Diagnostic and clinical value of biomarkers and ferritinemia in Gaucher disease

(1)

Praca poglądowa/Review

Wartość diagnostyczna i zastosowanie kliniczne biomarkerów oraz ferrytynemii w chorobie

Gauchera

Diagnostic and clinical value of biomarkers and ferritinemia in Gaucher disease

Fryderyk Lorenz

¹

, Aleksander B. Skotnicki

²

, Maciej Machaczka

^3,4,

*

1DepartmentofRadiationSciences,SectionofHematology,UniversityofUmeå,Head:prof.drmed.AndersWahlin, Umeå,Sweden

2ChairandDepartmentofHematology,CollegiumMedicumoftheJagiellonianUniversity,Head:

prof.drhab.medAleksanderB.Skotnicki,Kraków,Poland

3HematologyCenterKarolinska,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,Head:

prof.drmed.EvaHellström-Lindberg,Stockholm,Sweden

4DepartmentofMedicineatHuddinge,KarolinskaInstitutet,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge, Head:prof.drmed.JanBolinder,Stockholm,Sweden

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:01.04.2014 Dostępneonline:13.04.2014

Słowakluczowe:

chorobaGauchera

biomarkery

ferrytyna

Keywords:

Gaucherdisease

Biomarkers

Ferritin

abstract

Gaucherdiseaseisaprogressive,multisystemlysosomalstoragedisordercausedbythe deﬁcientactivityofthelysosomalenzyme,glucocerebrosidase(GBA),arisingfromauto- somalrecessivemutationsintheGBA1gene(1q21).Thereareseveralbiomarkersusedin Gaucher disease (i.e., chitotriosidase, CCL18/PARC, tartrate resistant acid phosphatase, angiotensin-converting enzyme), however, all of them have some disadvantages. It is believedthat none of these biomarkers has a signiﬁcant correlation with the clinical severityofGaucherdisease.A highproportionofpatientswithtype1 Gaucherdisease presentwithhyperferritinemia,however,thepathophysiologyofthehighferritinserum levels in Gaucher disease has not yet been elucidated and different mechanisms are possible.Thisreviewpresentsacurrentknowledge onbiomarkersusefulfor diagnostic andmonitoringofGaucherdiseasewithafocusonferritinemia.

*Adresdokorespondencji:HematologyCenterKarolinska,M54,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,SE-14186Stockholm, Sweden.Tel.:+46-8-58582663;fax:+46-8-7748725.

Adresemail:maciej.machaczka@ki.se(M.Machaczka).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.004

(2)

Wprowadzenie

Choroba Gauchera (Gaucher disease) jest wieloukładową, wrodzoną chorobą metaboliczną o autosomalnie recesyw- nymtypie dziedziczenia [1]. Zuwagi nawystępujące w tej chorobiezaburzeniahematologicznenależypamiętaćocho- robie Gauchera jako o jednym z rozpoznań różnicowych innychczęstszych schorzeń hematologicznych przebiegają- cych z małopłytkowością i splenomegalią [2, 3]. Choroba Gauchera jest najczęstszą sfingolipidozą oraz najczęstszą chorobą lizosomalną człowieka [1]. U jej podłoża leży defi- cytaktywności enzymu lizosomalnegoglukocerebrozydazy, znanego również jakoglukozyloceramidaza, b-glukozydaza, cerebrozydo-b-glukozydaza, czy E.C.3.2.1.45. W warunkach fizjologicznychroląglukocerebrozydazyjestudziałwbiode- gradacji glikosfingolipidów, podstawowego składnika błon komórkowych poprzez odszczepianie glukozy od cerebro- zydu [1, 4]. Proces ten w największym stopniu zachodzi wmakrofagach.Krytyczne obniżenieaktywnościglukocere- brozydazy prowadzi do rozpoczęcia procesu gromadzenia (spichrzania) nierozłożonego glukocerebrozydu w komór- kachmakrofagów. Tewypełnioneglukocerebrozydem makrofagi określa się mianem ,,komórek Gauchera’’ [1]. Mają onecharakterystycznąmorfologięisąmożliwedowykrycia wmikroskopieoptycznym.

Objawy kliniczne choroby Gauchera są bardzo różno- rodne, choć większość z nichzależy od dysfunkcjiukładu monocytów-makrofagów [1–4]. Dla celów klinicznych wy- różnia się 3 typy choroby Gauchera w zależności od wy- stępowania objawów neurologicznych (typy 2 i 3) lub ich nieobecności (typ1).Zmiennośćfenotypowa chorobyGau- chera jest niekiedy bardzo uderzająca. Obraz kliniczny może się nie tylko znacznie różnićpomiędzy poszczegól- nymi pacjentami czy chorym rodzeństwem, ale nawet pomiędzywspólniezamieszkującymibliźniętamijednojajo- wymidotkniętymitąchorobą[5–7].Typ1chorobyGauchera (GD1)jestnajczęściejspotykanąformątejchoroby.Chociaż GD1 ma znacznie łagodniejszy przebieg w porównaniu z typami neuropatycznymi, tojednak u pewnych chorych możedawać ciężkieobjawyjużw okresiewczesnodziecię- cym, a nieleczony lub niewłaściwie leczonyprowadzić do śmierci pacjenta przed osiągnięciem przez niego wieku dorosłego[1,4].

