OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA Zespo³y mielodysplastyczne (MDS) s¹ grup¹ nabytych chorób uk³adu krwiotwórczego o charakterze klonal- nym, nowotworowym. Klon komórek nowotworowych wywodzi siê z wie- lopotencjalnej komórki macierzystej szpiku i cechuje siê zaburzeniem ró¿nicowania i dojrzewania. Efektem tego s¹ nieprawid³owoœci morfologii i funkcji poszczególnych linii krwio- twórczych, okreœlone mianem dyspla- zji. MDS charakteryzuj¹ siê nieefek- tywn¹ hematopoez¹, która wyra¿a siê dysproporcj¹ miêdzy bogatokomór- kowym (zwykle) szpikiem a cytope- ni¹ krwi obwodowej. Wystêpuj¹ce zmiany jakoœciowe i iloœciowe doty- cz¹ granulocytów, monocytów, ery- trocytów i p³ytek [1–3].
Czêœæ zespo³ów mielodysplastycz- nych, w których przewa¿a proces niszczenia komórek prekursorowych i w³óknienie, z charakterystycznym
ubogokomórkowym szpikiem, podob- nie jak w anemii aplastycznej, wyod- rêbniono jako hipoplastyczny MDS.
MDS, które cechuje nadmierna mie- loproliferacja, jak np. przewlek³¹ bia-
³aczkê mielomonocytow¹, charakte- ryzuj¹c¹ siê hiperleukocytoz¹ i zwiêk- szon¹ monocytoz¹, wydzielono jako chorobê mielodysplastyczno-mielo- proliferacyjn¹ (ryc. 1.) [4, 5].
MDS jest jedn¹ z najczêœciej roz- poznawanych chorób uk³adu krwio- twórczego. Wystêpuje œrednio w 1–4 przypadkach na 100 tys. mieszkañ- ców rocznie, ale zachorowalnoœæ wzrasta z wiekiem. Przed 50. rokiem
¿ycia choroba rozpoznawana jest sporadycznie (0,5/100 tys./rok), nato- miast powy¿ej 70. roku ¿ycia – 6 ra- zy czêœciej ni¿ ostre bia³aczki szpi- kowe (25/100 tys./rok). Kobiety cho- ruj¹ rzadziej we wszystkich grupach wiekowych [6].
Zespo³y mielodysplastyczne (MDS) stanowi¹ heterogenn¹ grupê naby- tych, klonalnych chorób uk³adu krwiotwórczego, charakteryzuj¹c¹ siê nieefektywn¹ hematopoez¹ oraz zmianami dysplastycznymi komórek szpiku i krwi obwodowej. Szpik z re- gu³y jest bogatokomórkowy, a we krwi obwodowej charakterystyczna jest mono-, duo- lub pancytopenia.
MDS wystêpuj¹ w wiêkszoœci u osób w starszym wieku. Znaczna czêœæ MDS ma charakter pierwotny, o nieznanej etiologii. W ostatnich la- tach zwiêksza siê liczba wtórnych MDS, wywo³anych najczêœciej wczeœniej zastosowanym leczeniem przeciwnowotworowym. Etiopatoge- neza MDS jest z³o¿ona i nie w pe³ni poznana. Trwaj¹ badania nad nie- prawid³owoœciami cytogenetyczny- mi, regulacj¹ hematopoezy i apop- toz¹. MDS z ró¿n¹ czêstoœci¹ i szyb- koœci¹ ewoluuj¹ w ostr¹ bia³aczkê szpikow¹ (o.b.sz.). Obecnie uwa¿a siê MDS i o.b.sz. za czêœæ tej samej trwaj¹cej choroby. Nowa klasyfika- cja MDS zaproponowana w 1997 r.
przez WHO nie uwzglêdnia ju¿ typu RAEB-t, w³¹czonego do grupy o.b.sz., jak równie¿ – CMML, któr¹ zaliczono do zespo³ów mielodyspla- styczno-mieloproliferacyjnych. Wa- d¹ nowego podzia³u jest brak cha- rakterystyki klinicznej oraz okreœleñ rokowniczych poszczególnych ty- pów MDS. Prognozowanie w MDS ustala siê na podstawie analizy od- setka blastów w szpiku, kariotypu oraz liczbê cytopenii. WskaŸniki te najbardziej koreluj¹ z czasem prze-
¿ycia i ryzykiem transformacji w o.b.sz. Na podstawie tych danych, z uwzglêdnieniem wieku chorych, zosta³ sformu³owany Miêdzynarodo- wy System Rokowniczy w MDS, któ- ry jest podstaw¹ podejmowania de- cyzji terapeutycznych i pozwala po- równywaæ wyniki leczenia.
S³owa kluczowe: zespo³y mielody- splastyczne – patogeneza, diagno- styka, klasyfikacja, rokowanie.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 99 ((669922––770011))
Zespo³y mielodysplastyczne
Myelodysplastic syndromes
Katarzyna Szyma³a, Mieczys³aw Komarnicki
Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Uk³adu Krwiotwórczego Akademii Medycznej w Poznaniu
Ryc. 1. Zespo³y chorobowe powsta³e w wyniku zaburzenia wielopotencjalnej komórki macierzystej wg prof. dr. hab. med. Kazimierza Kuliczkowskiego [4]
Figure 1. The groups of diseases caused by disorders of the pluripotential hematopoetic cell to prof. dr hab. med. K. Kuliczkowski [4]
M MDDSS
H
Hiippooppllaassttyycczznnyy M MDDSS
M MDDSS--MMPPSS A
AAA
AA – anemia aplastyczna, MDS – zespó³ mielodysplastyczny, MPS – zespó³ mieloproliferacyjny, MDS-MPS – mieszany mielodysplastyczny i mieloproliferacyjny zespó³
AA – aplastic anemy, MDS – myelodysplastic syndrome, MPS – myeloproliferative syndrome, MDS-MPS – myelodysplastic-myeloproliferative diseases
M MPPSS
The myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of acquired, clonal hematopoietic system diseases characterized by ineffective hematopoiesis and dysplastic changes of bone marrow and peripheral blood cells. The bone marrow is usually hyperplastic with one, two or pancytopenia in peripheral blood. The myelo- dysplastic syndromes occur mainly in advanced age patients. The majority of MDS cases are the primary disorders with unknown etiology, but the number of secondary MDS, caused by earlier antineoplastic therapy, has been growing lately. Etiopathogenesis of MDS is complex and not entirely recognized. The investigations about cytogenetic disorders, regulation of hematopoiesis and apoptosis are still in progress. The myelodysplastic syndromes with variable rates and frequencies evolve to the acute myelotic leukemia (AML). MDS and AML are considered now as parts of the same continuous disease. The WHO classification of MDS considers RAEB-t to be AML and also eliminates CMML which is included among myelodysplastic- -myeloproliferative diseases. The drawback of the new classification is the lack of clinical characteristic and prognostic relevance of the particular types of MDS. Prognosis in MDS is evaluated on the basis of marrow blast percentage, karyotype and degree of cytopenia. These variables have the strongest correlation with the median survival and risk of transformation to AML.
