Treatment of high-risk myelodysplastic syndromes in adults according to European LeukemiaNet recommendations

(1)

Praca poglądowa/Review

Leczenie zespołów mielodysplastycznych

wysokiego ryzyka u doros łych wg rekomendacji European LeukemiaNet

Treatment of high-risk myelodysplastic syndromes in adults according to European LeukemiaNet recommendations

Agnieszka Wierzbowska *, Agnieszka Pluta

KatedraiKlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznegowŁodzi,Polska

Wstęp

Do zespołów mielodysplastycznych (MDS; myelodysplastic syndromes) wysokiego ryzyka zalicza się MDS w stopniu

pośrednim-2 i wysokim wg klasyﬁkacji IPSS (International Prognostic ScoringSystem)lub wysokimibardzowysokimwg poprawionej klasyﬁkacji IPSS(R-IPSS). Mediana całkowitego przeżycia(OS; overallsurvival) unieleczonych chorychz tej grupywynosiokoło12m-cy, au33%w przebieguchoroby informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:14.08.2014 Zaakceptowano:12.11.2014 Dostępneonline:20.11.2014

Słowakluczowe:

zespółmielodysplastyczny

leczenie

allogenicznyprzeszczep macierzystychkomórek krwiotwórczych

lekihipometylujące

Keywords:

Myelodysplasticsyndrome

Treatment

Allogeneicstem cell transplantation

Hypomethylatingagents

abstract

High-riskmyelodysplasticsyndromes(MDS)are deﬁnedbypatientswhofallintoInter- mediate-2orHigh-riskgroupcategoriesintheInternationalPrognosticScoringSystemor High/VeryhighintherevisedIPSS(R-IPSS).High-riskMDScarryamajorriskofprogres- siontoacutemyeloidleukemiaandshortsurvival.Standardtherapiesincludeallogeneic stem cell transplantation, induction therapy (AML-like) and hypomethylating agents.

Thisarticle presents recentEuropean LeukemiaNet recommendationsfor treatment of high-riskMDS.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematologiiUniwersytetuMedycznegowŁodzi,WojewódzkiSzpitalSpecjalistycznyim.

M.Kopernika,ul.Ciołkowskiego2,91-315Łódź,Polska.Tel.:+48426895191;fax:+48426895192.

Adresemail:agawierzbowska@wp.pl(A.Wierzbowska).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.11.002

(2)

dochodzidotransformacjiwostrąbiałaczkęszpikową(AML;

acutemyeloidleukemia)[1,2].

W 2014 roku panel ekspertów European LeukemiaNet, w oparciu o wyniki dotychczas opublikowanych badań, opracowałrekomendacjedotyczącestandardów diagnostyki ileczeniaMDS[3].Dookreśleniasiłyrekomendacjiwykorzy- stanokryteriaopracowaneprzezScottishIntercollegiate Guide- linesNetworkGradingReviewGroup(Tab.I)[4].

Celempracyjest przedstawienieaktualnych wytycznych leczenia MDS wysokiego ryzyka wg rekomendacji European LeukemiaNet.

Leczenie zespołów mielodysplastycznych wysokiego ryzyka

CelemleczeniaMDSwysokiegoryzykajestzmiananatural- nego przebiegu choroby i wydłużenie OS. Obecnie jedyną opcją terapeutyczną stwarzającąszansę nawyleczenie jest allogenicznyprzeszczepmacierzystychkomórekkrwiotwór- czych (alloHSCT; allogeneichematopoieticstem celltransplantation). Głównym ograniczeniem tej metody jest zaawanso- wany wiekchorych w chwilirozpoznania (mediana 70 lat) [5]. Ponadto, choroby współistniejące dodatkowo często uniemożliwiają kwaliﬁkację chorego do alloHSCT. Przed podjęciemdecyzjio wyborzeoptymalnej opcjiterapeutycz- nej należy uwzględnić zarówno czynniki ryzyka związane z chorobą (grupa ryzyka IPSSi ryzyko cytogenetyczne),jak iczynnikiryzyka związanez pacjentem(wiek,stan ogólny

wgWHOiindekschoróbdodatkowych)[3].Decyzjeterapeu- tyczne zależą od faktu, czy chory jest kandydatem do alloHSCT, czy nie.Uchorych poniżej65.–70. rż.,w dobrym stanie ogólnym, (WHO 0–2), bez niekorzystnych aberracji cytogenetycznychizniskimindeksemchoróbwspółistnieją- cych(np.HCT-CI<3)należyrozważyćmożliwośćwykonania allo-HSCT. Leczenie chorych, którzy nie kwaliﬁkują sią do tej procedury, szczegółowo zostanie omówione poniżej.

AlgorytmstrategiileczeniaMDSwysokiegoryzykawgreko- mendacji panelu ekspertówEuropean LeukemiaNet przedsta- wiononarycinie1[3].

Leczenie chorych kwaliﬁkujacych się do alloHSCT

Wyniki retrospektywnej analizy obejmującej 387 chorych z MDS wskazują, że wykonanie transplantacji od dawcy rodzinnego(MRD;matchedrelateddonor)umożliwiaprzeżycie 5latbezobjawówchorobyu36–44%chorychzpośrednim-2 ryzykiem wg IPSS oraz u28–30% chorych z wysokimryzy- kiem wg IPSS [6]. W badaniu grupy IBMTR w oparciu o modelu Markova wykazano, że u chorych z MDS wyso- kiegoryzykajaknajwcześniejszewykonaniealloHSCTwiąże sięznajwiększąszansądłuższegoprzeżycia[7].

Uważa się, że wiek powyżej 60 lat w momencie transplantacji jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dlaOSiczasuprzeżyciawolnegoodobjawówchoroby(DFS;

disease free survival). Jednakże, analizy wielowariantowe dwóch retrospektywnych badań nie potwierdziły wpływu wieku pacjenta na OS, DFS, śmiertelność niezwiązaną znawrotem(NRM,non-relapsemortality)iryzykonawrotupo transplantacji uchorychnaMDS[8,9]. Dlategoteżobecnie uważasię,żealloHSCTmożnarozważaćjakoopcjęterapeu- tyczną zarówno u chorych młodszych (<60. rż.), jak iwwyselekcjonowanejpopulacjichorychstarszych(60–70lat).

AlloHSCTawybórdawcy

Wczesne badaniaretrospektywnewskazują,żealloHCSTod dawcy niespokrewnionego (MUD; matched unrelated donor) wiążesięzistotniewyższąśmiertelnościąokołotransplanta- cyjną (TRM; transplant-related mortality). Wprowadzenie do procedury doboru dawcy technik molekularnych wysokiej rozdzielczości istotnie poprawiło wyniki MUD-alloHSCT.

