Praca poglądowa/Review
Co hematolog powinien wiedzieć o chorobie Gauchera
What hematologist needs to know about Gaucher disease
Maciej Machaczka
1,2,*
1Hematology Center Karolinska, Karolinska University Hospital Huddinge, Head: prof. dr med.Per Ljungman, Stockholm,Sweden
2DivisionofHematology,DepartmentofMedicineatHuddinge,KarolinskaInstitutet,Head:prof.drmed.JanBolinder, Stockholm,Sweden
Wstęp
Zaburzeniaw morfologii krwi obwodowej, takie jak niedo- krwistość,małopłytkowośćczy,rzadziej,leukopenia,atakże
inne objawy hematologiczne, takie jak splenomegalia czy skaza krwotoczna, mogą być pomocne w rozpoznawaniu niektórych wrodzonych chorób metabolicznych [1–3]. Ze względunastałewystępowanieobjawówhematologicznych w chorobieGauchera (Gaucherdisease),hematolodzy zawsze informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:04.07.2013 Dostępneonline:19.07.2013
Słowakluczowe:
chorobaGauchera
niedokrwistość
małopłytkowość
splenomegalia
dzieci
dorośli
Keywords:
Gaucherdisease
Anemia
Thrombocytopenia
Splenomegaly
Children
Adults
abstract
Hematologicalsymptomscanbehelpfulforthediagnosisofinherited metabolicdisor- ders,includingGaucherdisease.Gaucherdiseaseisaprogressive,multisystemlysosomal storagedisordercausedbythedeficientactivityofthelysosomalenzyme,glucocerebro- sidase,arisingfromautosomalrecessivemutationsintheGBA1gene(1q21).Becauseof constantpresence ofhematologicalsymptoms inGaucherdisease,hematologistshave alwaysbeenattheforefrontofspecialists,whoperformedinitialdiagnosticsofGaucher disease.Gauchercells,thelipid-ladenstoragemacrophages,arethepathologichallmark ofGaucherdisease.TheclinicalpresentationofGaucherdiseaseishighlyvariable,giving acomplexphenotypeofmultiorgan disease.Classically,threeclinicaltypesofGaucher diseasearedistinguishedaccordingtotheabsence(type1)orpresence(types2and3)of neurologicalsymptomsandthedynamicsofdevelopingclinical signs.Thrombocytope- nia,anemia,hepatosplenomegalyandbonemanifestationsarethemosttypicalsignsof type1,themostprevalentformofGaucherdisease.Thispaperpresentsthemostimpor- tant,fromthepointofviewofahematologist,issuesrelatedtosymptomatology,diagno- sis,andtreatmentofGaucherdisease.
©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adresdokorspondencji:HematologyCenterKarolinska,M54,KarolinskaUniversityHospitalHuddinge,SE-14186Stockholm, Sweden.Tel.:+46-8-58582663;fax:+46-8-7748725.
Adresemail:maciej.machaczka@ki.se.
ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem
0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.019
byli w czołówce specjalistów, do których zgłaszają się pacjenci z niezdiagnozowaną chorobą Gauchera w celu ustalenia rozpoznania [4, 5]. Ponieważ choroba Gauchera jestschorzeniemwieloukładowym,opóźnieniejejrozpozna- nia i leczenia może prowadzić do poważnych powikłań z zakresu układu krwiotwórczego, układu kostnego, narzą- dówmiąższowych,anawetdośmiercichorego[5–7].
Uważasię,żechorobaGaucherajestnajczęstsząsfingoli- pidozą, jak również najczęstszą chorobą lizosomalną [6–8]. Przyczyną choroby jest genetycznie uwarunkowany brak enzymu lizosomalnego glukocerebrozydazy, znanego rów- nieżjakoglukozyloceramidaza,b-glukozydaza,cerebrozydo- -b-glukozydazaczy E.C.3.2.1.45.Pierwszyopis chorobyopu- blikował w swojej rozprawie doktorskiej Philippe Gaucher w1882 rokuw Paryżu. Zauważyłon wśledzionie obecność charakterystycznych komórek (nazwanych później jego nazwiskiem), niesłusznie podejrzewając, że chodzi o pier- wotnynowotwórśledziony.
Biologicznąroląglukocerebrozydazyjestrozkładsubstan- cji tłuszczowej, glukocerebrozydu, stanowiącego istotny składnikbłonkomórkowych,docerebrozyduiglukozy[6,9].