Using these data and taking into consideration the age of patients the International Prognostic Scoring System for Evaluating Prognosis (IPSS) in MDS was formulated and it is the basis for making the decision on the therapy and gives possibilities to compare the effects of treatment methods.
Key words: myelodysplastic syn- dromes, pathogenesis, diagnosis, classification, prognosis.
Zespo³y mielodysplastyczne ma- j¹ charakter pierwotny (primary – p-MDS), je¿eli w wywiadzie nie po- trafimy ustaliæ czynnika mutagenne- go, lub wystêpuj¹ jako postaæ wtór- na (secondary – s-MDS), u osób nara¿onych na szkodliwe czynniki œrodowiska, lub leczonych wczeœniej z powodu nowotworu (therapy rela- ted – t-MDS).
Oko³o 50 proc. chorych w chwili rozpoznania nie zg³asza dolegliwo- œci. U 20 proc. badaniem przedmio- towym mo¿na stwierdziæ powiêksze- nie œledziony i w¹troby (g³. CMML).
Czasami spotyka siê wzrost neurofi- lów, monocytów lub p³ytek, ale cha- rakterystyczna dla MDS jest ró¿na kombinacja cytopenii, czego nastêp- stwem s¹ powik³ania infekcyjne i krwotoczne.
Zespo³y mielodysplastyczne z ró¿- n¹ prêdkoœci¹ ewoluuj¹ w bardziej zaawansowane stadia, a w 10–50 proc. przypadków dochodzi do transformacji w ostr¹ bia³aczkê szpi- kow¹. Dotyczy to 20 proc. pierwot- nych MDS i 70 proc. – wtórnych.
Dlatego czasem okreœla siê MDS ja- ko stan przedbia³aczkowy.
Czas prze¿ycia chorych z rozpo- znaniem MDS wynosi od kilku mie- siêcy do kilku lat, w zale¿noœci od typu choroby [7].
PATOGENEZA
Mechanizm powstawania choroby jest z³o¿ony. Istotne znaczenie maj¹ mutacje onkogenów i defekty antyon- kogenów. W 20–40 proc. MDS stwier- dzono punktow¹ mutacjê protoonko- genów rodziny ras, a w 15 proc. – onkogenu fms, który koduje receptor dla makrofagowego czynnika wzro- stu. Z utrat¹ materia³u genetycznego zwi¹zana jest inaktywacja genów su- presorowych dla komórek nowotwo- rowych m.in. genu p53. Ujawniono te¿ nieprawid³owoœæ genu reguluj¹- cego ekspresjê interferonu IRF-1 uwa-
¿anego za antyonkogen. W niektó- rych przypadkach zaobserwowano rodzinn¹ predyspozycjê do MDS.
Przyk³adem tego jest rodzinne wystê- powanie defektu genu dla transfera- zy glutationu theta 1, który wi¹¿e siê
z utrat¹ funkcji detoksykacji chemicz- nej kancerogenów [8–10].
W patogenezie MDS istotne zna- czenie odgrywa równie¿ zaburzona regulacja produkcji cytokin oraz nie- prawid³owa reakcja komórek na czynniki wzrostu. Komórki posiadaj¹ prawid³owe receptory dla cytokin, ale zaburzeniu ulega transdukcja sygna-
³u wewn¹trz komórki. W MDS stwier- dzono zwiêkszon¹ ekspresjê recep- tora dla trombopoetyny oraz niepra- wid³ow¹ ekspresjê genu Evi-1, czego wynikiem jest brak odpowiedzi ko- mórki na erytropoetynê [11]. Hiper- plazjê szpiku w MDS t³umaczy siê zwiêkszon¹ aktywnoœci¹ telomerazy – enzymu odpowiedzialnego za po- dzia³y komórkowe [12], unieczynnie- niem genu p15 – inhibitora cyklu ko- mórkowego [13] oraz siln¹ ekspresj¹ (u 50 proc. chorych) bcl 2 – bia³ka hamuj¹cego apoptozê [14]. Wykaza- no te¿ zwiêkszone stê¿enie cytokin TNFβ, TGFβ, IL-1β i enzymu konwer- tuj¹cego IL 1β – ICE, które mog¹ stymulowaæ proliferacjê komórek CD34, natomiast w starszych komór- kach – indukowaæ apoptozê [15–17].
Choroba klonalna w MDS dotyczy nie tylko komórek krwiotwórczych, ale tak¿e podœcieliska szpiku. Istnieje mo¿liwoœæ, ¿e makrofagi podœcieli- ska objête klonaln¹ zmian¹ wp³ywa- j¹ hamuj¹co na hematopoezê, a fi- broblasty wystêpuj¹ce na ogó³ w zwiêkszonej lub prawid³owej iloœci, maj¹ wadliw¹ funkcjê [18].
Podsumowuj¹c – bardzo wiele czynników inicjuj¹cych wp³ywa na transformacjê komórki macierzystej, daj¹c pocz¹tek rozrostowi klonalne- mu. Cytokiny stymuluj¹ poliferacjê b¹dŸ indukuj¹ apoptozê, czego efek- tem jest cytopenia. Niektóre mecha- nizmy pozwalaj¹ na unikniêcie apop- tozy. Wówczas przewa¿a poliferacja i istnieje du¿e ryzyko transformacji w ostr¹ bia³aczkê (ryc. 2.) [4, 19].
