Oficjalne wytyczne ATS/ERS/JRS/ALAT dotyczące postępowania w praktyce klinicznej: leczenie idiopatycznego włóknienia płuc

(1)

Ganesh Raghu, Bram Rochwerg, Yuan Zhang, Carlos A. Cuello Garcia, Arata Azuma, Juergen Behr, Jan L. Brozek, Harold R. Collard, William Cunningham*, Sakae Homma, Takeshi Johkoh,

Fernando J. Martinez, Jeffrey Myers, Shandra L. Protzko, Luca Richeldi, David Rind, Moisés Selman, Arthur Theodore, Athol U. Wells, Henk Hoogsteden i Holger J. Schünemann; w imieniu ATS, ERS, JRS i ALAT

Oficjalne wytyczne ATS/ERS/JRS/ALAT dotyczące postępowania w praktyce klinicznej: leczenie idiopatycznego włóknienia płuc

Uaktualnienie wytycznych z 2011 roku

Niniejsze wytyczne zostały przyjęte przez Amerykańskie Towarzystwo Chorób Klatki Piersiowej (ATS) w maju 2015 roku, Europejskie Towarzystwo Pulmonologiczne (ERS) w kwietniu 2015 roku, Japońskie Towarzystwo Pulmonologiczne (JRS) w kwietniu 2015 roku i Latynoamerykańskie Towarzystwo Chorób Klatki Piersiowej (ALAT) w kwietniu 2015 roku.

Wprowadzenie: Niniejszy dokument uaktualnia wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej (ATS) / Euro- pejskiego Towarzystwa Pulmonologicznego (ERS) / Japońskiego Towarzystwa Pulmonologicznego (JRS) / Latynoamerykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Piersiowej (ALAT) dotyczące leczenia idiopatycznego włóknienia płuc.

Metody: Przeprowadzono przeglądy systematyczne, a jeśli było to możliwe, metaanalizy, w celu podsumowania wszystkich do- stępnych dowodów istotnych do sformułowania odpowiedzi na zadane pytania. Dowody oceniano za pomocą systemu Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE), a następnie dyskutowano nad nimi w ramach panelu multidyscyplinarnego. Zastosowano strategie wcześniejszego określenia konfliktów interesów, a zalecenia zostały opracowane, napisane i ocenione wyłącznie przez członków paneli niezgłaszających konfliktów.

Wyniki: Zalecenia przemawiające za określonymi interwencjami leczniczymi lub przeciw nim sformułowano po uwzględnieniu danych dotyczących skuteczności, znaczenia zbadanych punktów końcowych, pożądanych i niepożądanych następstw leczenia, kosztów, wykonalności, akceptowalności interwencji i równych szans dostępu do opieki zdrowotnej.

Wnioski: Panel opracował i przedstawił podstawy do stworzenia zaleceń przemawiających za interwencjami leczniczymi lub przeciw nim w idiopatycznym włóknieniu płuc.

Adv Respir Med 2016; 84, supl. 7: 91–115

Spis treści

Streszczenie ...92

Wprowadzenie ...94

Metody ...95

Skład komisji ...95

Umowa dotycząca zachowania poufności i postępowanie w przypadku konfliktu interesów ...95

Zebrania ...95

Formułowanie pytań klinicznych ...96

Przegląd piśmiennictwa...96

Przegląd dowodów i tworzenie zaleceń klinicznych ...97

Przygotowanie manuskryptu ...98

*Niniejsze wytyczne autorzy dedykują pamięci Williama Cunninghama (7 czerwca 1935 — 23 października 2014) Streszczenie oryginalnego dokumentu jest dostępne na http://www.atsjournals.org/doi/suppl/10.1164/rccm.201506-1063ST Niniejszy artykuł posiada suplement online, do którego można uzyskać dostęp ze spisu treści tego wydania na www.atsjournals.org Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol 192, Iss 2, pp e3–e19, Jul 15, 2015

Adres internetowy: www.atsjournals.org

(2)

Zalecenia wynikające z odpowiedzi na konkretne pytania dotyczące leczenia ...98

Pytanie 1: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni antykoagulantami? ...98

Pytanie 2: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni imatynibem, inhibitorem kinazy tyrozynowej? ...99

Pytanie 3: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni skojarzeniem prednizonu, azatiopryny i N-acetylocysteiny? ...100

Pytanie 4: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni ambrisentanem, wybiórczym antagonistą receptora ER-A endoteliny? ... 100

Pytanie 5: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni nintedanibem, inhibitorem kinazy tyrozynowej? ...101

Pytanie 6: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni pirfenidonem? ...102

Pytanie 7: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni lekami obniżającymi kwasowość soku żołądkowego? ...104

Pytanie 8: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni sildenafilem, inhibitorem fosfodiesterazy-5? ...105

Pytanie 9: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni bosentanem lub macytentanem, podwójnymi antagonistami receptorów endoteliny (ER-A i ER-B)? ...106

Pytanie 10: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni N-acetylocysteiną w monoterapii? ...107

Pytanie 11: Czy u chorych na IPF powinno się wykonywać przeszczepienie obu płuc, czy jednego? ...108

Pytanie 12: Czy należy leczyć nadciśnienie płucne u chorych na IPF? ... 109

Wnioski ... 109

Przyszłe kierunki ... 110

Uwagi redakcyjne (Kevin Wilson, M.D.) ... 111

Podziękowania ... 113

Piśmiennictwo ... 113

Tabela 1. Interpretacja silnych i warunkowych zaleceń dla zainteresowanych grup (pacjenci, lekarze klinicyści i twórcy polityki opieki zdrowotnej)

Implikacje dla: Silne zalecenie Warunkowe zalecenie

Pacjenci Większość osób w tej sytuacji chciałaby zalecanego spo-

sobu postępowania, a tylko mały odsetek nie chciałby. Większość osób w tej sytuacji chciałaby zalecanego spo- sobu postępowania, ale wiele osób nie chciałoby.

Lekarze klinicyści Większość osób powinna otrzymać interwencję. Prze- strzeganie tego zalecenia według wytycznych może być stosowane jako kryterium jakości lub wskaźnik wydajno- ści. Formalna pomoc w podejmowaniu decyzji najpraw- dopodobniej nie będzie potrzebna przy wypracowywaniu

decyzji zgodnej z wartościami i preferencjami pacjenta.

Należy zdawać sobie sprawę, że różne wybory będą odpo- wiednie dla różnych pacjentów oraz że trzeba pomóc każ- demu z nich w podjęciu decyzji dotyczącej postępowania zgodnej z jego lub jej systemem wartości i preferencjami.

Pomoc decyzyjna może być potrzebna we wspieraniu jed- nostek w podejmowaniu decyzji tego rodzaju.

Twórcy polityki

zdrowotnej Zalecenie może być przyjęte jako strategia w większości

sytuacji. Tworzenie strategii będzie wymagać pogłębionej dyskusji i udziału różnych osób zainteresowanych.

Streszczenie

Celem niniejszych wytycznych jest analiza dowo- dów opublikowanych od czasu wydania poprzed- nich wytycznych w 2011 roku oraz stosowna aktualizacja wytycznych dotyczących leczenia.

Wytyczne powinny zachęcać lekarzy klinicystów do interpretacji tych zaleceń w odniesieniu do wartości i preferencji każdego pacjenta oraz do podejmowania odpowiednich klinicznych decyzji dotyczących leczenia chorych na idiopatyczne włóknienie płuc (IPF, idiopathic pulmonary fibro- sis). Wobec każdego z zaleceń, przed ich zastoso- waniem w konkretnych sytuacjach klinicznych lub przed podjęciem decyzji dotyczących polityki zdrowotnej, należy brać pod uwagę zarówno pod-

sumowanie dowodów poddanych przeglądowi i przedyskutowanych przez członków komisji bez konfliktów interesów, jak i uwagi do każdego określonego pytania dotyczącego leczenia, w tym wartości i preferencje.

Lekarze klinicyści, pacjenci, płatnicy świad- czeń zdrowotnych i inni zainteresowani nigdy nie powinni postrzegać tych zaleceń jako naka- zów. Żadne wytyczne lub zalecenia nie mogą uwzględnić często ważnych, wyjątkowych i in- dywidualnych sytuacji klinicznych. Dlatego nikt, komu powierzy się ocenę działań klinicznych, nie powinien próbować stosować zaleceń tych wytycznych rutynowo lub w sposób kategorycz- ny. Implikacje siły zaleceń dla różnych osób zainteresowanych opisano w tabeli 1.

