hemolityczne, reakcje alergiczne, Êwiàd skó- ry zwiàzany z obecnoÊcià rozst´pów cià˝owych, wyprysk skór- ny, osutk´ ci´˝arnych oraz Êwierzb [28, 34]. W ustaleniu rozpo- znania pomaga obserwacja dynamiki zmian klinicznych i biochemicznych u chorej.

Celem leczenia tej choroby zwiàzanej z cià˝à jest aktywne post´powanie prowadzàce do: zlikwidowania objawów, do- prowadzenia zaawansowania cià˝y do etapu pe∏nej dojrza∏oÊci p∏uc p∏odu i do zakoƒczenia cià˝y poprzez indukcj´ porodu drogami natury lub – przy objawach zagro˝enia p∏odu – poprzez ci´cie cesarskie.

W przesz∏oÊci cholestaz´ ci´˝arnych leczono farmakolo- gicznie: fenobarbitalem, hydroksyzynà, S-adenozylo-L-metio- ninà, deksametazonem i cholestyraminà [15, 35]. Obecnie lekiem z wyboru jest hydrofilowy kwas ˝ó∏ciowy – kwas ursode- oksycholowy (ang. Ursodeoxycholic acid – UDCA) [15, 16, 28, 36], mimo i˝ polskie kompendia medyczne jak PHARMIN- DEX Kompendium Leków’ (MediMedia International, War- szawa, 2004) podajà cià˝´ i okres laktacji za przeciwwskazania do jego stosowania. To konserwatywne podejÊcie nie znajduje uzasadnienia w Êwietle najnowszych doniesieƒ naukowych.

Lek stosowano ju˝ u kobiet w po∏ogu, wykazujàc przy tej okazji podwy˝szone st´˝enia kwasów ˝ó∏ciowych w m∏odziwie po-

∏o˝nic z WCC i korzystny wp∏yw UDCA na obni˝enie tych st´˝eƒ [37].

Jedynym opisanym dzia∏aniem ubocznym UDCA jest ∏a- godna biegunka [27, 28]. W Polsce lek jest dost´pny w postaci tabletek a 250mg (preparat Ursocam firmy Polfarmex) lub kapsu∏ek a 150 i 300mg (preparat Ursopol^®firmy ICN Polfa Rzeszów). Istnieje zatem mo˝liwoÊç precyzyjnego doboru da- wek. UDCA dzia∏a ochronnie na hepatocyty i cholangiocyty, stymuluje wydzielanie i wydalanie ˝ó∏ci, zwi´ksza g´stoÊç roz- mieszczenia bia∏ek transportowych MRP2 na powierzchni b∏on komórkowych hepatocytów, stymuluje wydzielanie siar- czanowych pochodnych progesteronu do ˝ó∏ci oraz wykazuje dzia∏anie immunomodulacyjne [8, 38-40]. Na skutek tego dzia∏ania ust´puje zarówno Êwiàd, jak i ˝ó∏taczka, a podwy˝- szone aktywnoÊci markerów wàtrobowych ulegajà normaliza- cji. Dwa randomizowane badania porównawcze skutecznoÊci UDCA i S-adenozylo-L-metioniny wykaza∏y, ˝e UDCA tak samo dobrze jak S-adenozylo-L-metionina znosi Êwiàd, natomiast lepiej ni˝ S-adenozylo-L-metionina normalizuje st´˝enie kwasów ˝ó∏ciowych i aktywnoÊci enzymów wàtrobowych we krwi [41, 42]. UDCA jest szczególnie zalecany w przypadkach o ci´˝szym przebiegu choroby (definiowanych przez poczàtek choroby przed 33 tygodniem cià˝y lub jako osoczowe st´˝enia kwasów ˝ó∏ciowych powy˝ej 70 µmoli/L) oraz u kobiet z wy- wiadem nag∏ej Êmierci wewnàtrzmacicznej p∏odu w poprzed- niej cià˝y [36]. W badaniach laboratoryjnych in vitro UDCA hamowa∏ arytmiogenne dzia∏anie kwasu taurocholowego na kardiomiocyty noworodków szczurzych [25].

Typowe dawkowanie UDCA wynosi 10-16mg/kg masy cia∏a na dob´ w 1 lub 2 dawkach do momentu porodu [15], co w praktyce oznacza podawanie leku dwa razy dziennie po 300mg [35, 41].