W prospektywnym badaniu grupy francuskiej i w dwóch badaniachretrospektywnychniestwierdzonoistotnychróż- nicwodległychwynikachtransplantacjioddawcówrodzin- nych i niespokrewnionych [8, 10, 11]. Dlatego, przy braku zgodnegodawcyrodzinnego,rekomendujesięposzukiwania dawcyniespokrewnionego,awprzypadkuznalezieniaopty- malnegodawcy–MUDalloHSCT.

LeczeniekondycjonująceprzedalloHSCT

WybórrodzajuleczeniakondycjonującegowalloHSCTwMDS jestnadal przedmiotemintensywnychbadań.Liczne retros- pektywneanalizy porównujące kondycjonowanie mieloabla- cyjne(MA)ikondycjonowanieozredukowanejintensywności (RIC) wskazują,żeRIC-alloHSCT możestanowićalternatywę dla MA-alloHSCT, zwłaszczauchorych w podeszłym wieku TabelaI–Klasyfikacjarekomendacjiwzależnościod

jakościdowoduwgScottishIntercollegiateGuidelinesNet- workGradingReviewGroup[4]

TableI–Thelevelofrecommendationsaccordingtocriteria oftheScottishIntercollegiateGuidelinesNetworkGrading ReviewGroup[4]

Jakośćdowodu Poziom

rekomendacji Conajmniejjednametaanaliza,praca

przeglądowalubrandomizowane badaniekliniczne(RCT;randomized clinicaltrial)bezpośredniodotyczące analizowanejpopulacji,

przedstawiającecałkowiciezgodne wyniki

A

Systematycznepraceprzeglądowebadań zdopasowanągrupąkontrolną (case-controlstudy)lubbadań kohortowych,lubbadaniaz dopasowanągrupąkontrolną (case-controlstudy)lubbadania kohortowe,bezpośrednioodnoszące siędoanalizowanejpopulacjii przedstawiającezgodnewynikilub wynikiekstrapolowanezmetaanaliz

B

Dowodyekstrapolowanezbadań ocenianychjakosystematyczneprace przeglądowelubbadaniazdopasowaną grupąkontrolną(case-controlstudy)lub badaniakohortowe

C

Opisyprzypadkówiopinieekspertów D

(3)

lubobarczonychwyższymryzykiemśmiertelnościokołoprze- szczepowej z powodu chorób współistniejących. Jednakże, uchorychleczonychRIC-alloHSCT,potencjalnakorzyśćwyni- kająca z niższej śmiertelności wczesnej równoważona jest przez wyższy odseteknawrotów, co w rezultacie przekłada sięnabrakistotnejróżnicyOSpomiędzyRIC-iMA-alloHSCT [8,12].

U chorych z MDS w leczeniu kondycjonującym przed transplantacjąnajczęściejwykorzystujęsięprotokołybiałacz- koweopartenabusulfanieicyklofosfamidzielubcyklofosfa- midzie skojarzonym z napromienianiem całego ciała (TBI;

totalbodyirradiation).Wdotychczasopublikowanych,prospektywnych iretrospektywnych badaniach niewykazano prze- wagijednejformykondycjonowanianaddrugą[6,13].

Zródłomacierzystychkomórekkrwiotwórczychdo przeszczepu

Przez szereg lat głównym źródłem macierzystych komórek krwiotwórczychdoalloHSCT byłszpikkostny (BM;bone mar- row).Obecniecorazczęściejdoprzeszczepuwykorzystywane

są macierzyste komórki krwiotwórcze krwi obwodowej (PBSC;peripheralbloodstemcells).Wrandomizowanymbada- niu Couban i wsp. [14] porównali wyniki MRD-alloHSCT u 228 chorych z nowotworami układu krwiotwórczego (wtym36chorychzMDS)wzależnościodźródłakomórek krwiotwórczych (BM vs PB). Autorzy nie wykazali istotnej różnicy odsetka nawrotów po alloHSCT pomiędzy oby- dwoma grupami. Natomiast prawdopodobieństwo przeży- cia 30 m-cy po transplantacji było wyższe u chorych, którym przeszczepiono PBSC, niż uchorych, którzy otrzy- malikomórkimacierzystezeszpikukostnego(68%vs60%, p=0,04).Wykazanorównież,żeszczególnąkorzyśćzprze- szczepienia PBSC odnosili chorzy z MDS wyższego ryzyka [14,15].Napodstawiewynikówdotychczaspublikowanych badań rekomenduje się PBSC jako preferowane źródło komórekmacierzystychdoalloHSCT[3].

ZnaczenieleczeniaindukującegoremisjęprzedalloHSCT

Istniejądowody,żewysokamasaguzanowotworowegoprzed allo-HSCT koreluje z gorszym przebiegiem po przeszczepie MDS z grupy ryzyka IPSS

pośredniego-2 lub wysokiego

Wiek ≥65–70 lat lub zły stan ogólny

A Z A C

S B

Wiek <65–70 lat i dobry stan ogólny

Zgodny dwca do alloHSCT (TAK) Zgodny dwca do alloHSCT

(NIE)

Wysokie ryzyko cytogenetyczne –

TAK

≥10% blastów, wysokie ryzyko cytogenetyczne –

NIE

≥10% blastów,

<10% blastów,

AZA

Tx AML-like Lub AZA

alloHSCT alloHSCT

Tx AML-like Lub AZA*

Ryc.1–AlgorytmleczeniachorychzMDSwysokiegoryzykawgrekomendacjiEuropeanLeukemiaNet[3]

*Leczeniewramachbadańklinicznychlubprospektywychrejestrówobserwacyjnych;BSC–leczeniewspomagające;AZA– azacytydyna;Tx–chemioterapia,alloHSCT–allogeniczyprzeszczepszpiku

Fig.1–Therapeuticalgorithmforhigh-riskMDSpatientsrecommendedbyEuropeanLeukemiaNet[3]

*withinclinicaltrialorprospectiveregistry;BSC–bestsupportivecare;AZA–azacitidine;Tx–chemotherapy,alloHSCT–allogeneic stemcelltransplantation

(4)

i wyższym odsetkiem nawrotów [8, 6, 15]. Wydaje sięwięc uzasadnione,abyuchorychz bogatokomórkowymszpikiem i odsetkiem blastów >10% podjąć działania zmierzające do zmniejszeniamasyguzanowotworowego.Zazwyczajstosuje sięintensywnąchemioterapięindukującąremisję(AML-like).