Historycznie, pierwszą skuteczną metodąleczenia choroby Gauchera było wykonanie allogenicznego przeszcze- pienia szpiku kostnego (allogeneicbone marrow transplanta- tion;allo-BMT). Największedoświadczenie w świeciez za- stosowaniem allo-BMT w leczeniu choroby Gauchera uzyskano w Sztokholmie w zespole kierowanym przez profesora Olle Ringdéna [8]. Obecnie złotym standardem leczenia choroby Gauchera jest stosowanie enzymatycz- negoleczeniasubstytucyjnego/zastępczego(enzymereplace- menttherapy;ERT),którepowinnobyćstosowaneuwszyst- kichdzieciz typem1i3choroby, atakżeuspełniających kryteria włączeniado leczeniadorosłychz objawowąGD1 [1,9].

W przebiegu choroby Gauchera nierzadko dochodzi do rozwoju umiarkowanejhiperferrytynemii,jednakżejej zna- czeniediagnostyczneiprognostycznesąmałopoznane.

Ferrytyna w stanie zdrowia i choroby

Główną rolą ferrytyny w organizmie jest magazynowanie jonów żelaza i zabezpieczanie tkanek przed jego toksycz- nym wpływem [10]. W chorobach zapalnych, nowotworo- wych i w stanach zaburzonej oksygenacji ferrytyna jest kluczowym białkiem ograniczającym charakter oraz zasięg stresu oksydacyjnego. Ferrytyna jest zbudowana z 24 poli- peptydówtworzącychapoferrytynęczyliferrytynęwolnąod żelaza.Każdacząsteczkaapoferrytynymożezmagazynować około4500 atomówżelaza[11]. Produkcjaferrytyny regulo- wanajestprzezstężeniehepcydyny,enzymuodgrywającego centralną rolę w gospodarce żelazowej [12]. W stanach niedoborulubnadmiarużelaza,chorobachinfekcyjnychczy nowotworach złośliwych rolą hepcydyny jest ,,zablokowa- nie’’ żelaza w ferrytynie [13]. W ten sposób uniemożliwia onawykorzystanieżelazajakosubstratudodalszegorozwo- ju mikroorganizmówczykomóreknowotworowych.Regula- cja ta odbywa się poprzez liczne cytokiny prozapalne, jak czynnik martwicy guza a (tumor necrosis factor-a; TNF-a), interleukina (IL)-1, IL-6 czy insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (insulin-like growth factor-1; IGF-1), zwiększające syntezę hepcydyny, która blokuje ferroportynę [14–17]. Żelazo jest wtedy zamykane wewnątrz makrofagów w postaci związanej z ferrytyną [18]. Makrofagi, komórki klu- czowe w inicjacji odpowiedzi immunologicznej, są więc istotnym narzędziem blokującym dostęp patogenów do żelaza(nutritionalimmunity)[19–21].

Wykazano,żeferrytynamożemiećniekorzystneoddzia- ływanienaukładodpornościowyorganizmupoprzezhamo- wanieaktywnościlimfocytówT[22],upośledzeniewydziela- nia przeciwciał [23] oraz wpływanie na zdolności fagocy- tarne granulocytów i makrofagów [24]. W konsekwencji prowdzi to do zwiększonego ryzyka zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych oraz osłabienia reakcji cytotok- sycznejprzeciwkokomórkomnowotworowym.

Ferrytynawewnątrzkomórkowawystępujewpostacinie- glikozylowanej (non-glycosylatedferritin;NGF).Wtrakciemig- racji ferrytynydoosoczawiążąsięz niąresztywęglowoda- nowe iferrytynaprzechodzi wpostać glikozylowaną(glyco- sylated ferritin; GF) [25]. W warunkach ﬁzjologicznych, większośćferrytynyosoczowej(50–80%)występujewpostaci GF, któracechujesięznaczniedłuższymokresempołowicz- negorozpaduniżNGF(50vs.5godzin)[26].

Oznaczanie stężenia ferrytyny w surowicy krwi okazało się przydatne prognostycznie w niektórych schorzeniach, w tym w chorobach hematologicznych. Również w chorobach spichrzeniowych stwierdzano podniesione wartości ferrytyny, jednak niewiele jest wiadomo o roli ferrytyny wdiagnostyceimonitorowaniutychchorób.