Stan kliniczny i biochemiczny matki nale˝y monitorowaç równie˝ w po∏ogu wczesnym, gdy˝ opisywano przypadki cholestazy rozciàgajàcej si´ poza cià˝´ [1]. Takie chore wymagajà utrzymania leczenia UDCA do ca∏kowitego ustàpienia obja- wów i diagnostyki w kierunku przewlek∏ej choroby wàtroby.

Po∏o˝nica leczona UDCA mo˝e karmiç piersià [28]. Jak wspo- mniano, m∏odziwo kobiet z WCC zawiera podwy˝szone st´˝e- nia kwasów ˝ó∏ciowych, g∏ównie kwasu cholowego i litocholo- wego [37]. Terapia z UDCA obni˝a st´˝enia tych kwasów w pokarmie matki [37].

Przez wiele lat w przypadkach WCC stosowano deksametazon (m.in. celem zmniejszenia syntezy matczynego estriolu).

PodejÊcie to przechodzi metamorfoz´. Najpierw zakwestiono- wano jednoznacznie korzystny wp∏yw tego preparatu w WCC [8]. Nast´pnie w podwójnie Êlepym badaniu z placebo uzyska- no dowody wy˝szoÊci UDCA nad deksametazonem w norma- lizacji markerów biochemicznych WCC, przy okazji wskazujàc na ma∏à skutecznoÊç deksametazonu w znoszeniu Êwiàdu [43].

Ponadto doniesiono o przypadku gwa∏townego wzrostu ak- tywnoÊci aminotransferaz we krwi chorej z cholestazà po po- daniu deksametazonu [44]. Dlatego deksametazonu nie mo˝na traktowaç jako leku z wyboru w cholestazie ci´˝arnych, a nie- dawne zalecenia Royal College of Obstetricians and Gynaecolo- gists sugerujà nawet by deksametazon stosowaç jedynie w ran- domizowanych próbach klinicznych dotyczàcych WCC [45].

(5)

W tym miejscu nale˝y te˝ podkreÊliç koniecznoÊç zachowania du˝ej ostro˝noÊci w stosowaniu deksametazonu celem stymu- lacji dojrza∏oÊci p∏uc p∏odu.

Obecnie deksametazon jest lekiem drugiego rzutu, to zna- czy w∏àcza si´ go do terapii dopiero wtedy, gdy nie uzyskano satysfakcjonujàcej poprawy przy leczeniu z zastosowaniem UDCA. W 2006 r. Diac i wsp. opisali seri´ 12 takich przypad- ków, u których leczenie deksametazonem przynios∏o efekt kliniczny u 8 ci´˝arnych, a popraw´ parametrów biochemicznych u 7 ci´˝arnych [46]. Nale˝y dodaç, ˝e w tym samym czasie autorzy francuscy opisali przypadek wewnàtrzmacicznej Êmierci p∏odu w zaawansowanej cià˝y mimo korzystnego biochemicz- nie wyniku leczenia ci´˝arnej za pomocà UDCA [47]. Ju˝ to pojedyncze doniesienie zwraca uwag´ na koniecznoÊç aktywnego nadzoru i ewentualnego zakoƒczenia cià˝y we wszyst- kich przypadkach WCC opornych na leczenie UDCA i deksametazonem, jak te˝ w przypadkach podejrzanych.

Problemem terapeutycznym w WCC jest skuteczne wyle- czenie Êwiàdu skóry. Szeroko stosowanym tu lekiem jest cho- lestyramina, wymieniacz anionowy wià˝àcy kwasy ˝ó∏ciowe w Êwietle jelit. Co istotne, w randomizowanym badaniu po- równujàcym skutecznoÊç dzia∏ania cholestyraminy (w dawce 8g dziennie) z UDCA (w dawce 8-10mg/kg masy cia∏a dziennie) stwierdzono, ˝e UDCA lepiej znosi Êwiàd skóry i jest wol- ny od dzia∏aƒ ubocznych [48]. Stàd cholestyramin´ nale˝y traktowaç jako lek pomocniczy w leczeniu Êwiàdu w WCC. Na polskim rynku farmaceutycznym sà dost´pne liczne z∏o˝one preparaty przeciwÊwiàdowe do stosowania zewn´trznego, któ- re nie sà przeciwwskazane w cià˝y, i mogà przynieÊç ulg´

w cholestazie. Mo˝na tu wymieniç dla przyk∏adu „Puder p∏yn- ny wysuszajàcy” (firmy Hasco-Lek), Pudroderm (firmy Pam- pa) lub Pudrospan (firmy Gemi).