DIAGNOSTYKA
Oko³o 50 proc. MDS rozpoznawa- nych jest przypadkowo. Istnienie MDS mo¿e nasuwaæ ocena morfolo- gii krwi z rozmazem, w którym stwierdza siê jedno- lub wieloliniow¹
Zespo³y mielodysplastyczne
695
cytopeniê. U czêœci chorych wystê- puje wzrost neurofilów, monocytów (CMML), lub nadp³ytkowoœæ (RA, RARS, zespó³ 5q-). Charakterystycz- na jest dyserytro-, dysgranulo- i dys- megakariocytopoeza (tab. 1.).
W celu rozpoznania MDS niezbêd- na jest ocena morfologiczna szpiku oraz histopatologiczna wycinka ko- œci. W mielogramie widoczna jest jedno-, dwu- lub wieloliniowa dyspla- zja. Szpik jest zwykle bogatokomór- kowy, a tylko u 10 proc. chorych hi- poplastyczny. W trepanobioptacie ko- mórkowoœæ szpiku jest czêœciej zwiêkszona ni¿ w mielogramie [20].
Ponad po³owa przypadków wykazu- je ró¿nego stopnia nadmierne w³ók- nienie. Stwierdziæ te¿ mo¿na obrzêk podœcieliska, ogniska martwicy, wy- lewy krwawe, niekiedy przynaczynio- we ogniska plazmocytów lub limfo- cytów [3, 21–23]. Zaobserwowano zwiêkszon¹ gêstoœæ naczyñ w szpi- ku, co wi¹¿e siê najprawdopodobniej ze wzrostem stê¿enia œródb³onkowe- go czynnika wzrostu (VEGF) zmaga- zynowanego g³ównie w megakario- cytach [24, 25]. Dla MDS charakte- rystyczne s¹ ogniska ALIP (abnormal localization of immature prearsor). S¹ to skupienia niedojrza³ych komórek, g³ównie mieloblastów, w centrum przestrzeni miêdzybeleczkowej, a nie przy powierzchni endosteum, gdzie powinny byæ zlokalizowane [26].
Istotne znaczenie w diagnostyce i prognozowaniu choroby maj¹ ba- dania cytogenetyczne (omówione w dalszej czêœci artyku³u).
W badaniach biochemicznych stê-
¿enie ¿elaza jest zwykle podwy¿szo- ne lub prawid³owe, stê¿enie ferryty- ny i wysycenie transferyny zwiêkszo- ne. Poziom witaminy B12 mimo makrocytozy jest prawid³owy. U czê- œci chorych w erytrocytach stwierdza siê zwiêkszon¹ iloœæ Hb F [3, 27].
W badaniach cytochemicznych stwierdza siê obni¿ony poziom pe- roksydazy i fosfatazy alkalicznej gra- nulocytów. Chemotaksja i fagocytoza granulocytów s¹ upoœledzone. Zabu- rzona jest równie¿ adhezja i agrega- cja p³ytek. Czas krwawienia mo¿e byæ wyd³u¿ony nawet przy prawid³o- wej liczbie trombocytów [27].
Zaburzenia w MDS dotycz¹ rów- nie¿ linii limfoidalnej, co przejawia siê upoœledzeniem funkcji immunologicz- nych. U czêœci chorych wystêpuje gammapatia poliklonalna, hemoliza
spowodowana autoprzeciwcia³ami i ma³op³ytkowoœæ immunologiczna.
Stwierdza siê te¿ zmniejszenie odset- ka limfocytów T4, mniejsz¹ aktywnoœæ komórek NK i Largenhansa [28–31].
Ryc. 2. Proponowany schemat rozwoju MDS i jego transformacji w ostr¹ bia³aczkê wg prof. dr. hab. med.
Kazimierza Kuliczkowskiego [4]
Figure 2. A paradigm shift in myelodysplastic syndromes to prof. dr hab. med. K. Kuliczkowski [4]
W
Wpp³³yyww cczzyynnnniikkóóww iinniiccjjuujj¹¹ccyycchh IRF-1, Evi-1, ras, p53, fms
↓
ttrraannssffoorrmmaaccjjaa kkoomm.. mmaacciieerrzzyysstteejj
↓ rroozzrroosstt kklloonnaallnnyy
stymulacja proliferacji
↓ ↑
n
naaddmmiieerrnnaa pprroolliiffeerraaccjjaa cytokiny
↓
↓ indukcja apoptozy
a appooppttoozzaa
unikniêcie apoptozy ↓
↓ ccyyttooppeenniiaa przewaga proliferacji
↓
ttrraannssffoorrmmaaccjjaa ww oossttrr¹¹ bbiiaa³³aacczzkkêê
Tab. 1. Zmiany dysplastyczne w poszczególnych liniach krwiotwórczych Table 1. The dysplastic changes in the hematopoetic lineages
K
KRREEWW OOBBWWOODDOOWWAA SSZZPPIIKK KKOOSSTTNNYY D
DYYSSEERRYYTTRROOPPOOEEZZAA
– anizocytoza – megaloblastoza
– poikilocytoza – nieprawid³owe mitozy
– makrocytoza – wieloj¹drowoœæ
– nakrapianie zasadoch³onne – nieregularna budowa j¹der,
– erytroblasty odpryski j¹drowe, mostki miêdzyj¹drowe – cia³ka Howella-Jolly’ego
– nadmierna gêstoœæ chromatyny – zaburzenie hemoglobinizacji – sideroblasty pierœcieniowe D
DYYSSGGRRAANNUULLOOPPOOEEZZAA
– brak lub niedobór ziarnistoœci – zmiany jak we krwi obwodowej – hiposegmentacja j¹der – przetrwa³a ziarnistoœæ pierwotna – pseudoanomalia Pelger-Heuta – niedobór lub nadmiar ziarnistoœci – hipersegmentacja j¹der – nadmierna wielkoœæ ziaren wtórnych – pa³eczki j¹drowe – niedobór mieloperoksydazy
D
DYYSSMMEEGGAAKKAARRIIOOCCYYTTOOPPOOEEZZAA
– du¿e p³ytki – mikromegakariocyty
– zasadoch³onna cytoplazma – formy jednoj¹drowe – brak granulomeru – liczne oddzielne j¹dra
KLASYFIKACJA
W 1982 r. grupa badawcza FAB dokona³a podzia³u MDS na 5 typów opieraj¹c siê na obecnoœci cech dysplazji oraz procentowej iloœci bla- stów we krwi i szpiku (tab. 2.).
Niedokrwistoœæ oporna na leczenie (RA) charakteryzuje siê nieefektyw- nym tworzeniem krwinek czerwonych.