(3)

Tabela 2. Porównanie zaleceń z wytycznych z 2015 i 2011 roku dotyczących idiopatycznego włóknienia płuc

Lek Wytyczne z 2015 roku Wytyczne z 2011 roku

Nowe i skorygowane zalecenia

Leki przeciwkrzepliwe (warfaryna) Silne zalecenie przeciw stosowaniu* Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu^‡ Leczenie skojarzone prednizon + azatiopry-

na + N-acetylocysteina Silne zalecenie przeciw stosowaniu^† Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu^† Selektywny antagonista receptora endoteli-

ny (ambrisentan) Silne zalecenie przeciw stosowaniu^† Nie oceniano

Imatynib, inhibitor kinazy tyrozynowej o jed-

nym punkcie uchwytu Silne zalecenie przeciw stosowaniu* Nie oceniano

Nintedanib, inhibitor kinazy tyrozynowej

o wielu punktach uchwytu Warunkowe zalecenie przemawiające za

stosowaniem* Nie oceniano

Pirfenidon Warunkowe zalecenie przemawiające za

stosowaniem* Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu^† Podwójni antagoniści receptora endoteliny

(macytentan, bosentan) Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu^† Silne zalecenie przeciw stosowaniu*

Inhibitor fosfodiesterazy-5 (sildenafil) Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu* Nie oceniano Zalecenia niezmienione

Leczenie zmniejszające kwasowość soku

żołądkowego Warunkowe zalecenie przemawiające za

stosowaniem^‡ Warunkowe zalecenie przemawiające za stosowaniem^‡

Monoterapia N-acetylcysteiną Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu^† Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu^† Leczenie nadciśnienia płucnego w przy-

padku nadciśnienia płucnego związanego z idiopatycznym włóknieniem płuc

Odroczono ponowną ocenę wcześniejszego

zalecenia Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu^‡ Przeszczepienie płuca: przeszczepienie jed-

nego vs. obu płuc Odroczono sformułowanie zalecenia doty- czącego przeszczepienia jednego vs. obu

płuc

Nie oceniano

* , umiarkowane przekonanie co do oceny skuteczności

† , małe przekonanie co do oceny skuteczności

‡ , bardzo małe przekonanie co do oceny skuteczności

‡Cała komisja docenia i szanuje aktywny udział i nieoceniony wkład Williama Cunninghama w tworzenie tych wytycznych. Pan Cunningham, chorując przez wiele lat na idiopatyczne włóknienie płuc, konfrontował się bezpośrednio z kwestiami związanymi z postępowaniem w tej chorobie. Autorzy głęboko wierzą, że jego obiektywny, wyważony oraz dogłębny udział jako pacjenta wzmacnia wagę i stosowalność tych wytycznych

Niniejsze wytyczne nie dostarczają zaleceń dotyczących przewagi jednego reżimu leczenia nad innym. Z wyjątkiem zalecenia przeciw stosowaniu prednizonu z azatiopryną i N-ace- tylcysteiną, wytyczne nie dają wskazówek prze- mawiających za reżimami leczenia skojarzonego czy terapiami sekwencyjnymi lub przeciw nim.

Dlatego silna lub warunkowa ocena każdego zalecenia musi być rozważona indywidualnie (tj. dwa zalecenia z taką samą silną lub warunkową oceną nie powinny być domyślnie uważane za zalecenia równowartościowe), z uwzględnieniem wszystkich elementów zastosowanych do określenia stopnia zalecenia, w tym przekonania dotyczącego oceny skuteczności, badań z określonymi punktami końcowymi, pożądanych i niepożądanych konsekwencji leczenia, kosztów leczenia, wpływu leczenia na równy do niego dostęp oraz wyko- nalności leczenia. Metody wykorzystane przez

poszczególne panele w tworzeniu wytycznych do oceny dowodów różnią się od stosowanych przez agencje nadzorujące przy analizie wniosków ubie- gających się o zatwierdzenie rynkowe do stosowania środków farmakologicznych w leczeniu IPF.

Poniższe zalecenia są nowe lub poprawione względem wytycznych z 2011 roku, co przedsta- wiono w tabeli 2.

Silne zalecenie przeciw stosowaniu poniższych leków w leczeniu IPF:

a. doustne leki przeciwkrzepliwe (warfaryna) ( , małe przekonanie co do oceny skuteczności);

b. imatynib, selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej, działający przeciw recep- torom płytkopochodnego czynnika wzro- stu (PDGF, platelet-derived growth factor) ( , umiarkowane przekonanie co do oceny skuteczności);

(4)

c. leczenie skojarzone prednizonem, azatio- pryną i N-acetylocysteiną ( , małe przekonanie co do oceny skuteczności);

d. selektywny antagonista receptora endoteliny (ambrisentan) ( , małe przekonanie co do oceny skuteczności).

Warunkowe zalecenia przemawiające za stosowaniem poniższych leków w leczeniu IPF:

a. nintedanib, inhibitor kinazy tyrozynowej działający na liczne kinazy tyrozynowe, w tym kinazy receptorów dla śródbłon- kowo-naczyniowego czynnika wzrostu, czynnika wzrostu fibroblastów i PDGF ( , umiarkowane przekonanie co do oceny skuteczności);

b. pirfenidon ( , umiarkowane przekonanie co do oceny skuteczności).

Warunkowe zalecenie przeciw stosowaniu poniż- szych leków w leczeniu IPF:

a. inhibitor fosfodiesterazy-5 (sildenafil) ( , umiarkowane przekonanie co do oceny sku- teczności);

b. podwójni antagoniści receptora endoteliny (macytentan, bosentan) ( , małe przekonanie co do oceny skuteczności).

Poniższe zalecenia nie zostały zmienione względem wytycznych z 2011 (tab. 2):

1. Uaktualnione syntezy dowodów dotyczące monoterapii N-acetylocysteiną i leczenia obniżającego kwasowość soku żołądkowego zostały przedstawione panelowi i oba zalecenia pozostawiono bez zmian względem wytycznych z 2011 roku (warunkowe zalecenie przeciw monoterapii N-acetylocysteiną oparte na małym przekonaniu co do oceny skuteczności i warunkowe zalecenie za stosowaniem leczenia obniżającego kwasowość soku żołądkowego oparte na bardzo małym przekonaniu co do oceny skuteczności).

2. Uaktualnione syntezy dowodów dotyczące leczenia nadciśnienia płucnego związanego z IPF także zostały przedstawione panelowi, ale decyzje dotyczące modyfikacji zaleceń z 2011 roku zostały odroczone do następnej aktualizacji.

3. Zalecenia dotyczące wielu innych interwencji, którymi zajmowano się w wytycznych z 2011 roku (np. leczenie nagłego zaostrzenia IPF kortykosteroidami, suplementacja tlenu, wentylacja mechaniczna, rehabilitacja pulmonologiczna i ogólnie przeszczepienie płuca) nie zostały potraktowane priorytetowo i nie uaktualniono ich w tych wytycznych.

Przeprowadzono także syntezę dowodów dotyczącą nowego pytania o przeszczepienie

jednego względem obu płuc, ale decyzje doty- czące zalecenia zostały odłożone do następnej wersji wytycznych po to, aby zebrać dodatkowe informacje, które uznano za niezbędne do sfor- mułowania zalecenia. Nie zajmowano się pyta- niami dotyczącymi nowych sposobów leczenia (np. antybiotyków) — odłożono je do następnej wersji wytycznych z powodu ograniczeń doty- czących źródeł.

Wprowadzenie

Idiopatyczne włóknienie płuc jest szczególną postacią przewlekłego, postępującego zwłókniają- cego śródmiąższowego zapalenia płuc o nieznanej przyczynie, występującego u dorosłych. Obraz radiologiczny i/lub histopatologiczny odpowiada zwykłemu śródmiąższowemu zapaleniu płuc [1].

Mimo że pierwsze wytyczne dotyczące postępo- wania w IPF, opublikowane w 2000 roku, były oparte na konsensusie grupy międzynarodowych ekspertów w tej dziedzinie [2], to wytyczne z 2011 roku są wynikiem systematycznej wspólnej aktywności Amerykańskiego Towarzystwa Cho- rób Klatki Piersiowej (ATS, American Thoracic Society), Europejskiego Towarzystwa Pulmono- logicznego (ERS, European Respiratory Society), Japońskiego Towarzystwa Pulmonologicznego (JRS, Japanese Respiratory Society) i Latynoame- rykańskiego Towarzystwa Chorób Klatki Pier- siowej (ALAT, Latin American Thoracic Society).

W wytycznych z 2011 roku dokonano przeglądu dostępnych dowodów, sformułowano definicję IPF, przedstawiono dokładne kryteria diagno- styczne, opisano naturalny przebieg choroby i dostarczono opartych na dowodach naukowych zaleceń dotyczących leczenia [3]. Oświadczono także, że w miarę pojawiania się nowych dowo- dów przygotowywane będą uaktualnienia. Mimo że wytyczne z 2011 roku dostarczyły jasnych zaleceń dotyczących kilku określonych reżimów leczenia, to od 2011 roku pojawiły się nowe, ważne dowody dotyczące leczenia IPF.

Niniejszy dokument stanowi uaktualnienie wytycznych dotyczących leczenia z ponowną analizą poprzednio ocenianych opcji leczenia i nowymi zaleceniami dla nowych leków. Poja- wiają się nowe dowody dotyczące postępowania w IPF i zakłada się, że przyszłe wersje wytycznych z 2011 roku, dotyczące rozpoznania, gene- tyki i innych nowych problemów będą dostępne w krótkim czasie. Podstawowym celem tych wytycznych jest, aby stały się „żywym dokumen- tem”, pozwalając na włączenie nowych dowo- dów, gdy tylko staną się dostępne, z okresowymi

(5)

uaktualnieniami pozwalającymi na postępowa- nie kliniczne oparte na najlepszych dostępnych dowodach.