U ci´˝arnej z cholestazà trzeba liczyç si´ z niedoborem witamin rozpuszczalnych w t∏uszczach i dlatego nale˝y zwi´k- szyç ich poda˝. W przypadkach wyd∏u˝ania si´ czasu pro- trombinowego powinno si´ podawaç witamin´ K, np. w postaci tabletek Vitacon^®a 10mg - dawka wst´pna: 1 tabletka dziennie, lub ampu∏ek Vitacon^®a 10mg - 1 iniekcja domi´Êniowa co 2-3 dni (oba preparaty firmy Polfa-Warszawa). Chocia˝ nie ma jeszcze na ten temat szczegó∏owych publikacji, ze wzgl´du na niskie st´˝enie selenu i obni˝onà aktywnoÊç seleno-zale˝nej peroksydazy glutationowej we krwi [1] ci´˝arna z WCC powinna przyjmowaç pokarmy bogate w ten pierwiastek (orze- chy, kukurydza, ryby morskie, dro˝d˝e, grzyby, zielony gro- szek i sól kamienna).

Niektórzy autorzy zalecajà w WCC zakoƒczenie cià˝y po osiàgni´ciu dojrza∏oÊci p∏uc p∏odu, poniewa˝ wi´kszoÊç przy- padków wewnàtrzmacicznych zgonów p∏odu nast´puje po 37 tygodniu trwania cià˝y [16, 27]. Opublikowano szereg schema- tów aktywnego nadzoru nad cià˝à z cholestazà. We w∏oskim badaniu prospektywnym wykazano, ˝e wskaênik Êmierci p∏o- dów mo˝na znaczàco obni˝yç poprzez [35]:

1) stosowanie leków ˝ó∏ciop´dnych w ci´˝szych przypadkach,

2) wykonywanie 1 raz w tygodniu testu niestresowego i ultrasonograficznej oceny obj´toÊci p∏ynu owodniowego od momentu zdolnoÊci p∏odu do ˝ycia poza- macicznego,

3) kontrol´ obecnoÊci smó∏ki w p∏ynie owodniowym za

pomocà amnioskopii lub amniocentezy,

4) profil biofizyczny p∏odu w przypadku niereaktywnego testu niestresowego oraz

5) indukcj´ porodu drogami natury w 37 tygodniu cià˝y.

Przy takim post´powaniu nie dosz∏o do ani jednego przypadku Êmierci wewnàtrzmacicznej przy wzgl´dnie niskim wskaêniku ci´ç cesarskich (15,1%), nie ró˝niàcym si´ od prze- ci´tnego dla badanej populacji w∏oskiej [35]. W badaniu an- gielskim w post´powaniu medycznym, oprócz leczenia Êwiàdu chlorfeniraminà (nie zarejestrowany w Polsce preparat prze- ciwhistaminowy) oraz poda˝y leków ˝ó∏ciop´dnych, zastoso- wano [21]:

1) monitorowanie kardiotokograficzne co drugi dzieƒ, 2) cotygodniowà ocen´ obj´toÊci p∏ynu owodniowego, 3) ultrasonograficznà ocen´ wzrastania p∏odu co 2 tygo-

dnie oraz

4) rozwa˝enie elektywnego ci´cia cesarskiego w 37-38 tygodniu cià˝y.

Ci´cie cesarskie wykonano u 25 (36%) spoÊród 70 bada- nych kobiet, a 8 porodów zakoƒczono zabiegowo z powodu objawów zagro˝enia p∏odu lub braku post´pu II okresu porodu. Anglicy zaobserwowali wzrost ró˝nego rodzaju interwen- cji medycznych u matek i noworodków z cià˝ powik∏anych cholestazà, ale aktywny nadzór spowodowa∏, ˝e nie wystàpi∏

ani jeden przypadek Êmierci wewnàtrzmacicznej. Warto te˝

odnotowaç, ˝e Kenyon i wsp. stosowali u swoich chorych wysokie dawki UDCA (900mg dziennie) bez uchwytnych dzia∏aƒ ubocznych [21].