W szpiku stwierdza siê pobudzenie g³ównie w zakresie erytropoezy, z obecnoœci¹ megaloblastów. Rów- nie¿ zmiany dysplastyczne dotycz¹ przede wszystkim erytropoezy, choæ bywaj¹ trójuk³adowe (refractory cyto- penia). U nielicznych, ale czêœciej ni¿
w innych typach MDS, spotykamy nadp³ytkowoœæ.
Niedokrwistoœæ oporna na lecze- nie z obecnoœci¹ pierœcieniowatych sideroblastów (RARS) okreœlona jest jako pierwotna nabyta niedokrwistoœæ sideroblastyczna. W szpiku charak- terystyczna jest sideroachrezja, tzn.
obecnoœæ patologicznych erytrobla- stów – sideroblastów obr¹czkowa- tych. Zawieraj¹ one amorficzne de- pozyty ¿elaza w postaci fosforanu i wodorowêglanu ¿elazowego zloka- lizowane w mitochondriach, które s¹ u³o¿one koliœcie wokó³ j¹dra komór- kowego, tworz¹c przynajmniej 1/3
pierœcienia. Rzadko dysplazja doty- czy innych linii komórkowych. We krwi charakterystyczna jest anizocy- toza erytrocytów – obecnie s¹ hiper- chromiczne makrocyty i hipochro- niczne mikrocyty, czêsto z nakrapia- niem zasadoch³onnym cytoplazmy.
Niekiedy spotyka siê nadp³ytkowoœæ.
W tym typie MDS najrzadziej wystê- puj¹ zmiany cytogenetyczne i naj- póŸniej dochodzi do transformacji w ostr¹ bia³aczkê, z czego wynika najd³u¿szy czas prze¿ycia.
Typ RA i RARS cechuje podwy¿- szony poziom ¿elaza w surowicy i znaczne z³ogi ¿elaza w makrofa- gach szpiku. Opisane typy MDS na- le¿y ró¿nicowaæ z niedokrwistoœci¹ megaloblastyczn¹ oraz ostr¹ bia³acz- k¹ szpikow¹ M6.
Niedokrwistoœæ oporn¹ na lecze- nie z nadmiarem blastów (RAEB) charakteryzuje pancytopenia krwi ob- wodowej, manifestuj¹ca siê nasilony- mi objawami niedokrwistoœci, skazy krwotocznej i nawracaj¹cymi infek- cjami. W szpiku obserwuje siê hiper- plazjê 1–3-uk³adow¹ z cechami trój- liniowej dysplazji. Dominuje dysme- gakariocytopoeza. W trepanobiopsji stwierdza siê zwiêkszon¹ iloœæ w³ó- kien retikulinowych podœcieliska.
W przewlek³ej bia³aczce mielo- monocytowej (CMML) zmiany dys-
plastyczne s¹ s³abiej wyra¿one.
Charakterystyczna jest hiperleuko- cytoza. Monocyty mog¹ mieæ nie- prawid³owy wygl¹d i przypominaæ mieloblasty. Badaniem przedmioto- wym mo¿emy stwierdziæ powiêksze- nie w¹troby, œledziony, niekiedy wê- z³ów ch³onnych, nacieki w skórze i na œluzówkach. Ten typ MDS na- le¿y ró¿nicowaæ z atypow¹ posta- ci¹ przewlek³ej bia³aczki szpikowej bez chromosomu Philadelphia.
W CMML bardziej zaznaczona jest niedokrwistoœæ, trombocytopenia, dysplazja komórek krwi. Rzadko zmniejszona jest aktywnoœæ FAG.
Niedokrwistoœæ oporn¹ na lecze- nie z nadmiarem blastów w fazie transformacji blastycznej (RAEB-t) charakteryzuje pancytopenia ze znaczn¹ niedokrwistoœci¹ i trójuk³a- dowa dysplazja komórek szpiku [2, 3, 26, 32].
POWIK£ANIA
Najczêœciej zaobserwowaæ mo¿na kliniczne konsekwencje cytopenii, a mianowicie nasilone objawy niedo- krwistoœci, skazy krwotocznej i czê- ste nawracaj¹ce infekcje.
W typie RA i RARS zwykle rozwi- ja siê hemochromatoza, która wyni- ka nie tylko z zaburzeñ metabolizmu
Tab. 2. Kryteria diagnostyczne MDS wg klasyfikacji FAB (1982) Table 2. The diagnostic features of MDS in FAB classification (1982)
T
TYYPP MMDDSS KKRREEWW SSZZPPIIKK
II.. RRAA
Niedokrwistoœæ oporna na leczenie komórki blastyczne <1 proc. komórki blastyczne <5 proc.
sideroblasty <15 proc.
IIII.. RRAARRSS
Niedokrwistoœæ oporna na leczenie komórki blastyczne <1 proc. komórki blastyczne <5 proc.
z obecnoœci¹ pierœcieniowatych sideroblastów sideroblasty >15 proc.
IIIIII.. RRAAEEBB
Niedokrwistoœæ oporna na leczenie komórki blastyczne <5 proc. komórki blastyczne 5–20 proc.
z nadmiarem blastów IIVV.. CCMMMMLL
Przewlek³a bia³aczka mielomonocytowa komórki blastyczne <5 proc. komórki blastyczne <20 proc.
monocyty >1 G/l V
V.. RRAAEEBB--tt
Niedokrwistoœæ oporna na leczenie komórki blastyczne >5 proc. komórki blastyczne 21–30 proc.
z nadmiarem blastów w fazie transformacji
Zespo³y mielodysplastyczne
697
¿elaza, ale równie¿ z licznych prze- toczeñ krwi.
Naturaln¹ konsekwencj¹ MDS jest ostra bia³aczka szpikowa, przy czym najszybciej ewoluuje RAEB-t, a naj- pó¿niej RARS i RA.
Czasem na pod³o¿u MDS rozwija siê wtórny nowotwór z limfocytów lub plazmocytów.
W CMML powik³ania mog¹ wyni- kaæ z powiêkszenia w¹troby i œle- dziony. Czasem spotyka siê powiêk- szenie wêz³ów ch³onnych, nacieki w skórze, przerost dzi¹se³. Czêœciej w tym typie wystêpuje gammapatia monoklonalna i hemoliza [7].