Uważasię,żekrytyczneobniżenieaktywnościglukocerebro- zydazy do ok. 10–15% normalnej aktywności, prowadzi do rozpoczęcia procesu gromadzenia (spichrzania) nierozłożo- nego glukocerebrozyduw komórkachorganizmu. Spichrza- nietozachodziwróżnychtkankachiorganachwniejedna- kowym stopniu. Makrofagi wypełnione glukocerebrozydem określasięmianem,,komórek Gauchera’’[7,9]. Komórkite charakteryzują sięstosunkowo dużą wielkością(20–100mm średnicy), ekscentrycznym położeniem jądra komórkowego oraz charakterystyczną piankowatą i jakby pofałdowaną cytoplazmą (Ryc. 1). Komórki Gauchera naciekają różne organy (u dorosłych przede wszystkim zawierające układ siateczkowo-śródbłonkowy), co prowadzidoich powiększe- nia (śledziona, wątroba) oraz niewydolności (szpik kostny, układkostny)(Ryc.2)[10–13].
Choroba Gaucheradziedziczysięautosomalnierecesyw- nie i zależy od wystąpienia mutacji (najczęściej punkto- wych) lub zmian genu GBA1, kodującego glukocerebrozy- dazę,a zlokalizowanegow obrębiedługiegoramieniachro- mosomu1(1q21)[14].Wchwiliobecnejznanychjestponad 300 mutacji tego genu prowadzących do rozwoju choroby Gauchera [14, 15]. Dwie najczęstsze mutacje, N370S oraz L444P, stwierdza się u około połowy chorych, a pięć naj- częstszychmutacji,N370S,L444P, R463C,84GGorazIVS2+1, aż u 75–97% pacjentówz chorobą Gauchera, jednakzależ- nośćfenotypuodgenotypuwchorobieGaucherajesttrudna doprzewidzenia[1–3,9,16].
Występowanie choroby Gauchera
WedługdefinicjiUniiEuropejskiej,chorobaGaucheranależy do tak zwanych ,,chorób ultra rzadkich’’, co oznacza, że występujerzadziejniżu1:50000mieszkańców.Występowa- nie choroby Gauchera jest panetniczne, to znaczy, że stwierdza się ją wśród przedstawicieli wszystkich grup etnicznych [6,8, 14]. W krajach zachodnich, choroba Gau- chera występujeześredniączęstościąok. 1:100000–200000 mieszkańców. W Szwecji, z populacją około 9,4 miliona ludzi, częstość występowaniachorobyGaucherawynosiok.
1:170000mieszkańców,leczwpozostałychkrajachNordyc- kichjestonaok.2,5razaniższa(ok.1:420000)[16].Narazie nie ma dostępnych pełnychdanych dotyczących występo- wania chorobyGauchera w Polsce,ale uważasię, żemoże byćnieconiższeniżwkrajachzachodnich.
Pewne obszary geograficzne oraz grupy ludności są bardziej dotknięte występowaniem choroby Gauchera niż pozostałe. Na przykład na północy Szwecji, nad Zatoką Botnicką,wrejonachNorrbotteniVästerbotten,zapadalność na chorobę Gauchera jest większa i wynosi ok. 1:10000 Ryc.1–KomórkaGauchera(strzałka)wrozmaziezpunkcji
aspiracyjnejszpikukostnego(barwienieMay-Grünwald- -Giemsa)
Fig.1–Gauchercell(arrow)inthebonemarrowaspiratesmear (May-Grünwald-Giemsastain)
Ryc.2–RozległynaciekzkomórekGauchera(strzałki) wpreparacieztrepanobiopsjiszpikukostnego(barwienie hematoksyliną-eozyną)
Fig.2–ExtensiveinfiltrationwithGauchercells(arrows)inthe bonemarrowtrephinebiopsy(hematoxyline-eosinestain)
mieszkańców [17, 18]. Z kolei wśród ludności żydowskiej pochodzeniawschodnioeuropejskiego(ŻydziAszkenazyjscy) zapadalność nachorobęGauchera jestnajwiększa iwynosi aż1:450–1000[6,8,9].
Rozpoznanie choroby Gauchera
Choroba Gauchera jest niezwykle heterogennycm schorze- niem,któreujednychpacjentówmożeobjawiaćsięzgonem w życiu płodowym albojako nieuleczalny stan zagrożenia życiatuż pourodzeniu,podczas gdy uinnychma łagodny lub bezobjawowy przebieg do wieku dorosłego, a nawet przezcałeżycie[6–8].