Metody Skład komisji

Niniejsze wytyczne zostały opracowane przez wielodyscyplinarną komisję składającą się z pul- monologów z uznanymi kompetencjami w zakresie IPF (n = 8; G.R., F.J.M., H.R.C., A.U.W., J.B., L.R., A.A. i M.S.), ogólnych pulmonologów (n = 3;

A.T., S.H. i H.H.), pulmonologa metodologa (n = 1; H.J.S.), alergologa metodologa (n = 1; J.L.B.), internisty (n = 1; D.R.), radiologa klatki piersiowej (n = 1; T.J.), patologa płucnego (n = 1;

J.M.), informatyka (n = 1; S.L.P.) i pacjenta z IPF (n = 1; W.C.), którego udział zarekomendowała Koalicja na rzecz Włóknienia Płuc (Coalition for Pulmonary Fibrosis), nieznanego żadnemu z członków komisji. Komisji przewodniczył G.R., a zastępcami przewodniczącego byli H.J.S. i H.H.

Członkowie komisji reprezentowali ATS, ERS, JRS i ALAT.

Komisja współpracowała z Grupą Metodycz- ną (MG, Methods Group), składającą się z pięciu metodologów badań naukowych dotyczących zdrowia (B.R., C.A.C.G., Y.Z., J.L.B. i H.J.S.) z MacGRADE Centre przy Uniwersytecie McMa- ster (McMaster University), mających kompetencje w zakresie syntezy dowodów i procesu tworzenia wytycznych. Czterech z tych metodologów było także lekarzami klinicystami (B.R., J.L.B., C.A.C.G. i H.J.S.). Grupa Metodyczna przepro- wadziła przeglądy systematyczne i przygotowała regularne podsumowania dowodów, postępując zgodnie z systemem Grading of Recommenda- tions, Assessment, Development and Evaluation (GRADE), według pozycji piśmiennictwa [4, 5].

Umowa dotycząca zachowania poufności i postępowanie w przypadku konfliktu interesów

Członkowie komisji podpisali umowę dotyczącą zachowania poufności i ujawnili wszystkie potencjalne konflikty interesów, zgodnie z zasadami polityki towarzystw ATS i ERS. Dwóch zastępców przewodniczących (G.R. i H.J.S.) przeanalizowało wszystkie potencjalne konflikty interesów człon- ków komisji z zespołami ATS do spraw konfliktów interesów i dokumentów.

W przypadku wszystkich ośmiu pulmono- logów o uznanych kompetencjach w zakresie IPF (G.R., F.J.M., H.R.C., A.U.W., J.B., L.R., A.A.

i M.S.) na podstawie ujawnionych informacji

lub udziału w próbach/badaniach klinicznych dotyczących IPF stwierdzono, że występują ważne finansowe lub intelektualne konflikty [6].

Chociaż pozwolono im na udział w omawianiu dowodów z pozostałymi członkami komisji, to zalecono powstrzymanie się od dyskusji nad dowodami kluczowymi dla ostatecznej decyzji (co opisano dalej), formułowania i klasyfikacji zaleceń oraz od głosowania nad zaleceniami, jeśli takie głosowanie było konieczne. To podejście zastosowano względem wszystkich pytań, nie tylko tych, w których dostrzegano konflikt inte- resów. Członkowie z konfliktami interesów mogli pozostać w tym samym pomieszczeniu w czasie trwania dyskusji między członkami bez konfliktu interesów, aby zapewnić wkład ekspercki; jednak, mogli to robić, tylko gdy zostali o to wyraźnie poproszeni przez członków niezgłaszających konfliktów. Zasady te były ściśle przestrzegane, przy czym jeden z zastępców przewodniczącego (H.J.S.) był odpowiedzialny za monitorowanie dyskusji pod kątem przestrzegania tych zasad.

Pozostałych dziewięciu członków komisji bez konfliktów interesów (A.T., S.H., H.H., H.J.S., J.L.B., D.R., T.J., J.M. i W.C.) mogło uczestniczyć w tym procesie bez ograniczeń. Dwóch członków z prawem głosu było członkami MG; byli lekarzami klinicystami z rozległym doświadczeniem w zakresie procesu tworzenia wytycznych (H.J.S.

i J.L.B.). Reszta osób z MG oraz bibliotekarz także uczestniczyli w dyskusjach, ale nie mieli prawa głosu.

Zebrania

Bezpośrednie spotkania służące ustaleniu planu działania odbyły się w trakcie Międzynarodo- wej Konferencji ATS w 2013 roku w Filadelfii, w Pensylwanii, w czasie których komisja omawia- ła zakres i cele projektu, oraz w trakcie Między- narodowej Konferencji ATS w 2014 roku w San Diego, w Kalifornii, kiedy przygotowywano się do obrad zbliżającego się spotkania w czerwcu 2014 roku w Hamilton, Ontario, w Kanadzie (opisanego tutaj). Członkowie, którzy nie mogli uczestniczyć osobiście w bezpośrednich spotkaniach, brali w nich udział w czasie rzeczywistym za pośred- nictwem telekonferencji. Dodatkowe rozmowy telefoniczne dotyczące planowania odbywały się regularnie między G.R., H.J.S. i MG. Wykorzysty- wano rozmowy konferencyjne i korespondencję elektroniczną do omawiania określonych kwestii wymagających wkładu innych osób.

Cała komisja do spraw wytycznych spotkała się 9–10 czerwca 2014 roku na McMaster He- alth Forum w Hamilton, Ontario, w Kanadzie,

(6)

gdzie przedstawiono i omówiono streszczenia dowodów oraz sformułowano zalecenia. Trzech członków uczestniczyło w tym spotkaniu za po- średnictwem telekonferencji i webinarium (H.H., M.S. i W.C.). Metodolodzy sporządzali notatki do- tyczące wszystkich omawianych spraw i punktów oraz dokumentowali wszystkie zalecenia i obrady.

Dwa kolejne webinaria telekonferencyjne odbyły się 23 czerwca i 15 lipca 2014 roku. Miały na celu zakończenie tworzenia wytycznych dla dwóch z 12 pytań dotyczących leczenia [pytania dotyczące przeszczepu jednego vs. obu płuc i le- czenia nadciśnienia płucnego (PH, pulmonary hypertension) związanego z IPF]. Trzech członków (A.A., S.H. i T.J.) nie mogło uczestniczyć na żywo w pierwszym webinarium telekonferencyjnym, a pięciu (A.A., S.H., T.J., M.S. i H.H.) nie mogło dołączyć do drugiego webinarium telekonferen- cyjnego, ale wszyscy odpowiadali i dyskutowali za pośrednictwem poczty elektronicznej. We wszystkich spotkaniach uczestniczył personel z jednostki do spraw dokumentów ATS.

Uniwersytet McMaster zapewnił bazę do spotkań i wsparcie logistyczne, a sponsorujące towarzystwa — wsparcie finansowe na pokrycie wydatków będących wynikiem spotkań i rozmów konferencyjnych. Opinie i interesy zarówno ATS, ERS, JRS i ALAT, jak i jakiejkolwiek innej komercyjnej jednostki zapewniającej zewnętrzne finansowanie towarzystw naukowych nie miały wpływu na omawiane tematy ani na tworzone zalecenia.

Formułowanie pytań klinicznych

Komisja wykorzystała jako punkt wyjścia sekcje dotyczące leczenia z wytycznych z 2011 roku [3].

W celu uaktualnienia zaleceń leczenia IPF zadano 12 konkretnych pytań, ważnych pod względem aktualnej praktyki klinicznej. Większość tych pytań zadano już poprzednio i oficjalne zalecenia przedstawiono w dokumencie z 2011 roku. W ni- niejszym uaktualnieniu nie powracano do pytań mających związek z postępowaniem u chorych na IPF dotyczących rehabilitacji pulmonologicznej, suplementacji tlenu, antybiotyków, opieki palia- tywnej, wentylacji mechanicznej i konkretnych pytań, które otrzymały zalecenie „silne przeciw”

lub „silne za” w wytycznych z 2011 roku, ponie- waż przegląd piśmiennictwa nie ujawnił nowych i istotnych dowodów.

Komisja dokonała wyboru punktów końco- wych będących przedmiotem zainteresowania w przypadku każdego z pytań, wykorzystując dokument z 2011 roku jako przewodnik, oprócz postępowania zgodnego z podejściem propo-

nowanym przez grupę roboczą GRADE [5, 7].

Wszystkie punkty końcowe zostały określo- ne a priori, a komisja wyraźnie oceniła ich względne znaczenie (z perspektywy pacjenta chorego na IPF) od nieważnych do krytycznych [7]. Uszeregowanie punktów końcowych według ich względnego znaczenia pomaga skupić uwagę na tych, które są najbardziej istotne dla pacjentów, oraz ułatwia rozwiązy- wanie lub wyjaśnianie potencjalnych różnic zdań przy podejmowaniu decyzji. Przykła- dami krytycznych punktów końcowych są umieralność lub progresja choroby. Progresja choroby, zdefiniowana w dokumencie z 2011 roku jako: nasilenie objawów ze strony układu oddechowego, pogorszenie wyników badań czynnościowych płuc (PFT, pulmonary function test), postępujące włóknienie na skanach tomo- grafii komputerowej wysokiej rozdzielczości, nagłe pogorszenie oddychania lub zgon, może być mierzona z zastosowaniem różnych miar oceniających punkty końcowe [3]. Zmiany na- tężonej pojemności życiowej (FVC, forced vital capacity) lub pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO, diffusing capacity of the lung for carbon monoxide) w czasie uznano za pośrednie metody pomiaru progresji choroby na potrzeby tych wytycznych. Rankingi wszystkich punktów końcowych zostały uzgodnione przez komisję na drodze konsensusu.