Biomarkery w diagnostyce i monitorowaniu choroby Gauchera

Uważasię,żedobrybiomarkerdanejchorobypowinienbyć znamiennie podwyższony w chwili rozpoznania choroby, a jego aktywność lub poziom powinien odzwierciedlać jej nasilenie.Dobrybiomarkerniepowinienpodlegaćwpływom

(3)

innychczynników niezwiązanych z samą chorobą. Aktyw- ność lub poziom biomarkera powinny ulegać adekwatnym zmianomw odpowiedzinaleczenieikorelowaćzodpowie- dziąkliniczną.Ponadto,dobrybiomarkerpowinnosięozna- czaćszybko,wiarygodnieitaniozłatwodostępnychpróbek biologicznych.

WdiagnostyceimonitorowaniuchorobyGaucherazasto- sowanie znajduje kilka biomarkerów: enzym chitotriozydaza,chemokinaCCL18/PARC(pulmonaryandactivation-regu- lated chemokine; CCL18), a także enzym kwaśna fosfataza oporna na winian (tartrate resistant acid phosphatase, TRAP) oraz enzym konwertujący angiotensynę (angiotensin-conver- tingenzyme;ACE) [1–4].Uważasięjednak,żeżadenz wyżej wymienionychbiomarkerówniewykazujeznaczącejkorela- cji z klinicznym stopniem ciężkości choroby Gauchera. Do obiektywizacji pomiaru tego ostatniego używa się najczę- ściej algorytmu zaproponowanego przez Zimrana (Severity ScoreIndex;SSI)[27].

Najwcześniejdodiagnostykichoroby Gaucherawprowa- dzono TRAP. Enzym ten, niezbędny w procesie resorpcji kości, jestprodukowany w dużych ilościachprzez aktywowane osteoklasty oraz komórki Gauchera [28]. Jednakże TRAPnie jestspecyﬁcznydlachorobyGauchera,aponadto jegowartościniesąznamienniepodwyższone wtejchoro- bie.DodatkowoTRAPjestbiałkiemniestabilnym,cowpływa na jego ograniczone zastosowanie w diagnostyce laborato- ryjnej[29].

Kolejnym biomarkerem, który może być zastosowany w chorobie Gauchera, jest ACE [30]. Chociaż ACE jest produkowanyw chorobieGauchera przezmakrofagi,tojest on niespecyﬁcznym wskaźnikiem choroby. Poza tym, po- mimo typowego 2–10-krotnego wzrostu jego aktywności wnieleczonejchorobieGauchera,występujedużarozpiętość otrzymywanych wartości ACE u pacjenta, utrudniająca interpretację uzyskanych wyników. Aktywność ACE może zależeć odwystępowaniapolimorﬁzmu genetycznegoi,podobnie jakw przypadku TRAP, podwyższone wartości ACE występująuzdrowychosób.PonadtoobniżonewartościACE występują u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE [31].

Hepatosplenomegaliakoreluje w chorobie Gauchera z wyż- szą aktywnością ACE, a skuteczne leczenie tej choroby zzastosowaniemERTskutkujeobniżeniemaktywnościACE.

W większości przypadków ACE nie jest obecnie wykorzy- stywanywdiagnostyceimonitorowaniuchorobyGauchera, azwłaszczaniejakopojedynczybiomarker.

ChitotriozydazaiCCL18sąaktualnienajczęściejstosowa- nymi biomarkerami choroby Gauchera [1]. Chitotriozydaza jest enzymem produkowanym przez aktywowane makrofagi,któremuprzypisujesiępewnewłaściwościbakteriobój- cze.UpacjentaznoworozpoznanąchorobąGaucheraaktyw- nośćchitotriozydazywsurowicykrwijestzwykle100–4000- -krotnie wyższa w porównaniu z osobami zdrowymi [32].

Chitotriozydaza jest obecnie najczęściej oznaczanym biomarkerem choroby Gauchera, a jej aktywność koreluje ze stopniem ciężkości choroby, osiągając wyższe wartości w bardziej zaawansowanych postaciach klinicznych choroby. Monitorowanie poziomu chitotriozydazy w chorobie Gaucherajesttakżewykorzystywanedośledzeniaodpowie- dzi na leczenie [33–36] oraz do oceny aktywności choroby Gaucherapozaprzestaniuleczenia[37,38].

Warty podkreślenia jestfakt, że zastosowanie chitotriozydazy jako biomarkera w chorobie Gauchera jest ograniczone dość częstym występowaniem niedoboru tego enzymu (ok. 5% chorych). Zależy on od autosomalnej recesywnej mutacji genu kodującego chitotriozydazę [39].

Heterozygotyczne występowanie tej mutacji stwierdza się u około 1/3 populacji, co w konsekwencji obniża otrzymy- wanewartościaktywnościchitotriozydazy opołowę.Zdru- giej strony, podwyższoną aktywność chitotriozydazy (choć mniej podwyższoną niż w chorobie Gauchera) można stwierdzić również w innych chorobach lizosomalnych (np. chorobie Niemann-Picka typu C) [40], jak też w licz- nychchorobachnielizosomalnych(sarkoidoza,leiszmanioza trzewna, zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, talase- mia,przewlekłaobturacyjnachorobapłuc,malaria)[41–45].