ODMIANY MDS
Hipoplastyczny MDS wystêpuje u 7–20 proc. chorych. W tej postaci komórkowoœæ szpiku jest mniejsza ni¿ 30 proc., a u chorych powy¿ej 60. roku ¿ycia nawet ni¿sza ni¿ 20 proc. Istniej¹ trudnoœci w rozpozna- niu cech dysplazji. W szpiku domi- nuje dysmegakariocytopoeza. W oce- nie histopatologicznej charaktery- styczne s¹ ogniska ALIP i rozwój w³ókien retikulinowych. Z regu³y wy- stêpuj¹ anomalie cytogenetyczne, czêsto dotycz¹ce chromosomu 7.
Ten typ MDS nale¿y ró¿nicowaæ z anemi¹ aplastyczn¹, w której nie obserwuje siê ognisk ALIP, dysme- gakariocytopoezy, tak znacznej dys- plazji komórek oraz zmian chromo- somalnych [33].
MDS z w³óknieniem szpiku (MDS- MF) oprócz pancytopenii i zwiêkszo- nej komórkowoœci szpiku z trójlinio- w¹ dysplazj¹ wyró¿nia znaczne w³ók- nienie. Znamienna jest poliferacja atypowych megakariocytów, z prze- wag¹ form ma³ych ze zmniejszon¹ p³atowoœci¹ j¹dra. U chorych z tym typem czêsto stwierdza siê organo- megaliê, g³ównie powiêkszenie œle- dziony. MDS-MF nale¿y ró¿nicowaæ z faz¹ zaostrzenia zespo³ów mielo- poliferacyjnych oraz z bia³aczk¹ me- gakarioblastyczn¹ M7 [3].
Wtórne MDS (s-MDS) stanowi¹ ok.
15 proc. Rozwijaj¹ siê pod wp³ywem mutagennych czynników œrodowiska, wœród których najwiêksz¹ rolê odgry-
wa benzen, benzyna, ropa naftowa, azbest, œrodki owado- i chwastobój- cze, konserwuj¹ce drewno, jak rów- nie¿ dym tytoniowy. Stwierdzono, ¿e wtórne postacie MDS wystêpuj¹ czê- œciej u chorych leczonych uprzednio z powodu nowotworu, zw³aszcza cy- tostatykami nale¿¹cymi do grupy le- ków alkiluj¹cych. Przyk³adowo s-MDS rozwin¹³ siê u 15 proc. chorych z ziarnic¹ z³oœliw¹ po leczeniu wg schematu MOPP, u 17 proc. leczo- nych œrodkami alkiluj¹cymi z powo- du szpiczaka mnogiego i czêsto u chorych na ch³oniaki po chemiote- rapii w skojarzeniu z przeszczepie- niem autologicznych komórek hema- topoetycznych. Naœwietlania stanowi¹ mniejsze ryzyko ni¿ chemioterapia, przy czym stwierdzono wiêksz¹ szko- dliwoœæ przy stosowaniu mniejszych dawek. Pod³o¿em wtórnych MDS mog¹ byæ równie¿ zaburzenia wro- dzone u dzieci, jak niedokrwistoœæ Fanconiego, zespó³ Schwachmana- -Diamonda, neurofibromatoza i zespó³ Downa. Klasyfikacja FAB jest ma³o przydatna w s-MDS. Zwykle wystê- puj¹ cechy RAEB. W 20–50 proc.
przypadków szpik jest ubogokomór- kowy z zaznaczonym w³óknieniem.
W 80 proc. wystêpuj¹ anomalie chro- mosomów 5. i 7. Wtórny MDS wi¹¿e siê ze z³ym rokowaniem. Cechuje go gwa³towny przebieg i krótki czas prze¿ycia [34–36].
Zespó³ 5q – stanowi ok. 28 proc.
przypadków MDS. Wystêpuje u star- szych kobiet. Cechuje go niedokrwi- stoœæ oporna na leczenie (RA) z ma- krocytoz¹ i nadp³ytkowoœci¹. W szpi- ku charakterystyczne s¹ du¿e megakariocyty z pojedynczym, ma-
³ym, niep³atowym j¹drem i niski od- setek erytroblastów. Nie wszystkie delecje d³ugiego ramienia chromoso- mu 5 s¹ okreœlone jako zespó³ 5q-.
Stanowi on ok. 1/3 tych przypadków.
Wyró¿nia siê powolnym przebiegiem choroby i lepszym rokowaniem. Ry- zyko transformacji bia³aczkowej jest mniejsze ni¿ 10 proc. [37].
Zespó³ 17 p wystêpuje g³ównie we wtórnych MDS. Charakterystyczne dla tego zespo³u s¹ anomalie neu- trofilów w postaci nieprawid³owej kon- glomeracji chromatyny, pseudoano-
malii Pelger-Heuta i mikrowakuoliza- cji. Monosomia chromosomu 17. lub delecja ramienia krótkiego wi¹¿e siê z inaktywacj¹ genu supresorowego p53, kontroluj¹cego prawid³owy prze- bieg cyklu komórkowego. Postaæ tê cechuje ostry przebieg choroby, po- wik³ania infekcyjne i krwotoczne, z³a odpowiedŸ na leczenie i krótki czas prze¿ycia [38].
U dzieci do rozwoju MDS predys- ponuj¹: zespó³ Downa, Klinefeltera, Turnera i anemia Fanconiego. Czê- œciej wystêpuje typ RAEB, RAEB-t i JMML (m³odzieñcza odmiana CMML). RARS spotyka siê niezwy- kle rzadko, a typ RA wystêpuj¹cy w ok. 20 proc. w po³owie przypad- ków wyró¿nia siê hipoplastycznym szpikiem. W 25 proc. MDS u dzieci wystêpuje monosomia chromosomu 7. Wyró¿nia siê nawet zespó³ mono- somii 7 u ch³opców <4. roku ¿ycia, u których znamienn¹ cech¹ klinicz- n¹ jest splenomegalia, a hematolo- giczn¹ – hiperleukocytoza, monocy- toza, trombocytemia i niedokrwistoœæ.
U dzieci MDS cechuje wy¿szy od- setek transformacji bia³aczkowej i krótki czas prze¿ycia w przypadku braku leczenia [39].
ZMIANY CYTOGENETYCZNE Zmiany cytogenetyczne pojawiaj¹ siê w póŸniejszych stadiach rozwoju komórki macierzystej. Nie spotyka siê ich we wczesnych etapach wszyst- kich linii krwiotwórczych, ale dopiero na etapie ukierunkowanych komórek mieloidalnych.