Przegląd piśmiennictwa

We współpracy z MG informatyk (S.L.P.) zaprojek- tował strategię wyszukiwania z wykorzystaniem słów kluczowych MeSH i słów tekstowych (patrz suplement online), z ograniczeniem do badań u ludzi lub nieindeksowanych odwołań i arty- kułów po angielsku bądź w innym języku z an- gielskimi abstraktami. Wykorzystano platformę Ovid do przeszukania baz: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Registry of Controlled Trials, Health Technology Assessment i Database of Abstracts of Reviews of Affects w okresie od maja 2010 do maja 2014 roku. Uaktualnienia dokonano w czerwcu 2014 roku, bezpośrednio przed spotkaniem na Uniwersytecie McMaster. Recenzenci kontakto- wali się z ekspertami i przeglądali poprzednie metaanalizy pod kątem dodatkowych artykułów.

Wyszukiwanie dało 9663 odwołania, po odlicze- niu duplikatów. Na podstawie przedefiniowanych kryteriów kwalifikujących do przeglądu pełno- tekstowego włączono 54 odwołania, spośród których wykluczono 34 z określonych powodów, a 20 włączono do uaktualnienia dowodów (patrz suplement online).

(7)

Przegląd dowodów i tworzenie zaleceń klinicznych

Podsumowanie dowodów odnoszących się do każdego pytania zostało przygotowane przez zespół metodologów z Uniwersytetu McMaster, kierujących się podejściem GRADE [4], z wyko- rzystaniem oprogramowania online GRADEpro Guideline Development Tool [8]. Wszyscy człon- kowie komisji przeanalizowali podsumowania dowodów, po czym dokonano korekt w miejscach, w których było to konieczne. Opierano się na dowodach z podsumowań dowodów z 2011 roku, stworzonych na potrzeby tamtego dokumentu.

Podsumowania te zostały uaktualnione, jeśli było to konieczne, o dodatkowe najnowsze kontrolo- wane badania z randomizacją (RCTs, randomized controlled trials). Członkowie komisji byli także pytani o inne dodatkowe badania, niezidentyfi- kowane przez wyszukiwanie. W przypadku braku dostępnych danych pochodzących z kontrolowanych badań randomizowanych dotyczących punktów końcowych do potwierdzania zaleceń wykorzystywano także badania obserwacyjne.

Dwóch recenzentów z MG przeglądało tytuły i abstrakty w celu identyfikacji artykułów do recenzji pełnotekstowej i oceniało pełne teksty ar- tykułów uznanych za potencjalnie mające znaczenie przez któregokolwiek z recenzentów. Różnice zdań w gronie MG były rozwiązywane w drodze konsensusu. Zastosowano podwójną selekcję danych przy użyciu wcześniej zwalidowanego formularza. Oprócz danych klinicznych ryzyko błędu systematycznego dla każdego badania było oceniane niezależnie przez obu recenzentów, z zastosowaniem narzędzia Cochrane Risk of Bias [9] w przypadku badań randomizowanych i narzędzia Ottawa-Newcastle [10] w przypadku badań obserwacyjnych.

Wyniki zidentyfikowanych badań doty- czących tego samego leku były łączone, a ich metaanalizy przeglądane z użyciem Cochrane Collaboration Review Manager, wersja 5.2 [11].

Łączenie i metaanalizy danych z badań zostały przeprowadzone niezależnie przez MG specjalnie na potrzeby niniejszego dokumentu. Włączono wszystkie dane spełniające określone a priori kry- teria włączenia; zbiorcza analiza przedstawiona w tym dokumencie może niekiedy się różnić od innych opublikowanych metaanaliz, co jest zależ- ne od zastosowanych kryteriów włączenia i wy- łączenia. W dalszej kolejności ogólna pewność dotycząca oceny skuteczności (także określana jako przekonanie co do oceny skuteczności dla każdego z punktów końcowych będących przedmiotem zainteresowania) była oceniana zgodnie

z systemem GRADE [12], na podstawie takich kryteriów, jak: ryzyko błędu systematycznego, precyzja, zgodność, bezpośredniość dowodów, ryzyko błędu publikacyjnego, zależność efektu od dawki, wielkość efektu i oszacowanie możliwego do przyjęcia resztkowego zakłócenia lub błędu.

Przekonanie co do oceny skuteczności dla każde- go punktu końcowego zostało zaszeregowane do jednego z czterech poziomów: duże, umiarkowane, małe lub bardzo małe.

Komisja opracowała zalecenia na bazie pro- fili dowodów systemu GRADE wobec każdego z zaleceń. Wykorzystała system oceny dowodów GRADE do struktury decyzyjnej w narzędziu tworzenia wytycznych, aby wesprzeć zorganizowanie dyskusji wokół każdego zalecenia i zagwaranto- wać, że każdy z następujących czynników zosta- nie uwzględniony przy tworzeniu zaleceń: jakość dowodów, równowaga między pożądanymi i nie- pożądanymi konsekwencjami porównywanych opcji postępowania, założenia dotyczące wartości i preferencji związanych z decyzją, implikacje dla wykorzystania zasobów i dostępu wszystkich do opieki zdrowotnej, akceptacja interwencji przez zainteresowanych i realność implementacji (patrz suplement online). Zalecenia i ich siła były okre- ślane na drodze konsensusu i tylko jedno zalecenie wymagało głosowania z uwagi na niemożność osiągnięcia go. Komisja wypracowała porozumie- nie odnośnie do ostatecznego brzmienia zaleceń i uwag z dalszymi zastrzeżeniami dotyczącymi każdego zalecenia (np. rozważania dotyczące podgrup, uzasadnienia, implementacji).

Zalecenia były „silne” lub „warunkowe” we- dług systemu GRADE [13]. Warunkowe zalecenia są synonimem słabych zaleceń. W wytycznych z 2011 roku stosowano określenie „słabe”, ale w celu poprawy przejrzystości (które warunki są istotne do implementacji zalecenia) i ułatwienia tłumaczenia wytycznych na inne języki w syste- mie GRADE stosuje się określenie „warunkowe”

jako alternatywne. Do czynników wpływających na siłę zalecenia należą: siła dowodów, badania z punktami końcowymi i ich znaczenie dla pa- cjentów, pożądane i niepożądane konsekwencje leczenia, koszt leczenia, implikacje leczenia dla równego dostępu do opieki zdrowotnej, wy- konalność leczenia, akceptacja leczenia przez głównych zainteresowanych i potencjalne monitorowanie leczenia oraz kwestie dotyczące implementacji.

Zgodnie ze wskazówkami GRADE zastosowano sformułowania „zalecamy” dla silnych zaleceń i „sugerujemy” dla zaleceń warunkowych.

Tabela 1 zawiera sugerowane interpretacje tych

(8)

zaleceń przez określonych zainteresowanych, w tym pacjentów, lekarzy klinicystów i twórców polityki zdrowotnej. W przypadku dwóch pytań panel zdecydował się nie formułować zalecenia, ponieważ oceniono, że zapewnienie panelowi pełnych informacji wymaga wzięcia pod uwagę dodatkowych dowodów, w większości pośred- nich i związanych z dodatkowymi źródłami lub kosztami; w tych przypadkach pozostawiono w dokumencie „brak zalecenia.”

Są dwa ważne aspekty dotyczące zaleceń, które wymagają omówienia. Po pierwsze, zalecenia o podobnej sile nie powinny być interpreto- wane jako zalecenia równoważne. Siła każdego zalecenia jest wynikiem netto rozważenia licz- nych czynników opisanych wcześniej i dlatego mogą być różne przyczyny stanu, że dwa zalecenia mają przypisaną taką samą siłę (np. jedno zalecenie może być warunkowe, ponieważ jest oparte na bardzo małym przekonaniu co do oceny skuteczności, podczas gdy inne zalecenie może być warunkowe, ponieważ jego koszt jest tak wy- soki, że nie ma pewności, że potencjalne korzyści przeważą nad kosztami w przypadku każdego pacjenta). Po drugie, metodologia zastosowana w wytycznych przy tworzeniu zalecenia za lub przeciw zastosowaniu leczenia bierze pod uwagę dodatkowe czynniki poza stosowanymi przez agencje nadzorujące (których celem jest przegląd przedłożonych danych i późniejsze rozważenie wyrażenia aprobaty względem stosowania nowego leczenia u pacjentów).

Przygotowanie manuskryptu

Komisja pisząca wytyczne (B.R., G.R., C.A.C.G., Y.Z. i H.J.S.) przygotowała szkic dokumentu wytycznych. Manuskrypt został następnie zrecen- zowany przez całą komisję. Informacje zwrotne były przekazywane głównie drogą elektroniczną i (w mniejszym zakresie) w czasie bezpośredniego spotkania 7 września 2014 roku na kongresie ERS, w którym uczestniczyło kilku członków komisji (G.R., H.H., B.R., H.R.C., F.J.M., L.R., J.B., A.U.W.

i A.A.).