Podobnie do chitotriozydazy, osoczowe stężenie CCL18 jest znacznie podwyższone (10–40-krotnie) u pacjentów z noworozpoznaną chorobą Gauchera [46, 47]. Niestety CCL18 nie jest specyﬁczne dla choroby Gauchera, a jego stężenie wzrasta w innych chorobach spichrzeniowych.

CCL18 jeststosowane przede wszystkimdomonitorowania przebiegu choroby Gauchera u pacjentów wykazujących niedobóraktywnościchitotriozydazy[48].

Stosunkowo niedawno zauważono, że u pacjentów zchorobąGaucherastwierdzasięwysokiestężeniachemokin osoczowych:makrofagowej proteinyzapalnej1a (macrophage inﬂammatoryprotein 1a;MIP-1a)orazmakrofagowejproteiny zapalnej 1b (macrophageinﬂammatory protein1b;MIP-1b) [49].

Białkatesąprodukowaneprzezzapalnemakrofagiwśledzio- nie, a nie komórki Gauchera. Ogranicza to ichprzydatność jakobiomarkera,ponieważwodróżnieniuodchitotriozydazy czy CCL18 dynamika zmian stężeń MIP-1a i MIP-1b nie koreluje z odpowiedzią na leczenie w chorobie Gauchera.

Zaobserwowano natomiastzależność pomiędzy podwyższo- nym poziomem MIP-1b a zmianami w zakresie układu kostnego,pomimostosowaniaERT[49].Wchwiliobecnejnie stosujesięoznaczaniaMIP-1aiMIP-1bdorutynowejdiagnos- tykiimonitorowaniachoroby Gauchera,aaktualnebadania koncentrująsięraczejna ustaleniuroli MIP-1b jako czynni- ka prognostycznego choroby układu kostno-szkieletowego wGD1.

Homeostaza żelazowa i ferrytynemia w chorobie Gauchera

Lizosomybiorąm.in.udziałwprocesieendocytozysubstan- cji pozakomórkowych oraz degradacji autofagalnej uszko- dzonychorganellikomórkowych[50].Uczestnicząonetakże w degradacji białek wiążących żelazo, które spełniają rolę whomeostazieżelaza.Lizosomysąmagazynemchroniącym komórkę przed labilnym żelazem, ale same stają się po- datne na wpływ stresu oksydacyjnego prowadzącego do zaburzeniaichfunkcji[51].Podwpływemwolnychrodników tlenowych powstających w reakcji Fentona lizosom może łatwo ulec uszkodzeniu. Rozerwanie błony lizosomalnej iuwolnieniedocytoplazmyzawartościlizosomuzawierają- cejenzymyhydrolityczneiwolneżelazomożedoprowadzić doapoptozykomórki[52].Utrzymanieodpowiednioniskiego stężenia wolnego żelaza w obrębie lizosomu i jego szybki

(4)

transport do cytoplazmy są warunkiem normalnego funk- cjonowaniakomórki.

Choroby przebiegające z nadmiarem żelaza charaktery- zują się jego zwiększoną ilością w lizosomach [53]. Przy- puszczano,żeprowadzitododysfunkcjilizosomówimoże być jedną z przyczyn powstania chorób spichrzeniowych [53–55].Z drugiejstrony zaburzenia funkcjilizosomów (np.

w chorobach spichrzeniowych) mogą wtórnie wpływać negatywnienagospodarkężelazem.

Na podwyższony poziom ferrytynemii w chorobie Gau- cherazwróconouwagęok.30lattemu,kiedyMorganiwsp.

stwierdzili 10-krotne podwyższenie wartości ferrytynemii u pacjentów z GD1 [56]. Podkreślali oni ryzyko mylnego rozpoznania pierwotnej hemochromatozy u pacjentów zchorobąGauchera.

W późniejszym okresie zauważono, że podwyższona ferrytynemia stwierdzana w chwili rozpoznania choroby Gauchera ulegała wyraźniejszemuobniżeniu podwpływem leczeniaz użyciemERTuchorych zdobrąodpowiedzią na leczenie, w porównaniu z pacjentami, którzy nie odpowia- dalinaERT[57].

Stirnemann i wsp. wykazali ostatnio, że podwyższona ferrytynemiaupacjentówzchorobąGaucheraprzedwłącze- niemleczeniaulegałaszybkiemuobniżeniupowłączeniuERT [58].Badanietowykazałorównież,żeferrytynemiamożebyć wskaźnikiem predykcyjnym wystąpienia zmian kostnych wGD1.Ponadtoautorzyproponująoznaczaniemutacjigenu HFEuwszystkichpacjentówzchorobąGaucheraihiperferry- tynemią w celu wykluczenia pierwotnej hemochromatozy.

Dotyczytoszczególniechorych,uktórychstwierdzonopod- wyższenie poziomutransferyny wysyconej żelazem,w celu wykluczeniawrodzonejhemochromatozy[58].