Zaburzenia hematologiczne w chorobie Gauchera mają etiologięwieloczynnikowąiichciężkośćniezawszemusibyć związanazestopniemsplenomegaliistwierdzanejupacjenta [4,19,20].Niejednokrotniepacjenciznajczęściejwystępującą, nieneuronopatyczną, stosunkowo łagodną formą choroby Gauchera, są kierowani do hematologa w celu ustalenia przyczyny obniżenia liczby płytek krwi, niedokrwistości, hepatosplenomegaliiczy, rzadziej,leukopeniilublimfadeno- patii [1–5]. Prowadzi to dozastosowaniametod diagnostyki hematologicznej,takichjakpunkcjaaspiracyjnaszpikukost- nego, trepanobiopsja szpiku kostnego, biopsja aspiracyjna cienkoigłowa śledziony czy usunięcie węzła chłonnego, a hematolog wraz z patologiem, na podstawie obecności komórekGaucherawbadanymnarządzie,stwierdzająpodej- rzeniechorobyGauchera[1–3,10,12].Wbadaniachimmuno- histochemicznychkomórkitewykazująpozytywnebarwienie wkierunkukwaśnejfosfatazy,CD68,CD14,antygenówHLAII klasy, CD163, CCL18, ale nie w kierunku CD11b, CD40 czy markerówkomórek dendrytycznych[20].Komórki Gauchera mają więc fenotyp makrofagów aktywowanych na drodze alternatywnej(makrofagiM2).
Wartowtymmiejscuzwrócićuwagęnafakt,żeczasami uzyskanie komórek Gauchera w badaniu aspiracyjnym szpiku kostnego jest utrudnione ze względu na ich ścisłe przyleganiedosiebie, możliwewłóknienie szpiku kostnego lub rozcieńczenie uzyskanego materiału krwią obwodową [10–13]. Dlatego negatywny wynik punkcji aspiracyjnej szpikukostnegonie wykluczaobecnościchorobyGauchera.
W tym kontekście badanie trepanobioptyczne szpiku kost- negojestowielepewniejsze(czulsze)wwykrywaniukomó- rekGauchera[21].
Należy jednakpodkreślić,żestwierdzeniekomórekGau- chera w badaniach morfologicznych jest niewystarczające do ustalenia rozpoznania choroby Gauchera. Wynika to z występowania tzw. komórek pseudo-Gaucher (pseudo- Gauchercells)w chorobachprzebiegającychzezwiększonym obrotemszybko dzielącychsiękomórek,jakto mamiejsce wnowotworachhematologicznych(szpiczakplazmocytowy, zespołymielodysplastyczne,chłoniaki)lub niektórychzaka- żeniach(np.wAIDS)[22–25].
W badaniu w mikroskopie optycznym komórki pseudo- Gaucher są nie do odróżnienia od komórek Gauchera.
Dlategorozpoznaniechoroby Gaucherapowinnozawszezo- stać ostatecznie potwierdzone oznaczeniem aktywności enzymatycznejglukocerebrozydazywekrwichorego(typowo znacznie obniżona lub nieobecna), a także stwierdzeniem
podwyższonej aktywności enzymu chitotriozydazy (enzym uwalniany przez aktywowane makrofagi) lub chemokiny CCL18wekrwi[1–3,6,7,12,13,16].Ponadto,chitotriozydaza i CCL18 pełnią w chorobie Gauchera rolę biomarkerów, pozwalających na monitorowanie aktywności choroby wtrakcieleczenia[6,7,9,16].
Po uzyskaniu potwierdzenia rozpoznania choroby Gau- chera metodąenzymatycznąpowinnosięwykonaćbadanie genetycznewceluwykazaniaobecnościuchoregojednejze znanych wchorobieGauchera mutacjigenuGBA1[3,6, 13, 14, 16]. Jest to o tyle istotne, że stwierdzenie u pacjenta genotypuzawierającegoprzynajmniejjednąmutacjęN370S, tzn. genotypu N370S/N370S albo N370S/inna mutacja, pozwala wykluczyć ryzyko zajęcia ośrodkowego układu nerwowego(OUN)wprzebieguchorobyGauchera[6,14,20].