Jejcelemjestuzyskaniecałkowitejremisji(CR)cytogenetycz- nej i redukcja liczby blastów do wartości <5%. Dodatkową korzyścią wynikającąz zastosowanialeczenia indukującego przedprzeszczepemjestmożliwośćwyselekcjonowaniacho- rych opornych na chemioterapię. Wyniki alloHSCT w tej grupie są wybitnie złe, dlatego chorzy z lekoopornym MDS powinnibyćkandydatamidonowychterapiieksperymental- nychlubleczeniawspomagającego(BSC;bestsupportivecare).

Nowe, sekwencjonowane protokoły transplantacyjne (np.:

FLAMSA-RIC) wydają się być obiecującą opcją w tej grupie chorych[16].

Należy podkreślić, że aplazja szpiku po chemioterapii indukującej u chorych z MDS jest dłuższa niż u chorych z AML de novo, aśmiertelność związanaz leczeniemsięga 16% [17]. Rola leczenia indukującego przed alloSCT jest nadal przedmiotembadań, dlatego rekomenduje się stoso- wanie standardowej chemioterapii indukującej u chorych zodsetkiemblastówwszpiku>10%,którzysąkandydatami doalloHSCTwramachprospektywnychrejestrówlubbadań klinicznych[3].

Wynikidwóchbadań wskazują,żeleczenieazacytydyną przedallo-HSCTmożebyćalternatywnymsposobemterapii u chorych, którzy nie kwaliﬁkują się do intensywnej ChT i/lubzniekorzystnymkariotypem[18,19]jednakżeleczenie takie powinno być prowadzone jedynie w ramach badan klinicznych.

RekomendacjeELNdotyczącealloHSCTuchorychzMDS wysokiegoryzykaprzedstawionowtabeliII.

Leczenie chorych niekwaliﬁkujących się do alloHSCT

U chorych,którzy niemają zgodnegodawcy lub z powodu wieku, stanu ogólnego czy chorób współistniejących nie kwaliﬁkują się doalloHSCT,możliwe sątrzy opcje terapeu- tyczne:1)intensywnachemioterapiaindukującazleczeniem poremisyjnym, 2)leki hipometylujące (HMA;hypomethylating agents)oraz3)niskodawkowanachemioterapia.

Leczenie indukujące remisję

U chorych z MDS wysokiego ryzyka,którzy nie kwaliﬁkują siędoalloHSCT,stosowanochemioterapięindukującą(AML- like) z założeniem uzyskania odpowiedzi na leczenie i poprawy OS. Uzyskanie CR wiąże się z poprawą jakości życia,auniewielkiegoodsetkachorychrównieżzwydłuże- niem DFS. W licznych badaniach oceniano skuteczność różnych protokołów chemioterapii indukującej (AML-like), konsolidującej i podtrzymującej, a także nowych leków, takich jak modulatory białek oporności wielolekowej lub cytokiny (G-CSF, interleukina-2, interleukina 11) [20–27]. Skuteczność leczenia indukującego u chorych z MDS jest mniejsza niż w AML de novo. CR uzyskuje około 34–80%

chorych, czas trwania remisji jest zwykle krótszy (10–12 m-cy), natomiast częściej obserwuje się powikłania infek- cyjneikrwotocznewynikającezprzedłużonejaplazjiszpiku [20, 28]. Śmiertelność wczesna związana z leczeniem sięga nawet 36%. Prawdopodobieństwo przeżycia 4–5 lat u cho- rychleczonychzapomocąchemioterapiiwynosi8–33%[29, 30]. Młodszy wiek, dobry stan ogólny i korzystne ryzyko cytogenetyczne wg IPSS są niezależnymi czynnikami pro- gnostycznymidłuższegoprzeżycia[3].

W badanu obejmującym 160 chorych powyżej 60. rż.

z MDS wysokiego ryzyka lub AML leczonych za pomocą intensywnej chemioterapii wykazano, że 42% chorych, którzyuzyskaliCRniekwaliﬁkujesiędodalszegoleczenia poremisyjnego. Niekorzystny kariotyp był istotnym czynnikiem warunkującym krótsze przeżycie [28]. Mediana OS chorych z prawidłowym kariotypem (18 m-cy) była 4,5 x dłuższa niż chorych z niekorzystną cytogenetyką (aberracje chromosomu 7 lub 3 niezależne aberracje chromosomowe) (mediana OS 4 m-ce). Obserwacje te zostały potwierdzone przez Kantarijana i wsp. [30]. Reko- mendacje ELN dla intensywnej chemioterapii indukującej u chorych niekwaliﬁkujących się do alloHSCT przedsta- wionowtabeliIII.

TabelaII–Allogenicznyprzeszczepmacierzystychko- mórekkrwiotwórczychwleczeniuMDSzgrupyryzyka pośredniego-2lubwysokiegowgIPSS–rekomendacje EuropeanLeukemiaNet[3]

TableII–Allogeneicstemcelltransplantationinthe treatmentofMDSwithintermediate-2orhigh-riskIPSS– EuropeanLeukemiaNetrecommendations[3]

RekomendacjeELN Poziom

rekomendacji Uchorychdo65.–70.rż.,wdobrymstanie

ogólnym,zniskimindeksemHCT-CI należyrozważyćmożliwościwykonania allo-HSCT

B

Standardowachemioterapiaindukującej powinnabyćstosowanauchorychz odsetkiemblastówwszpiku>10%, którzysąkandydatamidoalloHSCTw ramachprospektywnychrejestrówlub badańklinicznych

D

Brakjestdowodówdlarekomendacji stosowanialekówhipometylujących wprzygotowaniudoallo-HSCTpoza badaniamiklinicznymi

D

Macierzystekomórkikrwiotwórczez krwiobwodowejsąpreferowanym źródłemkomórekdoallogenicznego przeszczepuszpikuoddawcyzgodnego wHLA

D

UchorychzMDS,uktórychzpowodu choróbwspółistniejącychistnieją przeciwwskazaniadostandardowych protokołówkondycjonowania mieloablacyjnego,należyrozważyć allogenicznyprzeszczepmacierzystych komórekkrwiotwórczychz

kondycjonowaniemozredukowanej intensywności(RIC-alloHSCT)(najlepiej wramachbadańklinicznych)

D

(5)

Rola autologicznej transplantacji macierzystych komórek krwiotwórczych w leczeniu MDS wysokiego ryzyka

Wynikipublikowanychbadańwskazują,żejedynieu49–61%

chorych z MDS kwaliﬁkujących się do autologicznej trans- plantacjimacierzystychkomórekkrwiotwórczych(autoHSCT) możliwejestprzeprowadzenieprocedury.Głównąprzyczyną uniemożliwiającą wykonanie przeszczepu jest niemożność pobrana wystarczającej liczby komórek CD34 i wczesny nawrót po leczeniu indukującym [3]. Śmiertelność wczesna związanazautoHSCTsięga27%,aodsetek4-letnichprzeżyć pozostaje w przedziale 18–39%. W większości badań wiek

<40. rż. i korzystny proﬁl cytogenetyczny są niezależnymi czynnikamidłuższegoprzeżyciapoautoHSCT[17,29,31,32].