W 2010 roku Stein i wsp. stwierdzili prawie 4-krotne podwyższenie stężenia osoczowego ferrytyny u pacjentów zchorobąGauchera[59].Wykazalionitakżekorelacjęstopnia ferrytynemii z niektórymi parametrami ciężkości choroby (SSI), takimi jak hepatomegalialub wcześniejsza splenekto- mia.Wgrupiechorychposplenektomiistwierdzonośrednio 6,5-krotne podwyższenie ferrytynemii, w porównaniu z pacjentami mającymi śledzionę o prawidłowej wielkości, u których ferrytynemia przekraczała wartości prawidłowe 2,6-krotnie. Nie ustalono, czy powyższa różnica spowodo- wana była cięższą postacią choroby Gauchera u pacjentów poddanychsplenektomii,czysamasplenektomiaprowadziła do zwiększonej akumulacji żelaza [59]. Chociaż całościowa ocenaciężkości chorobyGauchera wgSSIniekorelowała ze stężeniemferrytyny,toleczeniezużyciemERTpowodowało obniżenie poziomu ferrytynemii do wartości średnio 1,5- -krotniewyższychodwartościprawidłowych.

Podobne wynikiuzyskali Mekinian iwsp., którzy obser- wowalihiperferrytynemięwchwilirozpoznaniaGD1orazjej obniżaniepowłączeniuERT[60].Zauważylionirównież,że w przeciwieństwie do limfohistiocytozy hemofagocytarnej, stopień hiperferrytynemii w GD1 nie koreluje z ciężkością choroby wg SSI. Analiza wykresów zmian ferrytynemii podczas leczenia z użyciem ERT wykazała podobną dyna- mikęspadkuferrytynemiiuwszystkichbadanych.Jednakże u pacjentówz wyjściowo wysokimiwartościami ferrytynemii obniżenie jej poziomu następowało do wartości wyższychniż upacjenów z wyjściowo niższą ferrytynemią

[60]. U tych ostatnich pacjentów stężenie osoczowe ferrytyny w niektórych wypadkach ulegało normalizacji na skutekleczeniaERT.Wbadaniutymniestwierdzonojednak różnic wwartościachferrytynemiiupacjentówposplenek- tomiiiutychzzachowanąśledzioną.

Hiperferrytynemia zniskimpoziomem GFjest markerem aktywacji makrofagów [61]. Stirnemann i wsp. wykazali występowanie hiperferrytynemii z niską GF u pacjentów znieleczonąchorobąGauchera[62].WtrakciestosowaniaERT stężenie ferrytyny całkowitej obniżało się z równoczesnym wzrostemstężeniaGF.Takwięcobniżenieferrytynemiikore- lowało ze znaczącym spadkiem NGF. Zjawisko to można wytłumaczyć nieefektywną glikozylacją ferrytyny przy jej wzmożonej produkcji w aktywnej chorobie Gauchera. ERT hamuje aktywnośćmakrofagówchorego,cow konsekwencji prowadzidoefektywnejglikozylacjiferrytynyprzysumarycz- niezmniejszającejsięprodukcjitegobiałka[62].ProporcjaGF/

NGF,awszczególnościabsolutnemianoNGF,możebyćzatem wskaźnikiemaktywnościchorobyGaucheraidodatkowymbio- markeremwmonitorowaniujejleczenia.

Hiperferrytynemiawystępowałatakżewchwilirozpozna- niachorobyGaucherauwiększościpacjentówzesztokholm- skiej kohorty GD1 [63]. Ponadto stwierdzono, że poziom ferrytynemiibyłznamienniewyższyupacjentówoetnicznie szwedzkimpochodzeniuwporównaniuzchorymipochodzą- cymi z innych krajów świata. Stan kliniczny pacjentów etnicznieszwedzkichbyłcięższy(SSI średnio9)wporówna- niu z pozostałymi chorymi (SSI średnio 4). Możliwe, że pacjenci etnicznie szwedzcy mają cięższą postać choroby Gauchera, co koreluje z wyższym poziomem ferrytynemii, z uwaginafaktczęstego występowania wśródnichmutacji L444P (ciężkiej mutacji neuronopatycznej) genu GBA1.

Wbadaniuanalizowanorównieżosoczowestężenierozpusz- czalnegoreceptoradlainterleukiny-2(sIL-2R),któreodzwier- ciedla aktywność głównie limfocytów T [63]. Poziom sIL-2R znajdował się w granicach normy. Może to wskazywać na hamowaniefunkcjilimfocytówTpoprzezimmunosupresyjne właściwości hiperferrytynemii. Mogłoby to wyjaśniać fakt zwiększonej zapadalności na nowotwory złośliwe wśród pacjentówzchorobąGauchera.