Wszyscy członkowie komisji (zarówno zgła- szający konflikty interesów, jak i pozostali) mieli możliwość korekty błędów merytorycznych, wy- jaśnienia prezentacji informacji wstępnych lub podsumowań dowodów i zasugerowania zmian w sekcjach uzasadniających, jeśli nie odzwier- ciedlały one prawidłowo dyskusji ze spotkań bezpośrednich. Jednak tylko członkowie mający prawo głosu i bez konfliktów interesów mogli komentować zalecenia. Przewodniczący i człon- kowie komisji zgłaszający konflikty interesów nie

mieli możliwości komentowania zaleceń, a ich komentarze były ograniczone do przedstawienia dowodów i identyfikacji błędów. Brzmienie za- leceń (w tym siła i kierunek) nie zmieniły się od czasu określenia ich wersji ostatecznych przez członków niewykazujących konfliktów interesów w czasie bezpośrednich spotkań i telekonferencji.

Jeden z zastępców przewodniczącego, niezgła- szający konfliktu interesów (H.J.S.), potwierdził, że wersja zaleceń na piśmie odzwierciedla zalecenia ustalone przez członków niezgłaszających konfliktów interesów. Postępowano zgodnie z tą procedurą w przypadku każdej z wersji dokumentu. Końcowa, zaakceptowana wersja była przed- łożona każdemu ze sponsorujących towarzystw do recenzji.

Zalecenia wynikające z odpowiedzi na konkretne pytania dotyczące leczenia

Patrz suplement online, który zawiera profile dowodów dotyczących każdego z zaleceń.

Pytanie 1: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni antykoagulantami?

Wprowadzenie. W przeprowadzonych ba- daniach wskazywano, że stan podwyższonej krzepliwości może być zaangażowany w pro- mowanie włóknienia za pośrednictwem dróg aktywowanych przez receptory powierzchniowe komórek [14, 15], dostarczając biologicznego prawdopodobieństwa istnienia mechanistycznej zależności między zakrzepicą a włóknieniem płuc [16, 17]. Mniej jasne jest, czy leki przeciwkrzepliwe podawane ogólnoustrojowo mogą zapobiegać temu efektowi u chorych na IPF.

Podsumowanie dowodów. W wytycznych z 2011 roku uwzględniono jedno badanie, otwar- tą, randomizowaną próbę, w której porównywano podawaną doustnie warfarynę stosowaną łącz- nie z prednizolonem z samym prednizolonem u 56 pacjentów z IPF [18]. Leczenie warfaryną prowadziło do redukcji drugorzędowego punktu końcowego, czyli umieralności związanej z nagłym zaostrzeniem IPF. Z tą próbą związane są istotne obawy metodologiczne, zwłaszcza dotyczące braku wyraźnego opisu, w jaki sposób przeprowadzano randomizację, lub ukrywania przydziału do grup, braku opisu, w jaki sposób postępowano z odpadającymi z badania, oraz nie- możności wykluczenia zatorowości płucnej jako potencjalnej przyczyny klinicznego pogorszenia.

Z tych powodów oraz dodatkowo z powodu braku grupy kontrolnej przyjmującej placebo uznano, że występuje w tym przypadku duże ryzyko błędu

(9)

systemowego i badanie zostało wyłączone ze zbiorczej analizy w uaktualnieniu dotyczącym leczenia.

Od czasu wydania wytycznych z 2011 roku opublikowano wyniki jednego kontrolowanego badania randomizowanego, w którym randomizacji poddano 145 chorych na IPF do grupy otrzymu- jącej warfarynę doustnie (docelowy międzyna- rodowy współczynnik znormalizowany, 2,0–3,0) względem grupy przyjmującej placebo [19].

Badanie zostało przerwane wcześniej niż plano- wano, po średnio 28 tygodniach obserwacji, z powodu braku korzyści z przyjmowania warfaryny i występowania sygnałów o potencjalnej szkodli- wości leczenia. Mimo stosunkowo małej liczby zdarzeń obserwowano znamienne zwiększenie umieralności w grupie otrzymującej warfarynę w analizie doraźnej [ryzyko względne (RR, relative risk) 4,73; 95% przedział ufności (CI, confidence interval) 1,42–15,77; małe przekonanie], chociaż nie było to związane z powikłaniami krwotocz- nymi. Nie stwierdzono znamiennych różnic mię- dzy grupami pod względem zmiany FVC (małe przekonanie) lub odsetka pacjentów z większym niż 10-procentowy spadek FVC w czasie badania (małe przekonanie). Obserwowano także tenden- cję do występowania cięższych działań niepożą- danych u pacjentów otrzymujących warfarynę (RR 1,77; 95% CI 0,94–3,33; małe przekonanie).

Zalecenie. Członkowie komisji zalecają, aby lekarze klinicyści nie stosowali leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną u chorych na IPF, którzy nie mają innych wskazań do jej uży- cia (silne zalecenie przeciw stosowaniu, małe przekonanie co do oceny skuteczności).

Uzasadnienie i rozważania dotyczące im- plementacji. W zaleceniu tym przywiązano dużą wagę do potencjalnych niepożądanych punktów końcowych, takich jak zgon. Członkowie komisji mieli odczucie, że wzrost ryzyka zgonu wymaga silnego zalecenia przeciw stosowaniu doustnie warfaryny jako leczenia IPF. Jednak zalecenie to dotyczy tylko doustnie stosowanej warfaryny z docelową wartością międzynarodowego wskaź- nika znormalizowanego 2,0–3,0 i nie uwzględnia stosowania innych leków przeciwkrzepliwych stosowanych z innych wskazań. Pacjenci o innym i/lub znanym wskazaniu do leczenia przeciwkrzepliwego, takim jak żylna choroba zakrzepowo- -zatorowa lub migotanie przedsionków, powinni się stosować do wytycznych leczenia tych chorób niezależnie od ich podstawowej choroby, którą jest IPF. Jeśli uwzględni się, że nie ma korzyści netto ze stosowania doustnie warfaryny, to koszt leczenia nie jest istotny.

Możliwości dotyczące przyszłych badań.

Członkowie komisji uważają, że nowe próby kliniczne dotyczące stosowania doustnie warfaryny u chorych na IPF prawdopodobnie nie będą po- mocne i stąd trudne będzie ich zaprojektowanie oraz finansowanie.

Pytanie 2: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni imatynibem, inhibitorem kinazy tyrozynowej?

Wprowadzenie. Imatynib jest silnym inhibi- torem różnicowania fibroblast płucny — miofibro- blast i proliferacji, a także inhibitorem produkcji macierzy zewnątrzkomórkowej przez hamowanie szlaków sygnałowych PDGF i transformującego czynnika wzrostu b. Zalecenia dotyczące nintedanibu, mniej selektywnego inhibitora kinazy tyrozynowej zawiera pytanie 5. Nie przedstawiono zaleceń dotyczących żadnego z tych leków w wytycznych z 2011 roku.

Podsumowanie dowodów. Imatynib u cho- rych na IPF był oceniany w jednym badaniu randomizowanym kontrolowanym placebo, w którym randomizacji poddano 119 pacjentów, a średni okres obserwacji wynosił 96 tygodni [20].

Nie stwierdzono różnic dotyczących umieralności między grupami z interwencją a grupą kontrolną (RR 0,81; 95% CI 0,35–1,92; małe przekonanie).

Nie wykazano korzyści z leczenia imatynibem w zakresie progresji choroby — pierwszorzędo- wego punktu końcowego badania, który zdefinio- wano jako większe niż 10-procentowe obniżenie FVC lub zgon w ciągu 96 tygodni [współczynnik ryzyka (HR, hazard ratio) 1,05; 95% CI 0,56–1,96;

umiarkowane przekonanie]. Wystąpił statystycz- nie znamienny wzrost ryzyka incydentów nie- pożądanych w grupie otrzymującej imatynib w porównaniu z grupą kontrolną (RR 1,54; 95%

CI 1,25–1,90; duże przekonanie); jednak więk- szość działań niepożądanych nie była uznana za wystarczająco kłopotliwe, aby zaprzestać stosowania leku. Nie stwierdzono znamiennych różnic w zakresie liczby poważnych incydentów niepożądanych między obiema grupami (małe przekonanie).

Zalecenie. Członkowie komisji zalecają, aby lekarze klinicyści nie stosowali imatynibu u chorych na IPF (silne zalecenie, umiarkowane przekonanie co do oceny skuteczności).

Uzasadnienie i rozważania dotyczące imple- mentacji. Imatynib jest względnie drogim lekiem, przy czym aktualnie brakuje dowodów wskazują- cych na korzyści ze stosowania go u chorych na IPF w zakresie zapobiegania progresji choroby lub umieralności. W kontekście braku wykazanych

(10)

korzyści klinicznych w zaleceniu tym przywią- zuje się dużą wagę do działań niepożądanych i kosztów leczenia.

Pytanie 3: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni skojarzeniem prednizonu, azatiopryny i N-acetylocysteiny?