Wyniki randomizowanego badania grupy niemieckiej nie wykazały przewagi intensywnej terapii z autoHSCT nad leczeniem konsolidującym u chorych z MDS i AML [33].

W innym badaniu randomizowanym również nie obserwowano dłuższego przeżycia u chorych leczonych autoSCT w porównaniu z alloHSCT [29]. Na podstawie dotychczas publikowanychbadańniemożnasformułowaćrekomendacji dlastosowaniaautoHSCT uchorych,którzy nie mają zgod- negodawcydoalloHSCT.

Leki hipometylujące

W badaniach klinicznych wykazano, że HMA są wysoce skuteczne u chorych z MDS wysokiego ryzyka i stanowią alternatywę dlaintensywnych strategii terapeutycznych[34– 42]. Wprawdzie HMA nie umożliwiają wyleczenia choroby, jednakżepoprzezmodyfikacjęprofilumetylacjigenówmodyfi- kująprzebiegchoroby istwarzająszansą nawydłużenieOS.

Tolerancja HMA jest bardzo dobra, co sprawia, że są one atrakcyjnąopcjąterapeutyczną,zwłaszczauosóbwstarszym wiekuzchorobamiwspółistniejącymi.Dotychczaswprospek- tywnychbadaniachrandomizowanychoraznierandomizowa- nychbadaniachprospektywnychiretrospektywnychoceniano

skutecznośćdwóchanalogównukleozydówpirymidynowych:

azacytydyny(AZA)idecytabiny(DEC).

Azacytydyna

Na podstawie przeprowadzonych badań AZA została zare- jestrowana do leczenia MDS (IPSS pośredni-2 lub wysoki), nieproliferacyjnych postaci CMML oraz AML z odsetkiem blastów w szpiku w przedziale 20–30%. Standardowo lek stosowanyjestpodskórnie(s.c)wdawce75mg/m²nadobę, przez7kolejnychdni.Cykle terapiinależypowtarzać co28 dni. Ponieważ efekt terapeutyczny obserwuje się po 2–6 cykli,zalecanejestpodanieconajmniej6kursówleczenia.

W randomizowanym badaniu grupy CLGB (Cancer and LeukemiaGroupB)wykazano,żeAZA wstandardowejdawce pozwalanauzyskanieistotniewyższegoodsetkaodpowiedzi (60%, w tym 7% CR, 16% częściowych remisji [PR; partial remission], 37% poprawy hematologicznej [HI; hematological improvement]) w porównaniu z BSC; (HI 5%; p<0,001) u chorychz MDSwysokiego ryzyka[34]. W grupieleczonej AZA obserwowano również istotne wydłużenie czasu do transformacjiwAMLlubzgonuwporównaniuzBSC(odpo- wiednio 21 m-cyvs 13 m-cy;p=0,007).Śmiertelność zwią- zanazleczeniembyłaniska inieprzekraczała1%.Ponadto, u chorych leczonych AZA stwierdzono znaczącą poprawę jakościżyciaw porównaniuz BSC[39].Głównychdowodów potwierdzających skuteczność AZA w leczeniu MDS wysokiego ryzyka dostarczyło randomizowane badanie AZA-001 [36]. Wprospektywnym, wieloośrodkowymbadaniuIII fazy 358chorychzMDSdeﬁniowanymnapodstawieklasyﬁkacji FAB, zgrupyryzykaposredniego-2lub wysokiegorandomi- zowano 1:1 do leczenia za pomocą AZA lub ustalonej uprzednio z pacjentem standardowej opcji terapeutycznej (ST;standardtherapy):1)standardowejchemioterapii3+7,2) niskich dawekarabinozyducytozyny(LDAC; low-dosecytara- bine) lub 3) BSC. Wykazano, że leczenie AZA istotnie wydłuża OS w porównaniu ze standardowymi opcjami terapeutycznymi (mediana OS 24,5 m-cy vs 15,0 m-cy;

p=0,0001).AnalizawposzczególnychpodgrupachSTwyka- zała,że leczenieAZA znaczącowydłużaOS w porównaniu z LDAC i BSC, natomiast w odniesieniu do standardowej chemioterapii3+7medianaOSjestporównywalna.Odsetek chorych, którzy uniezależnili się odprzetoczeń preparatów krwi w ramieniu z AZA, był również istotnie wyższy niż w grupie leczonej standardowo (45% vs 11%; p<0,0001).

W dodatkowej analizie przeprowadzonej w podgrupie chorych 75. rż. również stwierdzono istotna poprawę OS w ramieniu z AZA w porównaniu z ST(2-letnie OS55% vs 15%; p<0,001). Obserwacje te wskazują, że AZA powinna byćleczeniemzwyboruuchorychz MDSwyższegoryzyka,

75.rż.iwdobrymstanieogólnym[43].

Istnieją dowody, że AZA jest skuteczną opcją terapeu- tyczną niezależnie od grupy ryzyka cytogenetycznego.

U chorych z wybitnie niekorzystną rokowniczo, izolowaną monosomią7lubdelecją7q(-7/del7q),medianaOSwgrupie leczonej AZA (13,1 m-ca) była blisko 3-krotnie większa wporównaniuzST(4,6m-ca)[36].Ravandiiwsp.obserwo- wali wydłużenieOS u chorych z monosomią chromosomu 5 lub 7 (zarówno izolowaną, jak i wchodzącą w skład kariotypuzłożonego)leczonychHMAwporównaniuzgrupą TabelaIII–Chemioterapiaindukującawleczeniuchorych

zMDSgrupyryzykapośredniego-2iwysokiegowgIPSS niekwalifikującychsiędoalloHSCT–rekomendacje EuropeanLeukemiaNet[3]

TableIII–InductionchemotherapyinthetreatmentofMDS withintermediate-2orhigh-riskIPSS–EuropeanLeukemia- Netrecommendations[3]

rekomendacji Uchorychponiżej65.–70.rż.,wdobrym

stanieogólnym,zodsetkiemblastów wszpiku>10%,bezniekorzystnych aberracjicytogenetycznychinie mającychzgodnegodawcynależy rozważyćleczenieindukujące

B

Wszyscychorzy,którzypoleczeniu indukującymuzyskająCR,bez ciężkichpowikłańwfazieaplazji, powinniotrzymaćdalszą chemioterapięporemisyjną

B

(6)

leczonązapomocąstandardowejchemioterapiiindukującej [44].Optymalny czas terapii nie jestznany, jednakże rekomenduje się kontynuację leczenia tak długo, jak długo utrzymuje się na nie odpowiedź (do progresji). U chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, stwierdza się istotnąpoprawęjakościżycia[34,36].