Podsumowanie

Choroba Gauchera,jednaz lizosomalnych choróbspichrze- niowych,charakteryzujesięczęstymwystępowaniemhiper- ferrytynemii.Wynikatozezmodyﬁkowaneji/lubzaburzonej regulacji gospodarki żelazowej. Hiperferrytynemię można stwierdzić u większości pacjentów z chorobą Gauchera w chwili rozpoznania, a obniżenie poziomu ferrytynemii w trakcie leczenia. Dokładne mechanizmy odpowiedzialne zatezmianysąmałopoznane.Ogniwemłączącympatome- chanizm tych zjawisk jest rola makrofagów, które będąc komórkamidocelowymiterapiichorobyGauchera,spełniają równocześniekluczowąrolęwgospodarceżelazowej.

Z tego powodu oznaczanie stężenia ferrytynyw osoczu wydaje się być istotnym elementem w ocenie ciężkości choroby Gauchera i jej odpowiedzi na leczenie. Chociaż pojedynczo ferrytyna nie jest idealnym biomarkerem w chorobie Gauchera, to poszerzenie panelu badań o nią

(5)

możedostarczyćdodatkowychinformacjiozaawansowaniu choroby i przebiegu leczenia, a także ujawnić choroby współistniejącejakprzeładowanieżelazem, proces zapalny lub przeciwnie, stany niedoborużelaza. Oprócz zastosowa- nia ferrytyny jako dodatkowego biomarkera w chorobie Gauchera,wartopamiętaćojejimmunosupresyjnymdziała- niu, co może wyrażać się zwiększoną podatnością na zakażenia oraz zapadalnością na niektóre choroby nowo- tworowe.

Wkład autorów/Authors' contribution

FL–opracowanieprzeglądupiśmiennictwaitekstuartykułu, weryfikacjacałościtekstu;ABS –koncepcjapracy, weryfikacja całości tekstu; MM – koncepcja pracy, opracowanie przeglądu piśmiennictwa i tekstu artykułu, weryfikacja całościtekstu.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] MachaczkaM.Cohematologpowinienwiedziećochorobie Gauchera.ActaHaematolPol2013;44:301–306.

[2] MachaczkaM,RucińskaM,JurczakW,etal.Choroba GaucheraItypurozpoznanaupacjentazzespołem Parkinsonaorazleukopeniąimałopłytkowością.Acta HaematolPol1998;29:515–521.

[3] SokołowskaB,SkomraD,CzartoryskaB,etal.Choroba Gauchera–jednazmożliwychprzyczynsplenomegalii.Pol ArchMedWewn2004;112:1107–1112.

[4] GrabowskiGA.Phenotype,diagnosis,andtreatmentof Gaucher'sdisease.Lancet2008;372:1263–1271.

[5] AmatoD,StachiwT,ClarkeJTR,RivardGE.Gaucherdisease:

variabilityinphenotypeamongsiblings.JInheritMetabDis 2004;27:659–669.

[6] LachmannRH,GrantIR,HalsallD,CoxTM.Twinpairs showingdiscordanceofphenotypeinadultGaucher's disease.QJMed2004;97:199–204.

[7] ElsteinD,GellmanA,AltarescuG,etal.Diseaseseverityin siblingpairswithtype1Gaucherdisease.JInheritMetab Dis2010;33:79–83.

[8] MachaczkaM,KämpeBjörkvallC,Myhr-ErikssonK,etal.

Thirtyyears'experienceofallogeneichematopoieticstem

celltransplantationforGaucherdiseaseinSweden.Bone MarrowTransplant2014;49(Suppl1).S317(PH-P451).

[9] MachaczkaM,HastR,DahlmanI,etal.Substratereduction therapywithmiglustatfortype1Gaucherdisease:a retrospectiveanalysisfromasingleinstitution.UpsJMed Sci2012;117:28–34.

[10] ArosioP,LeviS.Ferritin,ironhomeostasis,andoxidative damage.FreeRadicBiolMed2002;33:457–463.

[11] HarrisonPM,ArosioP.Theferritins:molecularproperties, ironstoragefunctionandcellularregulation.Biochim BiophysActa1996;1275.161-203.12.

[12] MuckenthalerMU.Finetuningofhepcidinexpressionby positiveandnegativeregulators.CellMetab2008;8:1–3.

[13] NemethE,GanzT.Theroleofhepcidininironmetabolism.

ActaHaematol2009;122:78–86.

[14] RogersJT,BridgesKR,DurmowiczGP,etal.Translational controlduringtheacutephaseresponse.Ferritinsynthesisin responsetointerleukin-1.JBiolChem1990;265:14572–14578.

[15] WeiY,MillerSC,TsujiY,etal.Interleukin1inducesferritin heavychaininhumanmusclecells.BiochemBiophysRes Commun1990;169:289–296.

[16] SmirnovIM,BaileyK,FlowersCH,etal.EffectsofTNF-alpha andIL-1betaonironmetabolismbyA549cellsand inﬂuenceoncytotoxicity.AmJPhysiol1999;277:L257–L263.

[17] NemethE,RiveraS,GabayanV,etal.IL-6mediates hypoferremiaofinﬂammationbyinducingthesynthesisof theironregulatoryhormonehepcidin.JClinInvest 2014;113:1271–1276.