Wprowadzenie. Dotychczas immunosupresję uważano za ważną w leczeniu IPF [2]. Sądzono, że dwulekowy schemat — z glikokortykoidami w połączeniu z azatiopryną lub cyklofosfami- dem —może być lepszy od samych glikokortyko- idów [2]. Biorąc pod uwagę pewne wcześniejsze badania przemawiające na korzyść stosowania N-acetylocysteiny [21], lekarze klinicyści i badacze zbadali potencjalne korzyści związane z tym trójlekowym schematem leczenia IPF.

Podsumowanie dowodów. Wytyczne z 2011 roku uwzględniły jedno kontrolowane badanie randomizowane, które porównywało N-acetylo- cysteinę z placebo u pacjentów otrzymujących prednizon i azatioprynę [22]. W badaniu tym zmniejszenie FVC i DLCO w czasie 12 miesięcy leczenia było znamiennie mniejsze po dodaniu N-acetylocysteiny, chociaż nie obserwowano istotnego wpływu na umieralność, wskaźniki opisujące duszność lub jakość życia. Biorąc pod uwagę ograniczenia tego badania, w szczególno- ści brak prawdziwej grupy przyjmującej placebo w przypadku wszystkich aktywnych rodzajów leczenia, w nowszym badaniu pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego lub do grupy przyjmującej placebo dla wszystkich aktywnych leków [23]. To wieloośrodkowe badanie zostało przerwane wcześniej, po uzyskaniu sygnału doty- czącego szkodliwości obserwowanej u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone w porówna- niu z grupą przyjmującą placebo, ze wzrostem umieralności (HR 9,26; 95% CI 1,16–74,1; bardzo małe przekonanie) i hospitalizacji (p < 0,001).

Nie obserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie zmiany FVC (umiarkowane przekonanie), zmiany DLCO (małe przekonanie) lub wskaźników oceniających jakość życia (małe przekonanie).

Zalecenie. Członkowie komisji zalecają, aby lekarze klinicyści nie stosowali skojarzonego leczenia N-acetylocysteiną, azatiopryną i pred- nizonem u chorych na IPF (silne zalecenie, małe przekonanie co do oceny skuteczności).

Uzasadnienie i rozważania dotyczące im- plementacji. Zalecenie to jest oparte głównie na wynikach jednej próby klinicznej, którą wcześnie przerwano z powodu działań szkodliwych [23].

Chociaż przedwczesne przerwanie badania może

być związane z ryzykiem niewłaściwej oceny rzeczywistej przyczyny [24], wyraźnie negatyw- ne działanie było widoczne w zakresie wielu ważnych dla pacjenta punktów końcowych po włączeniu 50% docelowej liczby pacjentów do tego badania. W zaleceniu tym przywiązuje się dużą wagę do tych potencjalnych działań nie- pożądanych związanych z interwencją. Komisja była zdania, że zalecenie to stosuje się tylko do chorych na IPF leczonych dawkami leków takimi jak w próbie, nie powinno być ono uogólniane na inne postaci śródmiąższowych chorób płuc lub inne dawki stosowanych leków. Nie określono konsensusu dotyczącego postępowania u chorych na IPF otrzymujących długoterminowo leczenie skojarzone z dobrą tolerancją, jako że w badaniach nie zajmowano się oceną efektu przerwania leczenia. W takich sytuacjach komisja zaleca kompetentną dyskusję między danym pacjentem i lekarzem z omówieniem potencjalnej szkodli- wości leczenia oraz wzięcie pod uwagę wartości i preferencji pacjenta. Mimo wyzwania, jakim jest ocena korzyści u poszczególnych pacjentów, u tych, którzy wydają się odpowiadać na leczenie skojarzone, zaleca się ponowną weryfikację rozpoznania IPF i powtórne rozważenie innego procesu chorobowego, bardziej odpowiadającego na to leczenie.

Pytanie 4: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni ambrisentanem, wybiórczym antagonistą receptora ER-A endoteliny?

Wprowadzenie. Receptory dla endoteliny, które mogą mieć znaczenie kliniczne, występują w kilku grupach i są to receptory dla endoteliny typu A (ET-A, endothelin type A), które wywołują skurcz naczyń i zwykle występują na komórkach mięśni gładkich naczyń, i receptory dla endoteliny typu B1 (ET-B1), zlokalizowane na komórkach śródbłonka, o których wiadomo, że stymulują uwalnianie tlenku azotu (NO) i prostacykliny, powodując działania naczyniorozszerzające [25].

Wykazano także, że receptory ET-A propagują transformację nabłonkowo-mezenchymalną za pośrednictwem cytokin, co prowadzi do stanu prowłóknieniowego [26]. Receptory ET-B2 an- tagonizują receptory ET-B1 i powodują skurcz naczyń za pomocą nieznanego mechanizmu [25].

Do dostępnych klinicznie antagonistów receptora endoteliny (ERAs, endothelin receptor antago- nists) należą selektywni antagoniści ET-A (np.

ambrisentan) i podwójni antagoniści wpływa- jący na oba receptory ET-A i ET-B (np. bosentan i macytentan). Zwiększoną ekspresję receptorów ET-A i ET-B stwierdzono w płucach zwierząt

(11)

z cechami włóknienia [27] i z tego powodu ba- dano zarówno selektywnych, jak i podwójnych antagonistów pod kątem potencjalnych korzyści w leczeniu chorych na IPF. Biorąc pod uwagę róż- nice w mechanizmie działania, niniejsze uaktualnienie wytycznych traktuje te dwa podtypy leków oddzielnie i zdecydowano się na zaproponowanie niezależnych zaleceń. W zaleceniach z 2011 roku nie było wytycznych dotyczących selektywnych ERAs (patrz podwójni ERA, zalecenie 9 poniżej).

Podsumowanie dowodów. Ambrisentan jest jedynym selektywnym ERA posiadającym dowody z kontrolowanych badań randomizowanych;

w tym jednym badaniu zrandomizowano 492 pa- cjentów z IPF w stosunku 2:1 do grup otrzymują- cych lek lub placebo [28]. W badaniu podzielono randomizowanych na podstawie obecności lub braku nadciśnienia płucnego, ocenianego wyj- ściowo za pomocą cewnikowania prawego serca.

Co ważne, badanie to przerwano przed planowa- nym czasem z powodu braku korzyści i dużego prawdopodobieństwa działań niekorzystnych dotyczących interwencji.

Współczynnik ryzyka umieralności w przypadku stosowania ambrisentanu przy średnim okresie obserwacji trwającym 52 tygodnie wy- nosił 2,08 (95% CI 0,75–5,76; małe przekonanie).

Ambrisentan nasilał progresję choroby, ocenianą pogorszeniem DLCO lub FVC, niezależnie od obecności lub braku nadciśnienia płucnego (HR 1,74; 95% CI 1,14–2,66; umiarkowane przekonanie). Nie wystąpiły znamienne różnice mię- dzy grupami w zakresie FVC, DLCO, dystansu w teście 6-minutowego chodu lub wskaźników oceniających jakość życia przy ocenie w 48. ty- godniu. Nie było różnic dotyczących incydentów niepożądanych (umiarkowane przekonanie) lub poważnych incydentów niepożądanych (małe przekonanie) między pacjentami otrzymującymi ambrisentan i przyjmującymi placebo.

Zalecenie. Członkowie komisji zalecają, aby lekarze klinicyści nie stosowali ambrisentanu, selektywnego antagonisty receptora ER-A endo- teliny u chorych na IPF bez względu na obecność lub brak nadciśnienia płucnego (silne zalecenie przeciw stosowaniu, małe przekonanie co do oceny skuteczności).

Uzasadnienie i rozważania dotyczące imple- mentacji. Ponieważ ambrisentan jest wskazany do leczenia nadciśnienia płucnego u pacjentów innych niż chorzy na IPF, komisja wydaje zalecenie przeciw stosowaniu ambrisentanu u chorych na IPF z nadciśnieniem płucnym. Wydaje się rozsądne, aby pacjenci z rozpoznaniem IPF przyj- mujący ambrisentan zaprzestali leczenia, biorąc

pod uwagę brak korzyści i potencjalne działania szkodliwe. Komisja nie sugeruje rozpatrywania podgrup lub możliwości dotyczących przyszłych badań.

Pytanie 5: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni nintedanibem, inhibitorem kinazy tyrozynowej?

Wprowadzenie. Nintedanib (wcześniej zna- ny jako molekuła BIBF 1120) to wewnątrzko- mórkowy inhibitor kilku kinaz tyrozynowych działający na wiele docelowych receptorów dla czynników wzrostu, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, czynnika wzrostu fibroblastów i PDGF.

Podsumowanie dowodów. Leczenie nin- tedanibem chorych na IPF było oceniane w trzech badaniach randomizowanych, opublikowanych w dwóch osobnych raportach [29, 30].

Pierwsze było próbą drugiej fazy oceniającą bezpieczeństwo i skuteczność czterech różnych dawek nintedanibu (50 mg raz dziennie, 50 mg 2 razy dziennie, 100 mg 2 razy dziennie i 150 mg 2 razy dziennie) względem placebo [29]. Nie stwierdzono znamiennych różnic między grupami w zakresie umieralności. Odsetek pacjentów z większym niż 10-procentowy spadek FVC w czasie 12-miesięcznego okresu obserwacji był mniejszy w przypadku stosowania największej dawki nintedanibu (p = 0,004), ale nie osiągnął znamiennej różnicy w przypadku stosowania innych dawek w porównaniu z placebo. U pa- cjentów leczonych jakąkolwiek dawką nintedanibu występowało mniej nagłych zaostrzeń IPF w porównaniu z grupą kontrolną (HR 0,16; 95%

CI 0,04–0,70). Stwierdzano więcej zdarzeń niepo- żądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących nintedanib; jednak w obu przypadkach nie stwierdzono znamien- ności statystycznej.