Zmiany cytogenetyczne maj¹ zna- czenie diagnostyczne i rokownicze.
Stwierdza siê je u 40–70 proc. cho- rych w pierwotnych MDS i a¿ u 95 proc. we wtórnych MDS. Czêstoœæ wykrywania koreluje z aktywnoœci¹ choroby. Wystêpuj¹ w 25–30 proc.
w RA i RARS, 30–40 proc. w CMML i w 70 proc. w RAEB i RAEB-t. Istot- ne znaczenie ma utrata materia³u ge- netycznego w postaci monosomii (brak chromosomu) lub delecji (utra- ta czêœci chromosomu). Najczêœciej spotykane s¹ trisomia 8, monosomia 5, del 5q, monosomia 7, del 7q, del 20q, del 11q, del 12q, del 13q
i utrata Y. ¯adne jednak z wymienio- nych wy¿ej zmian nie s¹ specyficz- ne dla MDS. Znamienn¹ dla RARS uwa¿a siê del 11q, a dla CMML aberacjê strukturaln¹ 12p. W MDS mo¿na spotkaæ prawid³owy kariotyp, aberracje w czêœci lub we wszyst- kich komórkach. Lepiej rokuj¹ cho- rzy z prawid³owym kariotypem i po- jedynczymi aberracjami, np. del 5q lub del 20q. Poœredni¹ grupê rokow- nicz¹ stanowi¹ chorzy z dwiema aberracjami, trisomi¹ 8 lub aberracj¹ 12p. Natomiast z³o¿one aberracje (≥3), anomalie chromosomu 7. i aber- racje w dwóch niezale¿nych klonach wi¹¿¹ siê ze z³ym rokowaniem.
U m³odych czêsto wystêpuj¹ gor- sze rokowniczo aberracje (chromo- somu 5. i 7.), ale rokowanie jest lep- sze, gdy¿ lepiej znosz¹ agresywn¹ chemioterapiê [40–42].
KLASYFIKACJA WHO
ZZeessppoo³³yy mmiieellooddyyssppllaassttyycczznnee 1
1.. NNiieeddookkrrwwiissttooœœææ ooppoorrnnaa nnaa lleecczzee-- n
niiee ((RRAA))::
– z obecnoœci¹ sideroblastów pierœcieniowych (RARS), – bez sideroblastów pierœcienio-
wych, 2
2.. CCyyttooppeenniiaa ooppoorrnnaa nnaa lleecczzeenniiee z
z wwiieelloolliinniiooww¹¹ ddyyssppllaazzjj¹¹ ((RRCCMMDD))..
3
3.. NNiieeddookkrrwwiissttooœœææ ooppoorrnnaa nnaa lleecczzee-- n
niiee zz nnaaddmmiiaarreemm bbllaassttóóww..
4
4.. ZZeessppóó³³ 55qq--..
5
5.. ZZeessppóó³³ mmiieellooddyyssppllaassttyycczznnyy nniieesskkllaa-- s
syyffiikkoowwaannyy..
CChhoorroobbyy mmiieellooddyyssppllaassttyycczznnoo--mmiieelloo-- p
prroolliiffeerraaccyyjjnnee::
1
1.. CCMMMMLL..
2
2.. aaCCMMLL..
3
3.. JJMMMMLL..
W 1997 r. WHO zaproponowa³a nowy podzia³ zespo³ów mielodyspla- stycznych. Przewlek³a bia³aczka mie- lomonocytowa wraz z atypow¹ po- staci¹ przewlek³ej bia³aczki szpikowej i m³odzieñcz¹ postaci¹ przewlek³ej bia³aczki mielomonocytowej zosta³a zakwalifikowana do grupy chorób mielodysplastyczno-mielopoliferacyj- nych. Hipoplastyczn¹ postaæ MDS w³¹czono do grupy anemii aplastycz- nych. Typ RARS uwa¿any jest za MDS w przypadku dyshematopoezy.
Je¿eli wystêpuje wy³¹cznie dyserytro- poeza, niedokrwistoœæ i sideroblasty pierœcieniowate, kwalifikuje siê tê chorobê jako niedokrwistoœæ z upo- œledzon¹ utylizacj¹ ¿elaza. RAEB-t zosta³o usuniête z klasyfikacji MDS.
Obecnie uwa¿a siê MDS i AML za czêœæ tej samej trwaj¹cej choroby.
Potwierdzaj¹ to nastêpuj¹ce fakty:
1. Zarówno MDS, jak i AML s¹ na- stêpstwem klonalnych zaburzeñ komórki macierzystej i czêsto wi¹-
¿¹ siê z wystêpowaniem specy- ficznych zaburzeñ cytogenetycz- nych [43, 44].
2. Wieloliniowa dysplazja jest rozpo- znawana w wiêkszoœci przypad- ków AML de novo u starszych pa- cjentów [45–47].
3. Przypadki de novo AML, takie jak
te z t (8; 21), inv 16 mog¹ wystê- powaæ z mniejsz¹ ni¿ 30 proc.
blastoz¹ i mog¹ mieæ cechy dys- plastyczne [47].
Nowa klasyfikacja nie jest w pe³ni satysfakcjonuj¹ca i wy³ania nowe pro- blemy wymagaj¹ce wyjaœnienia.
Nierozwi¹zan¹ kontrowersj¹ pozo- staje próg oddzielaj¹cy MDS i AML.
Jest to istotne dla celów podjêcia de- cyzji terapeutycznych [np. czy nale-
¿y w³¹czyæ kuracjê u pacjenta, które- go szpik ma cechy dysplastyczne, komórki blastyczne <20 proc. i t(8;
21)?]. Stwierdzono, ¿e pacjenci z RAEB-t wykazuj¹ gorsz¹ odpowiedŸ na chemioterapiê ni¿ pacjenci z AML o podobnych cechach biologicznych i cytogenetycznych [48]. Dlatego byæ mo¿e istotne jest utrzymanie rozró¿- nienia RAEB-t i AML dla porównania przysz³ych osi¹gniêæ terapeutycznych.
Pojawi³y siê propozycje, aby dia- gnoza RA i RARS by³a ograniczona dla pacjentów, którzy maj¹ zaburze- nia wy³¹cznie w linii erytroidalnej, chocia¿ diagnoza MDS wymaga dys- plazji w co najmniej dwóch liniach hematopoetycznych.