Powszechnie przyjmuje się, że pierwsze badanie szpiku kostnego u chorych leczonych AZA należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia (ocena morfologii i badanie cytogenetyczne), a następne po 6 kursach terapii (ocena obecnościlubbrakuprogresji).Częstotliwośćkolejnychbiop- sji szpikuzależyoddecyzjilekarza leczącego.Powinnybyć onewykonywanewkażdymprzypadkupodejrzeniaprogre- sji lub nawrotu choroby na podstawie morfologii krwi iobrazuklinicznego[45].

Decytabina

W dwóch prospektywnych randomizowanych badaniach III fazyporównanoskutecznośćDECzBSCuchorychzMDS[38, 41]. Kantarijan i wsp. ocenili skuteczność DEC w dawce 15mg/m²w3-godzinnymwlewiei.v.podawanymco8godzin, przez 3 kolejne dni (łączna dawka DEC/cykl – 135mg/m²) w porównaniu z BSC u 170 chorych z MDS pośredniego-1, pośredniego-2iwysokiego ryzyka wg IPSS(43). W ramieniu z DEC stwierdzono istotnie wyższy odsetek odpowiedzi niż uchorychleczonychBSC(17%,wtym9%CRvs0%;p<0,001).

Udodatkowych12chorychleczonychDEC(13%)uzyskanoHI.

Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 10,3 m-ca.

Odpowiedzinaleczenietowarzyszyłouniezależnienie sięod przetoczeńpreparatówkrwi.UchorychleczonychDECobser- wowanotrendwkierunkudłuższegoczasutransformacjido AMLlubzgonuwporównaniuzramieniemBSC,jednakżenie

wykazano istotnych różnic OS w analizowanych grupach.

Wkolejnymbadaniu,obejmującym238chorychpowyżej60.

rż., z MDS wyższego ryzyka i niekwaliﬁkujących się do intensywnej chemioterapii, również nie wykazanoistotnego wydłużenia OS u chorych leczonych DEC w porównaniu z BSC(medianaOS, 10,1vs8,5 m-ca,p=0,38) ani czasudo transformacji w AML [38]. Czas wolny od progresji (PFS;

progression free survival) w ramieniu DEC był dłuższy niż wBSC(medianaPFS,6,6vs3,0m-ca).Niemożnawykluczyć, że fakt, iż znacząca liczba chorych otrzymała tylko 1 lub 2 cykle DEC, miał znaczącywpływ na wyniki przedstawio- nych badań. W randomizowanym badaniu porównującym trzyróżneschematypodawaniaDEC(i.20mg/m²i.v./5dni,ii.

20mg/m² s.c/5 dnioraz iii. 10mg/m² i.v./10 dni)u chorych z MDS wysokiego ryzyka wykazano, że najbardziej inten- sywny schemat 5-dniowego leczenia dożylnego zapewnia najwyższyodsetekodpowiedzi[42].

Na podstawie dotychczas publikowanych badań nie można sformułować jednoznacznych preferencji na temat wyboru leku hipomemetylujacego, jednakże potwierdzone w randomizowanych badaniach klinicznychwydłużenieOS przezazacytydynęczynijąwchwiliobecnejlekiemprefero- wanym [3]. Rekomendacje panelu ekspertów ELNprzedsta- wionowtabeliIV.

Niskodawkowana chemioterapia

W leczeniu MDS wyższego ryzyka podejmowano próby zastosowaniaLDACiniskichdawekmelfalanu.

Niskiedawkiarabinozyducytozyny(LDAC)

W randomizowanych badaniachklinicznych oceniano sku- teczność LDAC w leczeniu MDS [46–51]. W historycznym badaniuprzeprowadzonymprzezgrupyECOG(EasternCoope- rativeOncologyGruoup)iSWOG(SouthwestOncologyGroup)141 chorych z MDS deﬁniowanym w oparciu o kryteria FAB randomizowanodoleczeniaLDAC10mg/m²s.cco12godzin przez21kolejnychdnilubdoBSC.WgrupieleczonejLDAC obserwowano wprawdzie zmniejszone zapotrzebowanie na przetoczenia KKCZ w porównaniu z BSC, jednakże nie stwierdzono istotnejpoprawyOS [49]. Wkolejnymbadaniu grupyEORTCLeukemiaCooperativeGroupwykazano,żedołą- czenie interleukiny-3 lub czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytarno-makrofagowych(GM-CSF)niepopra- wia wyników leczenia LDAC u chorych z MDS typu RAEB [51]. Choćwynikihistorycznych badań wskazująnaumiar- kowanąaktywnośćLDACwleczeniuMDSzarównoniskiego, jakiwysokiegoryzyka,tojednakpotwierdzonawrandomi- zowanym badaniuAZA001 przewaga AZA nad LDAC spra- wiła, że LDAC nie jest obecnie rekomendowaną opcją terapeutyczną.

Niskiedawkimelfalanu

Skuteczność niskich dawek melfalanu oceniono w dwóch prospektywnychbadaniachklinicznych[52,53].Wynikitych badańwskazują,zemelfalanwniskichdawkachstosowany doustnie charakteryzuje się umiarkowaną skutecznością TabelaIV–LekihipometylującewleczeniuMDSzgrupy

ryzykapośredniego-2iwysokiegowgIPSS–rekomen- dacjeEuropeanLeukemiaNet[3]

TableIV–HypomethylatingagentsinthetreatmentofMDS withintermediate-2orhigh-riskIPSS–EuropeanLeukemia- Netrecommendations[3]

rekomendacji Chorzy,którzyniesąkandydatamido

intensywnejchemioterapii(AML-like) i/luballogenicznegoprzeszczepu macierzystychkomórekkrwiotwórczych, powinnibyćleczeniazacytydyną

A

Chorzywdobrymstanieogólnymiz niekorzystnymryzykiemcytogenetycznym, którzyniemajądawcydoallogenicznego przeszczepumacierzystychkomórek krwiotwórczych,powinnibyćleczeni azacytydyną

B

Azacytydynamożebyćrekomendowana chorymwdobrymstanieogólnymibez niekorzystnegoryzykacytogenetycznego, którzyniemajądawcydoallogenicznego przeszczepumacierzystychkomórek krwiotwórczychjakoalternatywadla intensywnejchemioterapii(AML-like)

B

(7)

(ogólnyodsetekodpowiedzi38–40%)imożebyćopcjąterapeu- tycznąw wyselekcjonowanych grupachchorych np. w MDS zezwiększonymodsetkiemblastów(>5%)whipoplastycznym wszpikuizprawidłowymkariotypem.Rekomendacjepanelu ekspertów ELN dotyczące niskodawkowanej chemioterapii wleczeniuMDSprzedstawionowtabeliV.