Zdrugiejstrony,stwierdzeniewbadaniugenuGBA1homo- zygotycznych mutacji L444P, czyli genotypu L444P/L444P, pozwala spodziewać sięciężkiej postaci chorobyGauchera, najczęściejzzajęciemOUN[6,14,15].
Reasumując, w przypadku uzasadnionego podejrzenia chorobyGauchera(np.badanierodzinnerodzeństwapacjen- ta ze znaną chorobą Gauchera czy badanie w kierunku choroby Gauchera u pacjenta o znanym pochodzeniu żydowskim), badanieszpiku kostnegoniejestpotrzebnedo stwierdzenia choroby Gauchera, a wręcz jest przeciwwska- zane [6, 9, 26]. Potwierdzenie ewentualnego rozpoznania choroby Gauchera należy wówczas wykonać przy użyciu metod enzymatycznych i/lub genetycznych. Problem dia- gnostyki hematologicznejwyglądaodmiennie w przypadku pacjentówpochodzenianieżydowskiegoz tzw.sporadyczną chorobą Gauchera, czyli dotąd nieznanym występowaniem mutacji GBA1 w rodzinie pacjenta. W takich sytuacjach, badanie szpikukostnegojestnajczęściejpierwszym,bardzo ważnym badaniem, wskazującym na podejrzenie choroby Gauchera[1–3,10,12,21].
Klasyfikacja kliniczna choroby Gauchera
Objawy kliniczne choroby Gauchera są różnorodne iwiększośćznichzależyoddysfunkcjiukładumonocytów- -makrofagów. Najważniejszym kryterium różnicującym poszczególne typychoroby Gaucherajestzajęcie OUN oraz dynamika rozwoju objawów klinicznych [6, 7, 9, 17, 18].
Wyróżniasię3typyklinicznechorobyGauchera,wzależno- ści od niewystępowania (typ 1) lub obecności (typy 2 i 3) objawów neurologicznych. Małopłytkowość,niedokrwistość, powiększenie śledziony i wątroby, a także zajęcie układu kostnego są najbardziej typowymiobjawami choroby Gau- cheratypu1(GD1),któryjestnajczęściejspotykanąpostacią tejchoroby[1–3,6,7].
Typ 2 choroby Gauchera (ostry neuronopatyczny, tzw.
niemowlęcy)występujerzadko,leczcharakteryzujesiębardzo agresywnym oraz nieuleczalnym przebiegiem i prowadzi zwykle do zgonu dziecka przed ok. 3. rokiem życia [6, 7].
Z koleityp3choroby Gauchera(podostryneuronopatyczny, tzw. młodzieńczy) charakteryzuje się wystąpieniem pierw- szych objawów w okresie dziecięcym, ma ciężki przebieg i nieleczony prowadzi zwykle do zgonu przed okresem wczesnodorosłym[6,12,17,18].Wtypie3chorobyGauchera,
poza typowymi objawami hematologicznymi, trzewnymi i kostnymi jak w typie 1, stwierdza się najczęściej również postępującąneurodegeneracjęwzakresieOUN[17,18,27].
Zaburzenia hematologiczne w chorobie Gauchera
Oceniasię,żeniedokrwistośćjestobecnauok.36%chorych wchwilirozpoznaniachorobyGauchera[19,20].Charaktertej niedokrwistości jest normocytarny, normochromiczny, tak jakwniedokrwistościchorobyprzewlekłej.Nierzadkoniedo- krwistośćwchorobieGaucheraniewykazujebezpośredniego związku ze stopniem splenomegalii, co sugeruje znaczenie również innych przyczyn w patomechanizmie niedokrwi- stości [4, 20]. Do przyczyn tych zaliczają się postępujące zajęcieszpikukostnegoprzez komórki Gaucheraz następo- wymwypieraniemprawidłowejhemopoezy,atakżeniedobór żelazaiwitaminy B12,zaburzenia w transporcieimetaboli- zmieżelazaczywystąpieniehemolizy.
Małopłytkowość jest częstym objawem spotykanym unieleczonychpacjentówzchorobąGauchera[4,6,16–20, 27].WedługdanychzrejestruICGGR(InternationalCollabora- tive Group Gaucher Registry), 15% chorych wykazuje mało- płytkowość <60109/L, 45% pacjentów ma umiarkowaną małopłytkowość60–119109/L,au40%chorychstwierdza się łagodną małopłytkowość 120–149109/L [19]. Tak jak wprzypadkuniedokrwistości,stopnieńciężkościmałopłyt- kowości zależy głównie od hipersplenizmu oraz zajęcia szpiku kostnego przez komórki Gauchera, ale nie ma bezpośredniego związku ze stopniem powiększenia śle- dziony[4,20].