Konieczne jest stworzenie lep- szych kryteriów diagnostycznych dla postaci RCMD i niesklasyfikowanych MDS. Dotychczas nie posiadaj¹ one charakterystyki biologicznej, klinicz- nej i genetycznej.
Brak okreœleñ klinicznych i progno- stycznych wydaje siê najwiêksz¹ wa- d¹ nowej klasyfikacji WHO.
Tab. 3. Miêdzynarodowy Indeks Prognostyczny w MDS
Table 3. The International Scoring System for Evaluating Prognosis in MDS
G
Grruuppaa rryyzzyykkaa WWsskkaaŸŸnniikk ŒŒrreeddnnii cczzaass pprrzzee¿¿yycciiaa ww llaattaacchh CCzzaass,, ww kkttóórryymm 2255 pprroocc.. cchhoorryycchh ttrraannssffoorrmmuujjee ww AAMMLL ww llaattaacchh W
Wsszzyyssccyy <<6600 llaatt WWsszzyyssccyy <<6600 llaatt n
niisskkaa 0 5,7 11,8 9,4 >9,4
p
pooœœrreeddnniiaa 11 0,5–1,0 3,5 5,2 3,3 6,9
p
pooœœrreeddnniiaa 22 1,5–2,0 1,2 1,8 1,1 0,7
w
wyyssookkaa >2,5 0,4 0,3 0,2 0,2
K
Koommóórrkkii bbllaassttyycczznnee ww sszzppiikkuu:: LLiicczzbbaa ccyyttooppeenniiii:: KKaarriioottyypp::
<5 proc. – 0 brak lub jedna – 0 prawid³owy, -Y, del 5q-, del 20q- – 0
5–10 proc. – 0,5 2–3 – 0,5 +8, inne i podwójne aberracje – 0,5
11–20 proc. – 1,5 anomalie chr. 7 lub ≥3 aberracje – 1
21–30 proc. – 2
Wspó³czesna Onkologia
700
ROKOWANIE
Dotychczas stworzono ró¿ne sys- temy prognostyczne oparte na takich parametrach, jak obni¿ony poziom p³ytek i hemoglobiny, wzrost LDH, zwiêkszon¹ blastozê we krwi obwo- dowej i szpiku, mikromegakariocyty i ogniska ALIP w szpiku. Stwierdzo- no, ¿e Ÿle rokuj¹ wtórne postacie MDS, MDS u dzieci, MDS z mielofi- broz¹ i chorzy w starszym wieku, ty- py RAEB i RAEB-t. Niekorzystne s¹ zmiany cytogenetyczne, takie jak tri- somia 8, monosomia i del 7 lub mnogie anomalie, a tak¿e mutacja N-ras, obecnoœæ w immunofenotypie CD 34 oraz pozaszpikowe ogniska hematopoezy.
W 1997 r. na podstawie 816 cho- rych opracowano nowy system pro- gnostyczny w MDS (IPSS – Interna- tional Prognostic Scoring System). Wy- ró¿nia on 4 grupy ryzyka na podstawie analizy odsetka komórek blastycznych w szpiku, liczby cyto- penii oraz kariotypu (tab. 3.). Stwier- dzono, ¿e w³aœnie te zmienne najbar- dziej koreluj¹ z d³ugoœci¹ prze¿ycia i ryzykiem transformacji w AML. IPSS uwzglêdnia wiek chorych. Pacjenci powy¿ej 60. roku ¿ycia maj¹ zdecy- dowanie gorsze rokowanie. System ten uzyska³ miêdzynarodow¹ akcep- tacjê i jest wysoce u¿yteczn¹ meto- d¹ oceny prognozy w MDS. Jest podstaw¹ podejmowania decyzji te- rapeutycznych, a tak¿e pozwala po- równywaæ i oceniaæ efekty leczenia u poszczególnych chorych [42, 49].
PIŒMIENNICTWO 1. Urbañska-Ryœ H. Zespo³y
mielodysplastyczne. Klinika Nowa 2000;
Vol 7, No 6: 655-60.
2. Benett J. M, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Brit J Haematol 1982; 51: 189-99.
3. Kouides PA, Benett JM. Morfology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathological variants.
Seminars Haematol 1996; 33: 95-110.
4. Kuliczkowski K. Zespó³ mielodysplastyczny – choroba krwiotwórczej komórki macierzystej. Pol Arch Med Wewn 1998; 99, 2: 104-7.
5. Neuvirtova R, Mocikowa K, Musilova J, et al. Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes. Leuk Res 1996; 20: 717.
6. Aul C, Gattermann N, Schneider W.
Epidemiological and etiological aspects of myelodysplastic syndromes. Leuk Lymph 1995; 16: 247-57.
7. Koeffler HP. Introduction: Myelodysplastic syndromes. Sem Hematol 1996;
33: 87-94.
8. Moore MAS, Engelhardt M, MacKenzie K, Orme L, Barlogie B. New insights into the pathophysiology of myelodysplastic syndrome (MDS). Education&Symposium Programme ISH-EHA Haematology congress, Durban, South Africa, September 18-23, 1999: 95-8.
9. Bartram CR. Molecular genetic aspects of myelodysplastic syndromes. Hemat Oncol Clin N Am 1992; 6: 557-70.
10. Mijovic A, Antunovic P, Pagliuca A, Mufti GJ. Familial myelodysplastic syndromes:
a key to understanding leukaemogenesis?
Leuk Res 1997; 21 (suppl. 1), 22a.
11. Morishita K, Parganas E, William CL, et al.
Activation of Evi-1 gene expression in human acute myelogenous leukemias by translocation spanning 300–400 kilobases on chromosome band 3q26.
Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 3937.
12. Ohyashiki J. H, Ohyashiki K, Fulimura T, et al. Telomere shortening associated disease evolution patterns in myelodysplastic syndromes. Cancer Res 1994; 54: 3557.
13. Uchida T, Kinoshita T, Nagai H, et al.
Hypermethylation of the p15INK4B gene in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 90: 1403.
14. Lowenthal RM, Marsden KA.
Myelodysplasic syndromes. Int J Hematol 1996; 65: 319.
15. Shetty V, Dar S, Span L, Alvi S, et al.
Contribution of macrophages and a variety of cytokines in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Proc A So.