W Polsce dost´pna jest szeroka gama znanych leków ˝ó∏- ciop´dnych mo˝liwych do zastosowania w cià˝y. Mo˝na tu dla przyk∏adu wymieniç preparaty Cholamid^®(firmy Polfa-Pabia- nice), Cholesol^®(firmy Herbapol-Wroc∏aw), Cholestil^®(firmy Polfa-Pabianice) lub Terpichol^® (firmy Herbapol-Wroc∏aw).

Wspomagajàce znaczenie w WCC majà te˝ leki dzia∏ajàce ochronnie na hepatocyty, jak Essentiale^® i Essentiale^® forte (firmy Rhône-Poulenc Rorer), Sylimarol^® (firmy Herbapol- Poznaƒ) lub Sylivit^®(firmy Herbapol-Poznaƒ).

O ile nie ma jeszcze precyzyjnych zaleceƒ panelu eksper- tów co do cz´stoÊci i tygodnia zaawansowania cià˝y, od któ- rego nale˝y w WCC dokonywaç oceny przep∏ywów dopplerowskich u p∏odu, to bez wàtpienia warto te badania okresowo wykonywaç.

Po porodzie u kobiet z wewnàtrzwàtrobowà cholestazà stwierdza si´ ni˝sze parametry morfologii krwi (jak hemato- kryt i st´˝enie hemoglobiny) [19], gdy˝ cz´sto chore te majà wi´kszà Êródporodowà utrat´ krwi [21], prawdopodobnie w zwiàzku ze zmianami w krzepliwoÊci krwi. Dlatego po∏o˝- nicy powinni dà˝yç do minimalizowania utraty krwi w czasie porodów kobiet z WCC.

Kobiety z cholestazà w wywiadzie nale˝y informowaç o wysokim ryzyku nawrotu wewnàtrzwàtrobowej cholestazy przy kolejnej cià˝y i narastaniu tego ryzyka w kolejnych cià-

˝ach. Prawdopodobieƒstwo nawrotów mo˝e si´gaç nawet 92%

[49]. Poniewa˝ u tych chorych istnieje trwa∏a, genetycznie uwarunkowana nadwra˝liwoÊç na ˝eƒskie hormony p∏ciowe [1, 50], takim pacjentkom nie nale˝y zalecaç antykoncepcji do- ustnej estrogenowo-gestagennej ani gestagennej. Nie sà te˝

one kandydatkami do leczenia progesteronem w przysz∏oÊci [28].

(6)

Wnioski

Dowody naukowe wskazujà, i˝ WCC, traktowana jako wzgl´dnie ∏agodne schorzenie matki, mo˝e byç stanem zagro-

˝enia p∏odu. Po 37 tygodniu trwania cià˝y z WCC wzrasta prawdopodobieƒstwo wewnàtrzmacicznej Êmierci p∏odu.

Zgodnie z aktualnie opublikowanymi danymi, farmakologicz- nym post´powaniem z wyboru w WCC jest poda˝ UDCA, który wydaje si´ byç lekiem o korzystnym i wielokierunko- wym dzia∏aniu, bezpiecznym zarówno dla matki, jak te˝ dla p∏odu i noworodka. Przyj´cie w Polsce omówionych w pracy schematów nadzoru nad cià˝à i standardów post´powania z chorymi z WCC mo˝e stworzyç szans´ zmniejszenia zacho- rowalnoÊci oraz umieralnoÊci p∏odów i noworodków.

PiÊmiennictwo

1. Jóêwik M, Jóêwik M, Bartnicki J, [i wsp.]. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci´˝arnych – niedoceniony problem medycyny p∏odowej. I. Stan matki. Ginekol Pol. 2007, 78312- 316.

2. Ushijima K, Kimura A, Inokuchi T, [et al.]. Placental transport of bile acids: analysis of bile acids in maternal serum and urine, umbilical cord blood, and amniotic fluid.

Kurume Med J 2001, 48, 87-91.

3. Kimura A, Yamakawa R, Ushijima K, [et al.]. Fetal bile acid metabolism during infancy:

analysis of 1 beta-hydroxylated bile acids in urine, meconium and feces. Hepatology.