W przypadkach choroby Gauchera o nietypowym prze- biegu,kiedynaglestwierdzasięupacjentaszybko narasta- jącąmałopłytkowośćiniedokrwistośćoniewyjaśnionejetio- logii oraz gdy prawidłowe leczenie choroby Gauchera nie przynosi skutku (utrzymująca się małopłytkowość lub nie- dokrwistość), należy rozważyć wystąpienie zaburzeń auto- immunologicznych, takich jak immunologiczna plamica małopłytkowa (idiopathic thrombocytopenic purpura; ITP) czy autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (autoim- munehemolyticanemia;AIHA)[4,19,20].
Powiększenieśledzionyi/lubwątroby,wynikającezzajęcia tych narządów przez komórki Gauchera, jest często stwier- dzanymobjawemwnieleczonejchorobieGauchera [1,2,6,7, 16,20].Niekiedywznaczniepowiększonejśledzioniestwier- dza się występowanie guzków (Gaucheroma), które mogą wzbudzaćpodejrzeniezmiannowotworowych[20].
Zaburzeniakrzepnięcia krwi mają w chorobieGauchera złożoną etiologię. Pozamałopłytkowością, zależą onetakże odzaburzeńzwiązanychzczynnikamikrzepnięciakrwioraz funkcją płytek krwi [4, 6, 20]. Stwierdzono, że niektórzy pacjenciz chorobąGaucheramająobniżonepoziomyczyn- nikówkrzepnięciaII, V,VII,VIII,IX,X,XI,XII ifibrynogenu [4,20]. Ponadto,chorzy z chorobą Gauchera mogą wykazy- wać zaburzenia adhezji płytek krwi, związane z ryzykiem zwiększonego krwawienia śluzówkowego. Z uwagi na powyższe,należypamiętać,żechorzynachorobęGauchera (leczeni i nieleczeni) mają zwiększone ryzyko krwawienia w trakcie procedur dentystycznych, porodu czy wiekszych zabiegówchirurgicznych.
Kolejnągrupązaburzeńhematologicznychstwierdzanych w przebiegu choroby Gauchera jest stosunkowo częste występowanie gammopati oligo-, poli- i monoklonalnych [4, 6, 20, 28, 29]. Ponadto, pacjenciz chorobą Gauchera są narażeninaczęstszewystępowanienowotworówhematolo- gicznych i dlatego powinni być regularnie monitorowani w tym kierunku [28, 29]. Ostatnio opublikowane dane wskazują, żepacjenciz chorobąGaucheramająśrednio1,7 raza większeryzyko(95%CI; 1,27–2,31)rozwojunowotworu w porównaniu z populacją ogólną [29]. Dodatkowo, ryzyko rozwoju szpiczaka plazmocytowego w chorobie Gauchera jestokoło25–50razywiększe,ainnychnowotworówhema- tologicznych około 3,5–12,7 raza większe niż w populacji ogólnej [29]. W chwili obecnej nie jest znana przyczyna zwiększonej zapadalności na nowotwory w chorobie Gau- chera,alepodejrzewasięistotneznaczeniezaburzeńregula- cjiukładuimmunologicznegoorazfunkcjimakrofagów.
Zaburzenia niehematologiczne w chorobie Gauchera
Wsród zaburzeń niehematologicznych w przebiegu choroby Gaucheranaczołowysuwająsiępowikłaniazzakresuukładu kostnego w typach 1 i niekiedy 3, a także zaburzenia neurologicznewtypach2i3[5–7,17,18,30].Ponadto,można czasemstwierdzaćzmianypatologicznewpłucachlubsercu, świadcząceociężkiejpostacichorobyGauchera[5,6].
Zaburzenia niehematologiczne w chorobie Gauchera mogąbyćbardzopoważneiniejednokrotniemająskompli- kowany obraz kliniczny, jednakże ich dokładniejsze omó- wieniewykraczapozaramytegoartykułu.