[18] NemethE,TuttleMS,PowelsonJ,etal.Hepcidinregulates cellularironefﬂuxbybindningtoferroportinandinducing itsinternalization.Science2004;306:2090–2093.

[19] RecalcatiS,LocatiM,MariniA,etal.Differentialregulation ofironhomeostasisduringhumanmacrophagepolarized activation.EurJImmunol2010;40:824–835.

[20] YangF,LiuXB,QuinonesM,etal.Regulationof reticuloendothelialirontransporterMTP1(Slc11a3)by inﬂammation.JBiolChem2002;277:39786–39791.

[21] PeyssonnauxC,ZinkernagelAS,DattaV,etal.TLR4- dependenthepcidinexpressionbymyeloidcellsin responsetobacterialpathogens.Blood2006;107:3727–3732.

[22] NishiyaK,HashimotoK.Elevationofserumferritinlevels asamarkerforactivesystemiclupuserythematosus.Clin ExpRheumatol1997;15:39–44.

[23] HannHWL,StahlhutMW,LeeS,etal.Effectsofisoferritins onhumangranulocytes.Cancer1989;63:2492–2496.

[24] BroxmeyerHE,BognackiJ,DornerMH,DeSousaM.

Identiﬁcationofleukemia-associatedinhibitoryactivityas acidicisoferritins.Aregulatoryroleforacidicisoferritinsin theproductionofgranulocytesandmacrophages.JExp Med1981;153:1426–1444.

[25] vanReethC,LeMoëlG,LasneY,etal.Serumferritinand isoferritinsaretoolsfordiagnosisofactiveadultStill's disease.JRheumatol1994;21:890–895.

[26] CazzolaM,BergamaschiG,TononL,etal.Hereditary hyperferritinemia-cataractsyndrome:relationship betweenphenotypesandspeciﬁcmutationsintheiron- responsiveelementofferritinlight-chainmRNA.Blood 1997;90:814–821.

[27] ZimranA,SorgeJ,GrossE,etal.Predictionofseverityof Gaucher'sdiseasebyidentiﬁcationofmutationsatDNA level.Lancet1989;2:349–352.

[28] TuchmanLR,SunaJ,CarrJJ.Elevationofserumacid phosphatiseinGaucher'sdisease.JMtSinaiHosp 1956;23:227–229.

[29] RobinsonDB,GlewRH.AcidphosphataseinGaucher's disease.ClinChem1980;26:371–382.

[30] LiebermanJ,BeutlerE.Elevationofserumangiotensin convertingenzymeinGaucherdisease.NEngJMed 1976;294:1442–1444.

(6)

[31] StruthersAD,AndersonG,MacFadyenRJ,etal.Non- adherencewithACEinhibitortreatmentiscommonin heartfailureandcanbedetectedbyroutineserumACE activityassays.Heart1999;82:584–588.

[32] HollakCE,vanWeelyS,vanOersMH,AertsJM.Marked elevationofplasmachitotriosidaseactivity.Anovel hallmarkofGaucherdisease.JClinInvest1994;93:

1288–1292.

[33] YoungE,ChattertonC,VellodiA,WinchesterB.Plasma chitotriosidaseactivityinGaucherdiseasepatientswho havebeentreatedeitherbybonemarrowtransplantation orbyenzymereplacementtherapywithalglucerase.

JInheritMetabDis1997;20:595–602.

[34] CzartoryskaB,Tylki-SzymanskaA,GórskaD.Serum chitotriosidaseactivityinGaucherpatientsonenzyme replacementtherapy(ERT).ClinBiochem1998;31:417–420.

[35] PollLW,KochJA,WillersR,etal.Correlationofbone marrowresponsewithhematological,biochemical,and visceralresponsestoenzymereplacementtherapyof nonneuronopathic(type1)Gaucherdiseasein30adult patients.BloodCellsMolDis2002;28:209–220.

[36] CasalJA,LacerdaL,PérezLF,etal.Relationshipsbetween serummarkersofmonocyte/macrophageactivationintype 1Gaucher'sdisease.ClinChemLabMed2002;40:52–55.

[37] CzartoryskaB,Tylki-SzymanskaA,ŁugowskaA.Changesin serumchitotriosidaseactivitywithcessationof

replacementenzyme(cerebrosidase)administrationin Gaucherdisease.ClinBiochem2000;33:147–149.

[38] vomDahlS,PollLW,HaussingerD.Clinicalmonitoring aftercessationofenzymereplacementtherapyinM.

GaucherBrJHaematol2001;113:1084–1087.

[39] BootRG,RenkemaGH,VerhoekM,etal.Thehuman chitotriosidasegene.Natureofinheritedenzyme deﬁciency.JBiolChem1998;273:25680–25685.

[40] GuoY,HeW,BoerAM,etal.Elevatedplasma chitotriosidaseactivityinvariouslysosomalstorage disorders.JInheritMetabDis1995;18:717–722.

[41] BootRG,HollakCE,VerhoekM,etal.Plasmachitotriosidase andCCL18assurrogatemarkersforgranulomatous macrophagesinsarcoidosis.ClinChimActa2010;411:31–36.