1994, 20, 819-824.

4. Serrano M, Brites D, Larena M, [et al.]. Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alter- ations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta. J Hepatol. 1998, 28, 829-839.

5. Brites D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: changes in maternal-fetal bile acid bal- ance and improvement by ursodeoxycholic acid. Ann Hepatol. 2002, 1, 20-28.

6. Serrano M, Bayon J, Pascolo L, [et al.]. Evidence for carrier-mediated transport of uncon- jugated bilirubin across plasma membrane vesicles from human placental trophoblast.

Placenta. 2002, 23, 527-535.

7. Wójcicka J, Roszkowski I, Wichrzycki A, [et al.]. Acid-base balance in women with jaun- dice in late pregnancy. Clin Chim Acta. 1971, 32, 109-113.

8. Germain A, Carvajal J, Glasinovic J, [et al.]. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an intriguing pregnancy-specific disorder. J Soc Gynecol Investig. 2002, 9, 10-14.

9. Krasomski G, Wojcierowska-Trzciƒska I. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci´˝arnych jako problem perinatologiczny. Ginekol Prakt. 1995, 3, 21-22.

10. Rioseco A, Ivankovic M, Manzur A, [et al.]. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a ret- rospective case-control study of perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol. 1994, 170, 890-895.

11. Israel E, Guzman M, Campos G. Maximal response to oxytocin of the isolated myometrium from pregnant patients with intrahepatic cholestasis. Acta Obstet Gynecol Scand. 1986, 65, 581-582.

12. Germain A, Kato S, Carvajal J, [et al.]. Bile acids increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol. 2003, 189, 577-582.

13. Sepulveda W, Gonzalez C, Cruz M, [et al.]. Vasoconstrictive effect of bile acids on iso- lated human placental chorionic veins. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1991, 42, 211-215.

14. Fisk N, Storey G. Fetal outcome in obstetric cholestasis.Br J Obstet Gynaecol. 1988, 95, 1137-1143.

15. Mullally B, Hansen W. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci´˝arnych. Med Prakt Ginekol Po∏o˝. 2002, 3, 51-57.

16. Davies M, da Silva R, Jones S, [et al.]. Fetal mortality associated with cholestasis of preg- nancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut. 1995, 37, 580-584.

17. Zimmermann P, Koskinen J, Vaalamo P, [et al.]. Doppler umbilical artery velocimetry in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis. J Perinat Med. 1991, 19, 351-355.

18. Rauramo I, Forss M. Effect of exercise on placental blood flow in pregnancies compli- cated by hypertension, diabetes or intrahepatic cholestasis. Acta Obstet Gynecol Scand.

1988, 67, 15-20.

19. ¸oziƒski T. Wp∏yw wewnàtrzwàtrobowej cholestazy ci´˝arnych na przebieg cià˝y, poród i stan noworodka u kobiet z Podkarpacia w latach 1998-2002. Rozprawa doktorska.

Warszawa: Akademia Medyczna, 2003.

20. Castano G, Lucangioli S, Sookoian S, [et al.]. Bile acid profiles by capillary elec- trophoresis in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Clin Sci. 2006, 110, 459-465 21. Kenyon A, Piercy C, Girling J, [et al.]. Obstetric cholestasis, outcome with active man-

agement: a series of 70 cases. BJOG. 2002, 109, 282-288.

22. Jóêwik M, Jóêwik M, Pietrzycki B. Wewnàtrzwàtrobowa cholestaza ci´˝arnych - nowe spojrzenie na patogenez´ i leczenie. Med Sci Rev Hepatol. 2004, 93-99.

23. Howard P, Murphy G. Bile acid stress in the mother and baby unit. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2003, 15, 317-321.

24. Gorelik J, Shevchuk A, de Swiet M, [et al.]. Comparison of the arrhythmogenic effects of tauro- and glycoconjugates of cholic acid in an in vitro study of rat cardiomyocytes.

BJOG. 2004, 111, 867-870.

25. Gorelik J, Shevchuk A, Diakonov I, [et al.]. Dexamethasone and ursodeoxycholic acid protect against the arrhythmogenic effect of taurocholate in an in vitro study of rat cardiomyocytes. BJOG. 2003, 110, 467-474.