Leczenie
Według obecnie obowiązujących standardów, zastosowanie enzymatycznegoleczeniasubstytucyjnego(enzymereplacement therapy; ERT) w chorobieGauchera jestwskazane uwszyst- kich dzieci z typem 1 i 3 choroby, a także u dorosłych z objawową chorobą Gauchera typu 1, którzy spełniają kryteriawłączeniadoleczenia[5–7,9,30,31].Leczeniedzieci z typem 2 choroby Gauchera jest niewskazane z uwagi na niemożność odwrócenia przebiegu choroby, która zawsze kończysięzgonempacjentawokresieparulat[6,7].
W chwili obecnej w Unii Europejskiej zarejestrowane są dwa preparaty do leczenia choroby Gauchera metodą ERT: imigluceraza (Cerezyme®, Genzyme) i velagluceraza-a (VPRIV®, Shire)[6, 9,19, 31]. ERT jest leczeniemdożylnym, którenależypodawaćco2tygodnieprzezcałeżyciepacjenta w dawce ok. 15–60 jednostek/kg masy ciała (zależnie od ciężkości choroby i wieku pacjenta). Wyniki leczenia ERT pacjentówztypem1chorobyGaucherasąbardzodobre[6,7, 9,31].Zwykledoznacznejpoprawywartościmorfologiikrwi obwodoweji zmniejszeniaorganomegalidochodzijuż po6– 12miesięcyleczenia.
Innąmetodąleczeniałagodnychiumiarkowanychpostaci choroby Gaucheratypu1jestzastosowanieleczeniareduku- jącegosubstrat(substratereductiontherapy;SRT) [6,9,16,32].
Obecnie wUniiEuropejskiej dostępnyjestjedenpreparatdo
leczenia choroby Gauchera metodą SRT. Jest to stosowany doustniemiglustat(Zavesca®,Actelion),którymożebyćużyty uchorychniechcącychlubniemogącychstosowaćERT[9,16].
Ponadto,firmaGenzymeprowadzizaawansowanebadaniaIII fazy nad preparatem doustnym eliglustat, wysoce skutecz- nymSRTwleczeniuchorobyGauchera[9,33].
Splenektomia i częściowa splenektomia, stosowane w przeszłościjakoleczenie objawowe,nie sąobecnie pole- cane[9,30].Wynikatozfaktu,żeposplenektomiidochodzi do szybszej i bardziej nasilonej akumulacji komórek Gau- cherawpozostałychnarządach.
Historycznie, allogeniczne przeszczepienie szpiku kost- nego (allogeneicbone marrow transplantation;allo-BMT),które w krajach zachodnich wykonywano w chorobie Gauchera wlatach80.ubiegłegowieku,byłopierwsząmetodąpozwa- lającąnawyleczenietejchoroby[34–36].Jednakz uwagina ryzyko śmiertelności okołoprzeszczepowej, w chwili wpro- wadzenia do leczenia choroby Gauchera całkowicie bez- piecznejERTodstąpionoodwykonywaniaallo-BMT[37,38].
Aktualniewykonanieallogenicznegoprzeszczepieniamacie- rzystychkomórekhemopoetycznych (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; allo-HSCT) rozważa się jedynie w przypadkach choroby Gauchera o ciężkim, opornym na ERTprzebiegu,codotyczygłówniedzieciztypem3choroby.
Jednakże z uwagi na postęp, jaki się dokonał w zakresie allo-HSCT od lat 80., można w ostatnim czasie zauważyć ponowne zainteresowanie allo-HSCT jako metodą leczenia chorobyGauchera[38].
Podsumowanie
Wpraktyce hematologicznejnależypamiętać o możliwości występowania choroby Gauchera jako przyczyny, niekiedy poważnych,zaburzeńhematologicznych.Objawamichoroby Gauchera mogą być przede wszystkim, choć nie tylko, niedokrwistość, małopłytkowość, splenomegalia oraz zabu- rzeniakrzepnięciakrwi. Sąonegłównie wynikiempostępu- jącego zajęcia szpiku kostnego przez komórki Gauchera i wypierania prawidłowej hemopoezy, a także skutkiem nasilonejsekwestracjielementówmorfotycznychkrwiprzez układsiateczkowo-śródbłonkowyśledzionyiwątroby.