Podsumowanie

MDS z IPSSw stopniupośrednim-2 iwysokim charaktery- zujeistotneryzykotransformacjidoostrejbiałaczkiszpiko- wej i krótkie całkowite przeżycie. Do standardowych opcji leczniczych zalicza się allogeniczny przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych, intensywną chemioterapię indukującązleczeniemporemisyjnymorazlekihipometylu- jące.Przedpodjęciemdecyzjio wyborzeoptymalnej terapii należy uwzględnić zarówno czynniki ryzyka związane z chorobą (grupa ryzyka IPSSi ryzykocytogenetyczne), jak iczynnikiryzyka związanez pacjentem(wiek,stan ogólny wgWHOiindekschorób dodatkowych).Ocena indywidual- nego ryzykaumożliwia identyﬁkacjęgrupy chorych, którzy są kandydatami do alloHSCT – jedynej opcji stwarzającej szansęna wyleczeniechoroby. Wleczeniu chorych, którzy nie mają zgodnego dawcy lub z powodu wieku, stanu ogólnego albo chorób współistniejących nie kwaliﬁkują się do alloHSCT, rekomenduje się leki hipometylujące lub intensywnąchemioterapięindukującą z leczeniemporemi- syjnym. Niezbędne są dalsze randomizowane badania kli- nicznewceluocenyskutecznościitolerancjinowychleków.

Zalecanejestrównieżwłączanie pacjentówdomiędzynaro- dowychlubkrajowychrejestrówwceluuzyskania szczegó- łowychdanychdotyczącychprzebieguchorobyistosowania różnych opcji leczniczych w populacji chorych na MDS wcodziennej praktyce klinicznej.Wynikite będąpodstawą dlaprzyszłychbadańbiologicznychitranslacyjnychwMDS.

Wkład autorów/Authors' contributions

AW – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, przygotowanie pracy, przygotowanie literatury, pozyskanie środków. AP – interpretacja danych, przygotowanie pracy, pozyskanieśrodków.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

PracawspółﬁnansowanaprzezﬁrmęCelgen.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] GreenbergP,CoxC,LeBeauMM,etal.Internationalscoring systemforevaluatingprognosisinmyelodysplastic syndromes.Blood1997;89:2079–2088.

[2] SanzGF,SanzMA,VallespíT,etal.Tworegressionmodels andascoringsystemforpredictingsurvivalandplanning treatmentinmyelodysplasticsyndromes:amultivariate analysisofprognosticfactorsin370patients.Blood 1989;74:395–408.

[3] MalcovatiL,Hellström-LindbergE,BowenD,etal.,European LeukemiaNet.Diagnosisandtreatmentofprimary myelodysplasticsyndromesinadults:recommendations fromtheEuropeanLeukemiaNet.Blood2013;122:2943–2964.

[4] HarbourR,MillerJ.Anewsystemforgrading recommendationsinevidencebasedguidelines.BMJ 2001;323:334–336.

[5] KplolaY,GbitoE,Garcia-ManeroG,StromSS.Evaluationof epidemiologicalfactorsinsurvivalofpatientswithdenovo myelodysplasticsyndromes.CancerCausesControl 2014;25:425–435.

[6] SierraJ,PérezWS,RozmanC,etal.Bonemarrow transplantationfromHLA-identicalsiblingsastreatment formyelodysplasia.Blood2002;100:1997–2004.

[7] CutlerCS,LeeSJ,GreenbergP,etal.Adecisionanalysisof allogeneicbonemarrowtransplantationforthe

myelodysplasticsyndromes:delayedtransplantationfor low-riskmyelodysplasiaisassociatedwithimproved outcome.Blood2004;104:579–585.

[8] LimZ,BrandR,MartinoR,etal.Allogeneichematopoietic stem-celltransplantationforpatients50yearsorolderwith myelodysplasticsyndromesorsecondaryacutemyeloid leukemia.JClinOncol2010;28:405–411.

[9] McCluneBL,WeisdorfDJ,PedersenTL,etal.Effectofageon outcomeofreduced-intensityhematopoieticcell

transplantationforolderpatientswithacutemyeloid leukemiainﬁrstcompleteremissionorwith

myelodysplasticsyndrome.JClinOncol2010;28:1878–1887.

[10] LeeSJ,KleinJ,HaagensonM,etal.High-resolutiondonor- recipientHLAmatchingcontributestothesuccessof unrelateddonormarrowtransplantation.Blood 2007;110:4576–4583.

[11] HowsJM,PasswegJR,TichelliA,etal.,IMUSTStudy ParticipatingCenters.LateEffectsWorkingPartyofthe EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation (EBMT)Comparisonoflong-termoutcomesafterallogeneic hematopoieticstemcelltransplantationfrommatched TabelaV–Niskodawkowanachemioterapiawleczeniu

MDSzgrupyryzykapośredniego-2iwysokiegowgIPSS– rekomendacjeEuropeanLeukemiaNet[3]

TableV–Low-dosechemotherapyinthetreatmentofMDS withintermediate-2orhigh-riskIPSS–EuropeanLeukemia- Netrecommendations[3]

rekomendacji Brakjestwystarczającychdowodów

dlarekomendacjiLDACw rutynowymleczeniuMDS

C

LDACniesąrekomendowanedo leczeniachorychzMDSi niekorzystnymkariotypem

A

(8)

siblingandunrelateddonors.BoneMarrowTransplant 2006;38:799–805.

[12] MartinoR,CaballeroMD,Pérez-SimónJA,etal.,AMLand alloPBSCTSubcommitteesoftheSpanishGroupfor HematopoieticTransplantation.Evidenceforagraft- versus-leukemiaeffectafterallogeneicperipheralblood stemcelltransplantationwithreduced-intensity conditioninginacutemyelogenousleukemiaand myelodysplasticsyndromes.Blood2002;100:2243–2245.