Safety and Efficacy of BIBF 1120 at High Dose in Idiopathic Fibrosis Patients (INPULSIS-1) i Safety and Efficacy of BIBF 1120 at High Dose in Idiopathic Fibrosis Patients II (INPULSIS-2) były replikowanymi badaniami trzeciej fazy, do których zrandomizowano łącznie 1066 pacjentów w stosunku 3:2 do grup otrzymujących 150 mg nintedanibu 2 razy dziennie i grupy przyjmującej placebo [30]. Okres obserwacji obu tych badań wynosił 52 tygodnie. Postrzegając obie te próby jako jedno badanie, nie stwierdza się znamiennej korzyści z przyjmowania nintedanibu odnośnie do umieralności (RR 0,70; 95% CI 0,44–1,11) lub nagłego zaostrzenia IPF (HR 0,64; 95% CI 0,39–1,05). Jednak u mniejszej liczby pacjen-

(12)

tów leczonych nintedanibem wystąpił większy niż 10-procentowy bezwzględny spadek FVC w czasie badania (RR 1,16; 95% CI 1,06–1,27).

Dodatkowo skorygowana roczna zmiana FVC wynosiła 114,7 ml w grupie leczonej nintedanibem względem 239,9 ml w przypadku stosowania placebo (różnica 125,2 ml; 95% CI 77,7–172,8).

Znamiennie więcej pacjentów leczonych nintedanibem zgłaszało zdarzenia niepożądane (RR, 1,07; 95% CI 1,03–1,11); jednak nie stwierdzono znamiennego wzrostu poważnych tego rodzaju zdarzeń. Pacjenci leczeni nintedanibem zgłaszali znamiennie częściej występowanie biegunki i nudności w porównaniu z otrzymującymi placebo.

Zbiorcza analiza tych trzech prób [29, 30]

wykazała RR 0,70 (95% CI 0,47–1,03; umiarkowane przekonanie) dla umieralności i HR 0,47 (95% CI 0,17–1,29; małe przekonanie) dla nagłego zaostrzenia. Obserwowano korzyści dotyczące nintedanibu dla punktu końcowego, którym była liczba pacjentów z większym niż 10-procentowy bezwzględny spadek FVC (RR 1,15;

95% CI 1,06–1,25; umiarkowane przekonanie).

Znamiennie więcej pacjentów leczonych nintedanibem zgłaszało zdarzenia niepożądane (duże przekonanie), ale nie dotyczyło to poważnych tego rodzaju zdarzeń (duże przekonanie).

Zalecenie. Członkowie komisji sugerują, aby lekarze klinicyści stosowali nintedanib u chorych na IPF (zalecenie warunkowe, umiar- kowane przekonanie co do oceny skuteczności).

Uzasadnienie i rozważania dotyczące im- plementacji. W zaleceniu tym przywiązuje się dużą wagę do potencjalnych korzyści z leczenia nintedanibem dotyczących punktów końcowych istotnych dla pacjenta, takich jak progresja choroby mierzona tempem spadku FVC, umieralność, a także mniejszą wagę do potencjalnie istotnych działań niepożądanych i przewidywanego kosztu leczenia. W przeciwieństwie do bardziej selektywnych inhibitorów kinazy tyrozynowej wydaje się, że nintedanib wywiera pewne korzyści doty- czące punktów końcowych ważnych dla chorych na IPF, chociaż nie obserwowano znamiennego wpływu na umieralność ogólną. Autorzy obawiają się, że obecne koszty mogą ograniczać realny do- stęp do leczenia i stosowanie leku. Rozważania te są ważne, były dyskutowane przez komisję jako część zalecenia i muszą być uwzględnione w każ- dej decyzji dotyczącej leczenia. Działania niepo- żądane, zwłaszcza biegunka, były powszechnie zgłaszane przy leczeniu nintedanibem i pacjenci muszą być o tym informowani, gdy decydują się na leczenie. Jak zauważono wcześniej, nie

stwierdzono wzrostu liczby poważnych zdarzeń niepożądanych w przypadku stosowania nintedanibu i względnie mało pacjentów zaprzestawało stosowania badanego leku z ich powodu. Warto zauważyć, że jeden członek komisji był zdania, iż zalecenie to powinno by sformułowane jako „silne za”; wszyscy pozostali członkowie zgodzili się na zalecenie warunkowe. Jak w przypadku innych interwencji, dostępne dowody skupiają się na chorych na IPF z łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem parametrów czynności płuc. Nie wiadomo, czy korzyści terapeutyczne byłyby inne u pacjentów z cięższym upośledzeniem czynności płuc lub innymi chorobami współistniejącymi.

Do badań klinicznych włączano częściej chorych z cechami radiologicznymi w badaniu tomogra- ficznym przemawiającymi za wzorcem, który określono jako możliwe zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (UIP, usual interstitial pneumo- nia) niż z cechami definitywnego UIP (tj. bez potwierdzenia UIP w biopsji chirurgicznej u chorych, których badanie tomograficzne wysokiej rozdzielczości nie wykazywało wzorca zgodnego z definitywnym UIP). Dowody nie pozwalają na określenie wskazówek dotyczących optymalnego czasu leczenia; nie wiadomo, jak długo utrzymuje się efekt leczniczy przy kontynuacji leczenia.

W przyszłych badaniach klinicznych dotyczących nintedanibu należy skoncentrować się na chorych na IPF z cięższym niż łagodne do umiarkowanego upośledzeniem czynności płuc. Potrzeba także więcej informacji dotyczących właściwego czasu trwania leczenia.

Pytanie 6: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni pirfenidonem?

Wprowadzenie. Pirfenidon jest doustnym lekiem przeciwzwłóknieniowym o działaniach plejotropowych. Wykazano, że reguluje ważne prowłóknieniowe i prozapalne kaskady cytokino- we in vitro [31], a zmniejsza proliferację fibrobla- stów i syntezę kolagenu w modelach zwierzęcych włóknienia płuc [32–34].

Podsumowanie dowodów. Wytyczne z 2011 roku informowały o dwóch względnie małych kontrolowanych badaniach randomizowanych, w których porównywano pirfenidon z placebo u pacjentów japońskich chorych na IPF, o łagodnym do umiarkowanego upośledzeniu czynności płuc [35, 36]. Jedna z tych prób [35]

została przerwana wcześniej z powodu potencjalnych korzyści dotyczących drugorzędowego punktu końcowego — nagłego zaostrzenia — który, jak wykryto, występował częściej w grupie

(13)

otrzymującej placebo. Podobnie, mimo niepeł- nego zestawu danych, korzyści dotyczące pirfenidonu były widoczne przy ocenie częstości występowania desaturacji tlenem w teście 6-minutowego chodu i obniżeniu pojemności życiowej (VC, vital capacity) w czasie. Druga próba [36]

budziła istotne obawy metodologiczne dotyczące wysoce wybiórczej rekrutacji i zmiany głównego punktu końcowego w czasie badania. Mając w pa- mięci te fakty, badanie wykazało także korzyści z leczenia pirfenidonem pod względem redukcji tempa spadku VC (–90 ml vs. –160 ml; p = 0,04) i poprawy przeżycia wolnego od progresji (p = 0,03).

Połączono wyniki dwóch dużych badań randomi- zowanych CAPACITY [37] (Safety and Efficacy of Pirfenidone in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis i Three-Arm Study of the Safety and Ef- ficacy of Pirfenidone With Idiopathic Pulmonary Fibrosis) dotyczących zastosowania pirfenidonu w IPF, ale wyników tych jeszcze wówczas nie opublikowano. Dostępne były tylko wstępne wyniki, które zostały uwzględnione w ostatniej wersji wytycznych.

W próbie CAPACITY przedstawiono informacje o dwóch niezależnych protokołach badań:

badanie 004 z udziałem 435 pacjentów randomizowanych do jednej z trzech grup [duża dawka pirfenidonu (2403 mg/d.), mała dawka pirfenidonu (1197 mg/d.) i placebo], podczas gdy w badaniu 006 z udziałem 344 pacjentów randomizowano ich tylko do dwóch grup [duża dawka pirfenidonu (2403 mg/d.) i placebo]. Wyniki w grupie przyj- mującej małe dawki pirfenidonu były pośrednie względem większej dawki i w celu uniknięcia he- terogeniczności interwencji zdecydowano o skon- centrowaniu się na wynikach grupy otrzymującej duże dawki pirfenidonu względem osób w grupach przyjmujących placebo w obu badaniach.