Ważne jest,abyhematolodzy pamiętalio zasadachpra- widłowej diagnostykichorobyGauchera,wktórejrozpozna- niemorfologicznechorobynależyzawszepotwierdzićbada- niem enzymatycznym i genetycznym. Podstawowa wiedza na temat choroby Gauchera wśród hematologów jest potrzebna,abymócuniknąćniepotrzebnejzwłokiw rozpo- znawaniu tej choroby. Niestety, w świetle wyników ostat- nich badań, przeciąganie rozpoznania choroby Gauchera w dalszym ciągu zdarza się zbyt często, szczególnie wodniesieniudochorychdorosłych[5,39].
Nakoniec,nie wolno zapominaćozwiększonymryzyku rozwoju nowotworów hematologicznych (m.in. szpiczaka plazmocytowego)upacjentówzchorobąGauchera.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
Badaniawłasnezostałyprzeprowadzone zgodniezzasa- dami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki.
pi smiennictwo/references
[1] MachaczkaM,RucińskaM,JurczakW,etal.Choroba GaucheraItypurozpoznanaupacjentazzespołem Parkinsonaorazleukopeniąimałopłytkowością.Acta HaematolPol1998;29:515–521.
[2] SokołowskaB,SkomraD,CzartoryskaB,etal.Choroba Gauchera–jednazmożliwychprzyczynsplenomegalii.Pol ArchMedWewn2004;112:1107–1112.
[3] MachaczkaM,KlimkowskaM,HägglundH.Effort bruisingdisclosingGaucherdiseaseina55-year-old non-Jewishwoman.JInheritMetabDis2009;32:
758–761.
[4] ZimranA,AltarescuG,RudenskyB,etal.Surveyof hematologicalaspectsofGaucherdisease.Hematology 2005;10:151–156.
[5] MistryPK,SadanS,YangR,YeeJ,YangM.Consequencesof diagnosticdelaysintype1Gaucherdisease:theneedfor greaterawarenessamonghematologists-oncologistsand anopportunityforearlydiagnosisandintervention.AmJ Hematol2007;82:697–701.
[6] GrabowskiGA.Phenotype,diagnosis,andtreatmentof Gaucher'sdisease.Lancet2008;372:1263–1271.
[7] Tylki-SzymańskaA.ChorobaGauchera.ActaHaematolPol 2010;41:167–172.
[8] MehtaA.EpidemiologyandnaturalhistoryofGaucher's disease.EurJInternMed2006;17:S2–S5.
[9] ZimranA.HowItreatGaucherdisease.Blood 2011;118:1463–1471.
[10] PaplaB,MachaczkaM,SkotnickiAB.Isitpossibleto identifysiblingsbystudyingbonemarrowundera microscope?TwounusualcasesofGaucherdisease. PolJ Pathol2002;53:87–90.
[11] RudzkiZ,OkońK,MachaczkaM,etal.Enzymereplacement therapyreducesGauchercellburdenbutmayaccelerate osteopeniainpatientswithtypeIdisease–ahistological study.EurJHaematol2003;70:273–281.
[12] SokołowskaB,SkomraD,CzartoryskaB,etal.Gaucher diseasediagnosedafterbonemarrowtrephinebiopsy–a reportoftwocases.FoliaHistochemCytobiol2011;49:
352–356.
[13] MachaczkaM,KlimkowskaM,RegenthalS,HägglundH.
Gaucherdiseasewithfoamytransformedmacrophages anderythrophagocyticactivity.JInheritMetabDis 2011;34:233–235.
[14] HruskaKS,LaMarcaME,ScottCR,SidranskyE.Gaucher disease:mutationandpolymorphismspectruminthe glucocerebrosidasegene(GBA).HumMutat2008;29:
567–583.
[15] DahlN,LagerstromM,EriksonA,PetterssonU.Gaucher diseasetypeIII(Norrbottniantype)iscausedbyasingle mutationinexon10oftheglucocerebrosidasegene.AmJ HumGenet1990;47:275–278.
[16] MachaczkaM,HastR,DahlmanI,etal.Substratereduction therapywithmiglustatfortype1Gaucherdisease:a retrospectiveanalysisfromasingleinstitution.UpsJMed Sci2012;117:28–34.
[17] DreborgS,EriksonA,HagbergB.Gaucherdisease– Norrbottniantype.I.Generalclinicaldescription.EurJ Pediatr1980;133:107–118.
[18] SvennerholmL,DreborgS,EriksonA,etal.Gaucherdisease oftheNorrbottniantype(typeIII).Phenotypic
manifestations.ProgClinBiolRes1982;95:67–94.
[19] HughesD,CappelliniMD,BergerM,etal.