Clin Oncol 1996; 15, 424 (abstr.): 1308.
16. Verhoef GEG, De Sshouwer P, Ceuppens J, Van Damme J, Goosens W, Boogaerts. Measurement of serum cytokine, levels in patients with myelodysplastic syndromes.
Leukemia1992; 6: 1268.
17. Mundle S, Alvi S, Dong LM, et al.
Interleukin 1-βconverting enzyme – like protease may be involved in the intramedullary apoptotic death in the marrows of patients with myelodysplasia.
Proc Am Soc Haematol 1995; 334a (abstr. 1323).
18. Duhrsen U, Hossfeld DK. Stromal abnormalities in neoplastic bone marrow diseases. Ann Haematol 1996; 73: 53-70.
19. Raza A, Mundle S, Shetty V, et al.
A paradigm shift in myelodysplastic syndromes. Leukemia 1996; 10: 1648.
20. Potoczek S, Kotlarek-Haus S, Jeleñ M, Rzeszutko M, Kuliczkowski K. Rola badania bioptycznego szpiku w rozpoznawaniu zespo³ów
mielodysplastycznych. Acta Haematol Pol 2000; 31, 4: 419.
21. De Wolf-Peeters C, Pittaluga S, Verhoef G.
Histological characteristic of bone marrow trephines in myelodysplastic syndromes.
Curr Diag Pathol 1994; 1: 189-93.
22. Maschek H, Georgii A, Kaloutsi V, Werner M, Bandecar K, Kressel MG, Choritz H, Freund M, Hufnagl D.
Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes: a retrospective study of 352 patients. Eur J Haematol 1992;
48: 208-14.
23. Bartl LR, Frish B, Baumgart R.
Morfologic classification of the myelodysplastic syndromes (MDS):
combined utilization of bone marrow aspirates and trephine biopsies.
Leuk Res 1992; 16: 15-33.
24. Pruneri G, Bertolini F, Soligo D, et al.
Angiogenesis in myelodysplastic syndromes. Br J Cancer 1999;
81: 1398-401.
25. Bellamy WT, Richter L, Frutiger Y, Grogan TM. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in hematopoietic malignacies. Cancer Res 1999; 59: 728-33.
26. Bain BJ, Clark DM, Lampert IA. Bone marrow pathology. Oxford Blackwell Scientific Publications 1992: 84-91.
27. Jacobs A, Clark RE. Pathogenesis and clinical variations in the myelodysplastic syndromes. Clinics in Hematol 1986;
15: 926
28. Mufti GJ, Figes A, Hamblin TJ, Oscier DG, Copplestone JA. Immunological abnormalities in myelodyplastic syndrome s.I. Serum immunoglobulins and
autoantibodies. Br J Haematol 1986;
63, 143.
29. Sokol RJ, Hewitt S, Booker DJ.
Erythrocyteautoantibodies, autoimmune haemolysis and myelodysplastic syndromes. J Clin Pathol 1989;
42: 1088.
30. Carpani G, Rosti A, Vozzo NT.
Lymphocyte subpopulations in myelodysplastic syndromes. Acta Haematol 1989; 81: 173.
31. Sepp N, Zwierzina H, Smolle J, Schmalzl F, FritshP, Schuller G.
Epidermal Langerhans cells in
myelodysplasticsyndromes are abnormal.
J Invest Dermatol 1991; 96: 932.
32. Goasguen JE, Benett JM. Classificatin and morfologic features of the
myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992; 19: 4-13.
33. Geary CG, Marsh JC, Gordon-Smith EC.
Hypoplastic myelodysplasia (MDS). Br J Haematol 1996; 94: 582-3.
34. Levine EG, Bloomfield CD. Leukemias and myelodysplastic syndromes secondary to drug, radiation and environmental exposure. Semin Oncol 1992; 19: 47-84.
35. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignacies. J Clin Oncol 1994; 12: 2527.
36. West RR, Stafford DA, Farrow A, Jacobs A. Occupational and environmental exposures and myelodysplasia:
a case-control study. Leuk Res 1995;
19: 127.
37. Van den Berghe H, Vermaelen K, Mecucci C, Barbieri D, Tricto G.
The 5q- anomaly. Cancer Genet Cytogenet 1985; 17: 189-255.
38. Lai JL, Preudhomme C, Zandecki M.
Myelodysplastic syndromes and acute
myeloid leukemia with 17p deletion.
An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence of p53 mutations. Leukemia 1995;
9: 370-381.
39. Luna-Fineman S, Shannon KM, Lange BJ.
Childhood monosomy 7: epidemiology, biology and mechanistic implications.
Blood 1995; 85: 1985-99.
40. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Haematol 1996; 33: 127.
41. Jotterand M, Parlier V. Diagnostic and prognostic significance of cytogenetics in adult primary myelodysplastic syndromes leukemia. Lymphoma 1996;
23: 253.
42. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al.
International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes.
Blood 1997; 89: 2079-88.
43. Third MIC cooperative Study Group.
Morfologic, immunologic and cytogenetic working classification of the primary myelodysplastic syndromes and therapy-related myelodysplasia and leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 32: 1.
44. Meccuci M. Molecular features of primary MDS with cytogenetic changes. Leuk Research 1998; 22: 293.
45. Head DR. Revised classification of acute myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10: 1826.
46. Gahn B, Haase D, Unterhalt M, et al.
De novo AML with dysplastic hematopoiesis: cytogenetic and prognostic significance. Leukemia 1996;
10: 946.
47. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al.
The World Health Organization classification of the hematologic malignacies report of the clinical advisory commitee meeting. Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;
17: 3835-49.
48. Estey E, Thall P, Beran M, Kantarlian H, Pierce S, Keating M. Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts in transformation or acute myeloid leukemia) on outcome of AML – type chemotherapy.
Blood 1997; 90: 2969-77.
49. Mufti GJ, Stevens JR, Oscir DG, et al.
Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance.
Br J Haematol 1985; 59: 425.
ADRES DO KORESPONDNCJI lek. med. KKaattaarrzzyynnaa SSzzyymmaa³³aa
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. Przemienienia Pañskiego
ul. Szamarzewskiego 84 60-569 Poznañ
tel. 0 (prefiks) 61 854 93 50 faks 0 (prefiks) 61 854 93 56
e-mail: katarzyna.szymala@sk1.am.poznan.pl