[13] AndersonJE,AppelbaumFR,SchochG,etal.Allogeneic marrowtransplantationforrefractoryanemia:a comparisonoftwopreparativeregimensandanalysisof prognosticfactors.Blood1996;87:51–58.

[14] CoubanS,SimpsonDR,BarnettMJ,etal.CanadianBone MarrowTransplantGroup.Arandomizedmulticenter comparisonofbonemarrowandperipheralbloodin recipientsofmatchedsiblingallogeneictransplantsfor myeloidmalignancies.Blood2002;100:1525–1531.

[15] GuardiolaP,RundeV,BacigalupoA,etal.,Subcommitteefor MyelodysplasticSyndromesoftheChronicLeukaemia WorkingGroupoftheEuropeanBloodandMarrow TransplantationGroup.Retrospectivecomparisonofbone marrowandgranulocytecolony-stimulatingfactor- mobilizedperipheralbloodprogenitorcellsforallogeneic stemcelltransplantationusingHLAidenticalsiblingdonors inmyelodysplasticsyndromes.Blood2002;99:4370–4378.

[16] SchmidC,SchleuningM,LedderoseG,TischerJ,KolbHJ.

Sequentialregimenofchemotherapy,reduced-intensity conditioningforallogeneicstem-celltransplantation,and prophylacticdonorlymphocytetransfusioninhigh-risk acutemyeloidleukemiaandmyelodysplasticsyndrome.J ClinOncol2005;23:5675–5687.

[17] deWitteT,SuciuS,VerhoefG,etal.Intensive

chemotherapyfollowedbyallogeneicorautologousstem celltransplantationforpatientswithmyelodysplastic syndromes(MDSs)andacutemyeloidleukemiafollowing MDS.Blood2001;98:2326–2331.

[18] DamajG,DuhamelA,RobinM,etal.Impactofazacitidine beforeallogeneicstem-celltransplantationfor

myelodysplasticsyndromes:astudybytheSociété FrançaisedeGreffedeMoelleetdeThérapie-Cellulaireand theGroupe-FrancophonedesMyélodysplasies.JClinOncol 2012;30:4533–4540.

[19] GerdsAT,GooleyTA,EsteyEH,etal.Pretransplantation therapywithazacitidinevsinductionchemotherapyand posttransplantationoutcomeinpatientswithMDS.Biol BloodMarrowTransplant2012;18:1211–1218.

[20] WattelE,SolaryE,HecquetB,etal.Quinineimprovesthe resultsofintensivechemotherapyinmyelodysplastic syndromesexpressingPglycoprotein:resultsofa randomizedstudy.BrJHaematol1998;102:1015–1024.

[21] BernasconiC,AlessandrinoEP,BernasconiP,etal.

Randomizedclinicalstudycomparingaggressive chemotherapywithorwithoutG-CSFsupportforhigh- riskmyelodysplasticsyndromesorsecondaryacute myeloidleukaemiaevolvingfromMDS.BrJHaematol 1998;102:678–683.

[22] VerbeekW,WörmannB,KochP,etal.S-HAMinduction chemotherapywithorwithoutGM-CSFinpatientswith high-riskmyelodysplasticsyndromes.AnnHematol 1997;74:205–208.

[23] EsteyEH,ThallPF,PierceS,etal.RandomizedphaseII studyofﬂudarabine+cytosinearabinoside+idarubicin+/- all-transretinoicacid+/-granulocytecolony-stimulating factorinpoorprognosisnewlydiagnosedacutemyeloid leukemiaandmyelodysplasticsyndrome.Blood 1999;93:2478–2484.

[24] OssenkoppeleGJ,vanderHoltB,VerhoefGE,etal.Dutch- BelgianHemato-OncologyCooperativeGroup.A

randomizedstudyofgranulocytecolony-stimulatingfactor appliedduringandafterchemotherapyinpatientswith poorriskmyelodysplasticsyndromes:areportfromthe HOVONCooperativeGroup.Leukemia1999;13:1207–1213.

[25] GreenbergPL,LeeSJ,AdvaniR,etal.Mitoxantrone, etoposide,andcytarabinewithorwithoutvalspodarin patientswithrelapsedorrefractoryacutemyeloid leukemiaandhigh-riskmyelodysplasticsyndrome:aphase IIItrial(E2995).JClinOncol2004;22:1078–1086.

[26] OssenkoppeleGJ,GravelandWJ,SonneveldP,etal.Dutch- BelgianHemato-OncologyCooperativeGroup(HOVON)The valueofﬂudarabineinadditiontoARA-CandG-CSFinthe treatmentofpatientswithhigh-riskmyelodysplastic syndromesandAMLinelderlypatients.Blood 2004;103:2908–2913.

[27] GilesFJ,KantarjianHM,CortesJE,etal.Adaptive randomizedstudyofidarubicinandcytarabinealoneor withinterleukin-11asinductiontherapyinpatientsaged 50orabovewithacutemyeloidleukemiaorhigh-risk myelodysplasticsyndromes.LeukRes2005;29:649–652.

[28]KnippS,HildebrandB,KündgenA,etal.Intensive chemotherapyisnotrecommendedforpatientsaged>60 yearswhohavemyelodysplasticsyndromesoracutemyeloid leukemiawithhigh-riskkaryotypes.Cancer2007;110:345–352.

[29] deWitteT,HagemeijerA,SuciuS,etal.Valueofallogeneic versusautologousstemcelltransplantationand

chemotherapyinpatientswithmyelodysplasticsyndromes andsecondaryacutemyeloidleukemia.Finalresultsofa prospectiverandomizedEuropeanIntergroupTrial.

Haematologica2010;95:1754–1761.

[30] KantarjianH,BeranM,CortesJ,etal.Long-termfollow-up resultsofthecombinationoftopotecanandcytarabineand otherintensivechemotherapyregimensinmyelodysplastic syndrome.Cancer2006;106:1099–1109.

[31] OosterveldM,WittebolSH,LemmensWA,etal.Theimpact ofintensiveantileukaemictreatmentstrategieson prognosisofmyelodysplasticsyndromepatientsagedless than61yearsaccordingtoInternationalPrognosticScoring Systemriskgroups.BrJHaematol2003;123:81–89.

[32] OosterveldM,MuusP,SuciuS,etal.,EORTC,EBMT,SAKK, GIMEMALeukemiaGroupsandtheMDAndersonCancer Center.Chemotherapyonlycomparedtochemotherapy followedbytransplantationinhighriskmyelodysplastic syndromeandsecondaryacutemyeloidleukemia;two parallelstudiesadjustedforvariousprognosticfactors.