Recommendationsforthemanagementofthe haematologicalandonco-haematologicalaspectsof Gaucherdisease.BrJHaematol2007;138:676–686.
[20] HughesDA,PastoresGM.Haematologicalmanifestations andcomplicationsofGaucherdisease.CurrOpinHematol 2013;20:41–47.
[21] MachaczkaM,RegenthalS,BulandaA,etal.Fineneedle aspirationversustrephinebiopsyofbonemarrow– comparisonofutilityindiagnosticsofsporadiccasesof Gaucherdiseasetype1–Acytohistologicalstudy.European WorkingGrouponGaucherDisease.10thInternational EWGGDMeeting;2012.28–30June2012.Abstractbook:34 (oralpresentation).
[22] KuwatsukaY,SuzukiR,IchihashiR,KoderaY.Pseudo- Gauchercellsinlightchainplasmacellmyeloma.AmJ Hematol2006;81:468–469.
[23] AlMuslahiM,TeagueM,LeeSH,RobertsM.Multiple myelomasimulatingGaucher'sdisease.BrJHaematol 2006;134:123.
[24] CajaibaMM,Reyes-MugicaM.Gaucherorpseudo-Gaucher?
Thechallengeofseveraldiseasescollidinginapediatric patient. HumPathol2009;40:594–598.
[25] SaitoT,UsuiN,AsaiO,etal.Pseudo-Gauchercell proliferationassociatedwithmyelodysplasticsyndrome.
IntJHematol2007;85:350–353.
[26] BeutlerE,SavenA.Misuseofmarrowexaminationinthe diagnosisofGaucherdisease.Blood1990;76:646–648.
[27] TibblinE,DreborgS,EriksonA,etal.Hematologicalfindings intheNorrbottniantypeofGaucherdisease.EurJPediatr 1982;139:187–191.
[28] MachaczkaM,LernerR,KlimkowskaM,HägglundH.
TreatmentofmultiplemyelomainpatientswithGaucher disease.AmJHematol2009;84:694–696.
[29] ArendsM,vanDussenL,BiegstraatenM,HollakCE.
MalignanciesandmonoclonalgammopathyinGaucher disease;asystematicreviewoftheliterature.BrJHaematol 2013;161:832–842.
[30] CoxTM,AertsJM,BelmatougN,etal.Managementofnon- neuronopathicGaucherdiseasewithspecialreferenceto pregnancy,splenectomy,bisphosphonatetherapy,useof biomarkersandbonediseasemonitoring.JInheritMetab Dis2008;31:319–336.
[31] PastoresGM,WeinrebNJ,AertsH,etal.Therapeuticgoals inthetreatmentofGaucherdisease.SeminHematol 2004;41:4–14.
[32]MachaczkaM,KlimkowskaM,HägglundH.Unexpected curefromcutaneousleukocytoclasticvasculitisina patienttreatedwithN-butyldeoxynojirimycin (miglustat)forGaucherdisease.AdvMedSci2012;57:
169–173.
[33] LukinaE,WatmanN,ArreguinEA,etal.Improvementin hematological,visceral,andskeletalmanifestationsof Gaucherdiseasetype1withoraleliglustattartrate(Genz- 112638)treatment:2-yearresultsofaphase2study.Blood 2010;116:4095–4098.
[34] HobbsJR,JonesKH,ShawPJ,etal.Beneficialeffectofpre- transplantsplenectomyondisplacementbonemarrow transplantationforGaucher'ssyndrome.Lancet 1987;1:1111–1115.
[35] RingdenO,GrothCG,EriksonA,etal.Long-termfollow-up ofthefirstsuccessfulbonemarrowtransplantationin Gaucherdisease.Transplantation1988;46:66–70.
[36] RingdenO,GrothCG,EriksonA,etal.Tenyears'experience ofbonemarrowtransplantationforGaucherdisease.
Transplantation1995;59:864–870.
[37] MachaczkaM.Allogeneichematopoieticstemcell transplantationfortreatmentofGaucherdisease.Pediatr HematolOncol2013;30:459–461.
[38] ItoS,BarrettAJ.Gauchersdisease–areappraisalof hematopoieticstemcelltransplantation.PediatrHematol Oncol2013;30:61–70.
[39] ThomasAS,MehtaAB,HughesDA.DiagnosingGaucher disease:anon-goingneedforincreasedawareness amongsthaematologists.BloodCellsMolDis2013;50:
212–217.