[42] BrinkmanJ,WijburgFA,HollakCE,etal.Plasma chitotriosidaseandCCL18:earlybiochemicalsurrogate markersintypeBNiemann-Pickdisease.JInheritMetabDis 2005;28:13–20.

[43] vomDahlS,HarzerK,RolfsA,etal.Hepatosplenomegalic lipidosis:whatunlessGaucher?Adultcholesterylester storagedisease(CESD)withanemia,mesenteric lipodystrophy,increasedplasmachitotriosidaseactivity andahomozygouslysosomalacidlipase-1exon8splice junctionmutation. JHepatol1999;31:741–746.

[44] VedderAC,BreunigF,Donker-KoopmanWE,etal.

TreatmentofFabrydiseasewithdifferentdosingregimens ofagalsidase:effectsonantibodyformationandGL-3.Mol GenetMetab2008;94:319–325.

[45] BovenLA,VanMeursM,VanZwamM,etal.Myelin-laden macrophagesareanti-inﬂammatory,consistentwithfoam cellsinmultiplesclerosis.Brain2006;129:517–526.

[46] BootRG,VerhoekM,DeFostM,etal.Markedelevationof thechemokineCCL18/PARCinGaucherdisease:anovel

surrogatemarkerforassessingtherapeuticintervention.

Blood2004;103:33–39.

[47] DeeganPB,MoranMT,McFarlaneI,etal.Clinicalevaluation ofchemokineandenzymaticbiomarkersofGaucher disease.BloodCellsMolDis2005;35:259–267.

[48] CoxTM,AertsJM,BelmatougN,etal.Managementofnon- neuronopathicGaucherdiseasewithspecialreferenceto pregnancy,splenectomy,bisphosphonatetherapy,useof biomarkersandbonediseasemonitoring.JInheritMetab Dis2008;31:319–336.

[49] vanBreemenMJ,deFostM,VoermanJS,etal.Increased plasmamacrophageinﬂammatoryprotein(MIP)-1alpha andMIP-1betalevelsintype1Gaucherdisease.Biochim BiophysActa2007;1772:788–796.

[50] deDuveC.Thelysosometurnsﬁfty.NatCellBiol 2005;7:847–849.

[51] KurzT,TermanA,GustafssonB,BrunkUT.Lysosomesand oxidativestressinagingandapoptosis.BiochimBiophys Acta2008;1780:1291–1303.

[52] BrunkUT,NeuzilJ,EatonJW.Lysosomalinvolvementin apoptosis.RedoxRep2001;6:91–97.

[53] PetersTJ,SeymourCA.Acidhydrolaseactivitiesand lysosomalintegrityinliverbiopsiesfrompatientswithiron overload.ClinSciMolMed1976;50:75–78.

[54] SeymourCA,PetersTJ.Organellepathologyinprimaryand secondaryhaemochromatosiswithspecialreferenceto lysosomalchanges.BrJHaematol1978;40:239–253.

[55] SeldenC,OwenM,HopkinsJM,PetersTJ.Studiesonthe concentrationandintracellularlocalizationofironproteins inliverbiopsyspecimensfrompatientswithironoverload withspecialreferencetotheirroleinlysosomaldisruption.

BrJHaematol1980;44:593–603.

[56] MorganMA,HoffbrandAV,LaulichtM,etal.Serumferritin concentrationinGaucher'sdisease.BrMedJ1983;286:1864.

[57] PollL,KochJA,WillersR,etal.Correlationofbonemarrow responsewithhematological,biochemicalandvisceral responsestoenzymereplacementtherapyof

nonneuronopathic(type1)Gaucherdiseasein30adult patients.BloodCellsMolDis2002;28:209–220.

[58] StirnemannJ,BelmatougN,VincentC,etal.Boneevents andevolutionofbiologicmarkersinGaucherdiseasebefore andduringtreatment.ArthritisResTher2010;12:R156.

[59] SteinP,YuH,JainD,MistryPK.Hyperferritinemiaandiron overloadintype1Gaucherdisease.AmJHematol 2010;85:472–476.

[60] MekinianA,StirnemannJ,BelmatougN,etal.Ferritinemia duringtype1Gaucherdisease:mechanismsand

progressionundertreatment.BloodCellsMolDis 2012;49:53–57.

[61] LambotteO,CacoubP,CostedoatN,etal.Highferritinand lowglycosylatedferritinmayalsobeamarkerofexcessive macrophageactivation.JRheumatol2003;30:1027–1028.

[62] StirnemannJ,BouttenA,VincentC,etal.Impactof imigluceraseontheserumglycosylated-ferritinlevelin Gaucherdisease.BloodCellsMolDis2011;46:34–38.

[63] LorenzF,BulandaA,KleinotieneG,etal.Analysisof ferritinemiaandserumsolubleinterleukin-2receptora concentrationintype1Gaucherdisease.ActaHaematolPol 2013;44(Suppl1):180–181.