W badaniu 004 pirfenidon wykazywał redukcję w zmniejszaniu FVC w czasie 72-tygodniowego leczenia. Wyniki badania 006 nie pokazały korzy- ści dotyczących tego samego punktu końcowego w tym samym okresie. Co istotne, pacjenci z obu badań przydzieleni do grup otrzymujących dużą dawkę pirfenidonu zgłaszali zwiększone wy- stępowanie nudności, dyspepsji, wymiotów, ja- dłowstrętu, nadwrażliwości na światło i wysypki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Do próby A Randomized, Double-Blind, Placebo Con- trolled Trial of Pirfenidone in Patients with Idio- pathic Pulmonary Fibrosis (ASCEND) włączono 555 chorych na IPF — przydzielono ich do grup otrzymujących dużą dawkę pirfenidonu (2403 mg/d.) lub placebo [38]. W przeciwieństwie do badania CAPACITY w badaniu ASCEND zastoso-

wano bardziej surowe kryteria doboru pacjentów, takie jak stosunek natężonej objętości wydecho- wej pierwszosekundowej (FEV1, forced expiratory volume in 1 second) / FVC powyżej 0,8. Spośród 1562 pacjentów poddanych wstępnej selekcji 1007 chorych wyłączono z powodu kryteriów wyłączenia. Pirfenidon zmniejszał znamiennie odsetek pacjentów z większym niż 10-procentowe zmniejszenie FVC w trakcie 52-tygodniowej obserwacji. Leczenie pirfenidonem zwiększało dystans w teście 6-minutowego chodu i przeży- cie wolne od progresji w porównaniu z placebo.

Umieralność i wskaźniki nasilenia duszności się nie różniły. Zgodnie z poprzednimi badaniami, pacjenci randomizowani do pirfenidonu zgła- szali więcej działań niepożądanych związanych z leczeniem.

Połączone wyniki tych prób [35–38] wskazują na poprawę dotyczącą umieralności w przypadku stosowania pirfenidonu (RR 0,70; 95% CI 0,47–1,02; umiarkowane przekonanie). Pirfenidon zmniejszał tempo spadku FVC (standardaryzowa- na różnica średnich 0,23; 95% CI 0,06–0,41; duże przekonanie). Ta zbiorcza kalkulacja nie uwzględ- nia pozytywnych wyników jednego badania [38]

z uwagi na heterogenność raportowania, która sprawiła, że wykonanie połączenia z uwzględ- nieniem tej próby nie byłoby możliwe. Zbiorcza analiza pokazała zwiększone występowanie nadwrażliwości na światło (duże przekonanie), znużenia (umiarkowane przekonanie), dolegli- wości żołądkowych (umiarkowane przekonanie) i jadłowstrętu (duże przekonanie) u pacjentów leczonych pirfenidonem.

Zalecenie. Członkowie komisji sugerują, aby lekarze klinicyści stosowali pirfenidon u chorych na IPF (warunkowe zalecenie, umiar- kowane przekonanie co do oceny skuteczności).

Uzasadnienie i rozważania dotyczące imple- mentacji. Nowe dowody, które stały się dostępne od czasu poprzedniej edycji tych wytycznych, doprowadziły do warunkowego zalecenia na korzyść leczenia. Tylko jeden członek komisji był zdania, że należy sformułować to zalecenie jako „silne na korzyść”; wszyscy inni członkowie niezgłaszający konfliktów interesów zgodzili się na zalecenie warunkowe. W zaleceniu tym przywiązuje się dużą wagę do potencjalnych korzyści z leczenia pirfenidonem dotyczących punktów końcowych istotnych dla pacjenta, takich jak progresja choroby oceniana tempem spadku FVC i umieralność, a mniejszą wagę do potencjalnie istotnych działań niepożądanych i kosztu leczenia. Dane dotyczące jakości ży- cia były sporadycznie raportowane w próbach

(14)

z pirfenidonem. Działania niepożądane leczenia pirfenidonem obejmują całe spektrum i niektórzy pacjenci mogą nie być skłonni do tolerowania pewnych działań niepożądanych nawet w obliczu korzyści z leczenia, ocenianych pomiarem FVC.

Należy stosować wspólne podejmowanie decyzji, a pacjenci rozpoczynający to leczenie muszą być edukowani w zakresie wszystkich potencjalnych działań niepożądanych. Dodatkowo pirfenidon jest obecnie bardzo drogą interwencją, co musi być brane pod uwagę w procesie podejmowania decyzji, zwłaszcza jeśli pacjenci bezpośrednio po- noszą koszty finansowe leczenia. Uwzględniając różne kryteria włączania do prób z pirfenidonem, wyniki te nie mogą być uogólniane na chorych na IPF z cięższym upośledzeniem czynności płuc lub pacjentów z innymi istotnymi chorobami współistniejącymi. Dowody nie pozwalają na su- gestie dotyczące optymalnego czasu leczenia i nie wiadomo, jak długo utrzymuje się efekt leczniczy przy kontynuowanym leczeniu.

W przyszłych badaniach należy skoncentrować się na określeniu czasu leczenia i ocenie działania pirfenidonu u chorych na IPF z większym upo- śledzeniem czynności płuc oraz u pacjentów ze współistniejącą obturacją — FEV1/FVC mniejszym niż 0,8 — lub tych ze współistniejącą rozedmą.

Pytanie 7: Czy chorzy na IPF powinni być leczeni lekami obniżającymi kwasowość soku żołądkowego?

Wprowadzenie. Nieprawidłowy refluks żo- łądkowo-przełykowy (GER, gastroesophageal reflux), w tym klinicznie niema nadkwasowość (lub co najmniej nieleczona nadkwasowość) były obserwowane nawet u 90% chorych na IPF [39].

Refluks żołądkowo-przełykowy jest czynnikiem ryzyka aspiracji i mikroaspiracji, które następnie mogą wywołać zapalenie płuc — mechanizm ten jest uważany za potencjalną przyczynę IPF lub przyczynę jego pogorszenia. Leczenie obniżające kwasowość soku żołądkowego stosowane regularnie, takie jak inhibitory pompy protonowej (PPIs, proton pump inhibitors) lub antagoniści receptora histaminowego-2 (H2RAs, histamine-2 blocker receptor antagonists), mogą zmniejszać ryzyko urazu lub uszkodzenia płuc związanego z mikroaspiracją [40, 41].

Podsumowanie dowodów. W badaniach ob- serwacyjnych podjęto próbę przyjrzenia się roli re- gularnego stosowania PPI i H2RA w zmniejszaniu progresji choroby u chorych na IPF [40, 42–44].

Jedna analiza retrospektywna kohort podłużnych wskazywała na korzyści dotyczące przeżycia

u pacjentów otrzymujących leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (HR 0,47; 95% CI 0,24–0,93; analiza skorygowana), spośród których 86 chorych stosowało PPIs, a 12 — H2RAs [42, 43].

W innej zbiorczej analizie zbadano wszystkich pacjentów poddanych randomizacji do grup otrzymujących placebo z trzech badań randomizowanych dotyczących różnych rodzajów far- makoterapii stosowanych u chorych na IPF [40].

Stu dwudziestu czterech pacjentów otrzymują- cych wyjściowo PPI lub bloker H2 (91% PPI, 9%

H2RA) porównano z 118 pacjentami nieotrzy- mującymi leczenia zmniejszającego kwasowość soku żołądkowego i nieotrzymującymi innych badanych leków. Analiza ta pokazała znamiennie mniejszy spadek FVC w trakcie badanego okresu u osób otrzymujących wyjściowo leczenie zmniej- szające kwasowość soku żołądkowego (średnia różnic 0,07 L; 95% CI 0–0,14; p = 0,05). Nie było rozstrzygających epizodów nagłych zaostrzeń u pacjentów leczonych lekami zmniejszającymi kwasowość soku żołądkowego w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Wyniki tego badania nie pokazały jednak różnic dotyczących umieral- ności ze wszystkich przyczyn lub hospitalizacji ze wszystkich przyczyn.

Zalecenie. Członkowie komisji sugerują, aby lekarze klinicyści stosowali regularnie leczenie zmniejszające kwasowość soku żołądkowego u chorych na IPF (warunkowe zalecenie, bardzo małe przekonanie co do oceny skuteczności).

Uzasadnienie i rozważania dotyczące im- plementacji. W zaleceniu tym przywiązuje się większą wagę do możliwej poprawy czynności płuc i przeżycia oraz małego kosztu leczenia, a mniejszą wagę do potencjalnego wzrostu ryzyka zapalenia płuc z powodu leczenia zmniejsza- jącego kwasowość soku żołądkowego. Chociaż wydaje się, że poszczególne badania były dobrze przeprowadzone, to natura badań obserwacyjnych sugeruje, że wskazania do leczenia zmniej- szającego kwasowość soku żołądkowego były oparte na indywidualnej decyzji lekarzy, co może powodować błąd systematyczny. W dodatku nie jest jasne, jak badacze oceniali wpływ innych interwencji, chociaż ich efekty także nie są zna- ne. Przedstawione dowody skupiają się głównie na PPIs, ponieważ bardzo mały odsetek włączo- nych pacjentów otrzymywał H2RAs; inne formy leczenia zmniejszającego kwasowość soku żołąd- kowego mogą wymagać odmiennego traktowania.

Należy zwrócić uwagę, że to zalecenie stosuje się do wszystkich chorych na IPF, ponieważ dotyczy IPF jako głównego wskazania do leczenia, a nie GER. Nadal nie wiadomo, czy korzyści z leczenia