26. Williamson C, Gorelik J, Eaton B, [et al.]. The bile acid taurocholate impairs rat car- diomyocyte function: a proposed mechanism for intra-uterine fetal death in obstetric cholestasis. Clin Sci. 2001, 100, 363-369.

27. Milkiewicz P, Elias E, Williamson C, [et al.]. Obstetric cholestasis. BMJ. 2002, 324, 123- 124.

28. Lammert F, Marschall H, Glantz A, [et al.]. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molec- ular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol. 2000, 33, 1012-1021.

29. Glantz A, Marschall H, Mattsson L. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology. 2004, 40, 467-474.

30. Liebhart M, Wójcicka J. Microscopic patterns of placenta in cases of pregnancy compli- cated by intrahepatic cholestasis (idiopathic jaundice). Pol Med J. 1970, 9, 1589-1600.

31. Costoya A, Leontic E, Rosenberg H, [et al.]. Morphological study of placental terminal villi in intrahepatic cholestasis of pregnancy: histochemistry, light and electron microscopy. Placenta. 1980, 1, 361-368.

32. Leslie K, Reznikov L, Simon F, [et al.]. Estrogens in intrahepatic cholestasis of pregnan- cy. Obstet Gynecol. 2000, 95, 372-376.

33. Perez M, Macias R, Marin J. Maternal cholestasis induces placental oxidative stress and apoptosis. Protective effect of ursodeoxycholic acid. Placenta. 2006, 27, 34-41.

34. PrzepieÊç J, Redêko S, Urban J, [et al.]. Nowe mo˝liwoÊci terapii wewnàtrzwàtrobowej cholestazy ci´˝arnych. Klin Perinatol Ginekol. 2001, 34, 41-45.

35. Roncaglia N, Arreghini A, Locatelli A, [et al.]. Obstetric cholestasis: outcome with active management. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002, 100, 167-170.

36. Glantz A, Marschall H, Lammert F, [et al.]. Intrahepatic cholestasis of pregnancy:a ran- domized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeozycholic acid.

Hepatology. 2005, 42, 1399-1405.

37. Brites D, Rodrigues C. Elevated levels of bile acids in colostrum of patients with cholestasis of pregnancy are decreased following ursodeoxycholic acid therapy. J Hepatol. 1998, 29, 743-751.

38. Dombrowski F, Stieger B, Beuers U. Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile salt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver. Lab Invest. 2006, 86, 166-174.

39. Meng L, Reyes H, Palma J, [et al.]. Effects of ursodeoxycholic acid on conjugated bile acids and progesterone metabolites in serum and urine of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. JHepatol. 1997, 27, 1029-1040.

40. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology. 2002, 36, 525-531.

41. Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, [et al.]. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis. BJOG. 2004, 111, 17-21.

42. Binder T, Salaj P, Zima T, [et al.]. Randomized prospective comparative study of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy.J Perinat Med. 2006, 34, 383-391.

43. Glantz A, Marschall H, Lammert F, [et al.]. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a ran- domized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid.

Hepatology. 2005, 42, 1399-1405.

44. Kretowicz E, McIntyre H. Intrahepatic cholestasis of pregnancy, worsening after dex- amethasone.Aust NZ J Obstet Gynaecol. 1994, 34, 211-213.

45. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Guideline No. 43. Obstetric Cholestasis (January 2006):

http://www.rcog.org.uk/resources/Public/pdf/obstetric_cholestasis43.pdf

46. Diac M, Kenyon A, Nelson-Piercy C, [et al.]. Dexamethasone in the treatment of obstet- ric cholestasis: a case series. J Obstet Gynaecol. 2006, 26, 110-114.

47. Sentilhes L, Verspyck E, Pia P, [et al.]. Fetal death in a patient with intrahepatic cholesta- sis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2006, 107, 458-460.

48. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid ver- sus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology. 2005, 129, 894-901.

49. Savander M, Ropponen A, Avela K, [et al.]. Genetic evidence of heterogeneity in intra- hepatic cholestasis of pregnancy. Gut. 2003, 52, 1025-1029.

50. Beuers U, Pusl T. Intrahepatic cholestasis of pregnancy – a heterogeneous group of pregnancy – related disordes? Hepatology. 2006, 43, 647-649.