Leukemia2002;16:1615–1621.

[33] BüchnerT,BerdelWE,SchochC,etal.Doubleinduction containingeithertwocoursesoronecourseofhigh-dose cytarabineplusmitoxantroneandpostremissiontherapy byeitherautologousstem-celltransplantationorby prolongedmaintenanceforacutemyeloidleukemia.JClin Oncol2006;24:2480–2489.

[34] KornblithAB,HerndonIIJE,SilvermanLR,etal.Impactof azacytidineonthequalityoflifeofpatientswith myelodysplasticsyndrometreatedinarandomizedphase IIItrial:aCancerandLeukemiaGroupBstudy.JClinOncol 2002;20:2441–2452.

[35] LübbertM,SuciuS,BailaL,etal.Low-dosedecitabine versusbestsupportivecareinelderlypatientswith intermediate-orhigh-riskmyelodysplasticsyndrome (MDS)ineligibleforintensivechemotherapy:ﬁnalresultsof therandomizedphaseIIIstudyoftheEuropean

OrganisationforResearchandTreatmentofCancer LeukemiaGroupandtheGermanMDSStudyGroup.JClin Oncol2011;29:1987–1996.

[36] FenauxP,MuftiGJ,Hellstrom-LindbergE,etal.,

InternationalVidazaHigh-RiskMDSSurvivalStudyGroup.

Efﬁcacyofazacitidinecomparedwiththatofconventional careregimensinthetreatmentofhigher-risk

(9)

myelodysplasticsyndromes:arandomised,open-label, phaseIIIstudy.LancetOncol2009;10:223–232.

[37] WijermansP,LübbertM,VerhoefG,etal.Low-dose5-aza- 2⁰-deoxycytidine,aDNAhypomethylatingagent,forthe treatmentofhigh-riskmyelodysplasticsyndrome:a multicenterphaseIIstudyinelderlypatients.JClinOncol 2000;18:956–962.

[38] LübbertM,WijermansP,KunzmannR,etal.Cytogenetic responsesinhigh-riskmyelodysplasticsyndromefollowing low-dosetreatmentwiththeDNAmethylationinhibitor5- aza-2⁰-deoxycytidine.BrJHaematol2001;114:349–357.

[39] SilvermanLR,DemakosEP,PetersonBL,etal.Randomized controlledtrialofazacitidineinpatientswiththe

myelodysplasticsyndrome:astudyofthecancerand leukemiagroupB.JClinOncol2002;20:2429–2440.

[40] MarcucciG,SilvermanL,EllerM,LintzL,BeachCL.

Bioavailabilityofazacitidinesubcutaneousversus intravenousinpatientswiththemyelodysplastic syndromes.JClinPharmacol2005;45:597–602.

[41]KantarjianH,IssaJP,RosenfeldCS,etal.Decitabineimproves patientoutcomesinmyelodysplasticsyndromes:resultsofa phaseIIIrandomizedstudy.Cancer2006;106:1794–1803.

[42] KantarjianH,OkiY,Garcia-ManeroG,etal.Resultsofa randomizedstudyof3schedulesoflow-dosedecitabinein higher-riskmyelodysplasticsyndromeandchronic myelomonocyticleukemia.Blood2007;109:52–57.

[43] SeymourJF,FenauxP,SilvermanLR,etal.Effectsof azacitidinecomparedwithconventionalcareregimensin elderly(75years)patientswithhigher-riskmyelodysplastic syndromes.CritRevOncolHematol2010;76:218–227.

[44] RavandiF,IssaJP,Garcia-ManeroG,etal.Superioroutcome withhypomethylatingtherapyinpatientswithacute myeloidleukemiaandhigh-riskmyelodysplasticsyndrome andchromosome5and7abnormalities.Cancer

2009;115:5746–5751.

[45] KillickSB,CarterC,CulliganD,etal.Guidelinesforthe diagnosisandmanagementofadultmyelodysplastic syndromes.BrJHaematol2014;164:503–525.

[46] ChesonBD,JasperseDM,SimonR,FriedmanMA.Acritical appraisaloflow-dosecytosinearabinosideinpatientswith acutenon-lymphocyticleukemiaandmyelodysplastic syndromes.JClinOncol1986;4:1857–1864.

[47] GerhartzHH,VisaniG,DelmerA,etal.,EORTCLeukemia Group.Low-doseAra-Cplusgranulocyte/macrophage colony-stimulatingfactorforthetreatmentof myelodysplasticsyndromes.BoneMarrowTransplant 1989;4(Suppl3):36–37.

[48] HellströmE,RobèrtKH,SamuelssonJ,etal.The ScandinavianMyelodysplasiaGroup(SMG)Treatmentof myelodysplasticsyndromeswithretinoicacidand1alpha- hydroxy-vitaminD3incombinationwithlow-doseara-Cis notsuperiortoara-Calone.Resultsfromarandomized study.EurJHaematol1990;45:255–261.

[49] MillerKB,KimK,MorrisonFS,etal.Theevaluationoflow- dosecytarabineinthetreatmentofmyelodysplastic syndromes:aphase-IIIintergroupstudy.AnnHematol 1992;65:162–168.

[50] Hellström-LindbergE,RobèrtKH,GahrtonG,etal.A predictivemodelfortheclinicalresponsetolowdoseara-C:

astudyof102patientswithmyelodysplasticsyndromesor acuteleukaemia.BrJHaematol1992;81:503–511.

[51] ZwierzinaH,SuciuS,Loefﬂer-RaggJ,etal.,EORTC LeukemiaCooperativeGroup.Low-dosecytosine arabinoside(LD-AraC)vsLD-AraCplusgranulocyte/

macrophagecolonystimulatingfactorvsLD-AraCplus Interleukin-3formyelodysplasticsyndromepatientswitha highriskofdevelopingacuteleukemia:ﬁnalresultsofa randomizedphaseIIIstudy(06903)oftheEORTCLeukemia CooperativeGroup.Leukemia2005;19:1929–1933.

[52] OmotoE,DeguchiS,TakabaS,etal.Low-dosemelphalan fortreatmentofhigh-riskmyelodysplasticsyndromes.

Leukemia1996;10:609–614.

[53] DenzlingerC,BowenD,BenzD,etal.Low-dosemelphalan inducesfavourableresponsesinelderlypatientswithhigh- riskmyelodysplasticsyndromesorsecondaryacute myeloidleukaemia.BrJHaematol2000;108:93–95.