Pre-transplant risk factors of CMV reactivation in children and young adults after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

(1)

Praca oryginalna/Original research article

Przedtransplantacyjne czynniki ryzyka reaktywacji zakażenia wirusem cytomegalii po przeszczepieniach allogenicznych komórek hematopoetycznych u dzieci i m łodych doros łych

Pre-transplant risk factors of CMV reactivation in children and young adults after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

Anna Krenska *, Jan Styczyński, Robert Dębski, Krzysztof Czyżewski, Barbara Tejza, Katarzyna Dylewska, Izabela Pa łgan, Mariusz Wysocki

KatedraPediatrii,Hematologii iOnkologii, CollegiumMedicum,Uniwersytet MikołajaKopernika,Kierownik:prof.dr hab.med.Mariusz Wysocki,Bydgoszcz,Polska

Wstęp

Zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) stanowi jedno z istotnychpowikłańinfekcyjnych poprzeszczepieniualloge-

nicznych komórek hematopoetycznych (HSCT), przyczynia- jącesiędozwiększeniachorobowościiśmiertelnościpowią- zanej z transplantacją[1–3].Rozpoznanie zakażenia można postawić na podstawie stwierdzenia wiremii, antygenemii, DNA- lub RNA-emii i może ono dotyczyć pierwotnego informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:26.02.2013 Zaakceptowano:13.05.2013 Dostępneonline:23.05.2013

Słowakluczowe:

cytomegalowirus

przeszczepienieallogenicznych komórekkrwiotwórczych

czynnikiryzyka

Keywords:

Cytomegalovirus

Allogeneicstemcelltransplant

Riskfactors

abstract

Background:Cytomegalovirus(CMV)reactivationremainsoneofthemostfrequentcom- plicationsafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation (HSCT).Methods:An analysis of the pre-transplant risk factors of CMV reactivation was performed in 98 patientsaged0.5–22years(median 10.5)undergoingallogeneicHSCT.CMVreactivation wastestedbyassessing viralloadusingPCR method.Followingfactors wereanalyzed:

typeofconditioning,graftsource,donortype,useofT-depletionandCMV-serostatusof thedonorandrecipient.Eachfactorwasassignedfrom0to2points.Basedontotalscore for eachpatient,CMV reactivationriskscale wasdeveloped, andtwogroups withlow (LR) and high (HR) risk were determined. Results: CMV reactivation was seen in 25 patients (24.5%). The significant risk factors for CMV reactivation were: CMV-positive recipient(p<0.001),unrelateddonor(p<0.002),useofATG(p<0.002)andPBSC(p<0,01).In theHRgrouptheincidenceofreactivationCMVwassignificantlyhigherthaninLRgroup (47.8%vs.5.4%,p<0.001).Conclusions: CMVseropositivityoftherecipientwasaninde- pendentpredictorfactorofCMVreactivation.TheuseofriskpointscaleofCMVreactiva- tionallowsforidentificationofpatientswiththehigherriskofCMVreactivation.

*Adresdokorespondecji:KatedraPediatrii,HematologiiiOnkologii,ul.M.Skłodowskiej-Curie9,85-094Bydgoszcz,Polska.

Tel.:+4852-585-4860.

Adresemail:a.krenska@poczta.onet.pl(A.Krenska).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.05.002

(2)

zakażenialub jegoreaktywacji,atakżechorobyCMV,która może wystąpić pod postacią zapalenia płuc, choroby prze- wodupokarmowego,zapaleniawątroby,ośrodkowego ukła- du nerwowego, siatkówki, niewydolności szpiku, a także rzadszychpostaciklinicznych,jakzapalenienerek,pęcherza moczowego,mięśniasercowegoitrzustki[4].

Wśródczynników predysponującychdorozwojuzakaże- niaCMV wymienia się przede wszystkim seropozytywność CMV-IgG dawcy ibiorcy, typ kondycjonowania,stosowanie T-deplecji, a także wystąpienie choroby przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (GVHD) i związane z tym stosowanie leczeniaimmunosupresyjnego[1,5–8].

W dobie rozwijających się metod diagnostycznych, umożliwiającychwczesnerozpoznanie zakażeniaCMVoraz stosowania leczenia wyprzedzającego, wprawdzie znacznie zredukowano częstość występowania chorobyCMV, jednak w dalszym ciągu zakażenie to stanowi poważny problem.

Zwiększa się znaczenie immunomodulującego wpływu zakażenia CMV na organizm biorcy, opóźniającego rekon- strukcję układu immunologicznego i torującego drogę dla innych patogenów. Z drugiej strony, stosowanie leków przeciwwirusowych wiąże się z powikłaniami, takimi jak supresjaszpikupostosowaniugancyklowiruczypowikłania zprzewodupokarmowegopostosowaniufoskarnetu. Nato- miast wymagane częste monitorowanie wiremii u pacjen- tówpoHSCTzwiększawistotnysposóbkosztyhospitaliza- cji,coteżniepozostajebezznaczenia.

Celem pracy była analiza czynników ryzyka reaktywacji zakażenia CMV u pacjentów zakwaliﬁkowa- nych doprzeszczepieniaallogenicznych komórek hematopoetycznych.

Metody

Pacjenci

Analizie poddano kolejnych 98 pacjentów, u których w okresie od października 2003 r. do stycznia 2012 r., wykonano 102 allo-HSCT (u 4 pacjentów przeprowadzono powtórnetransplantacje).Charakterystykębadanych pacjen- tów przedstawiono w tabeli I. W badanej grupie było 66 chłopców i 36 dziewcząt, w wieku od7 miesięcy do22 lat (medianawieku10,5roku).

U 78 (76,5%) pacjentów zastosowano kondycjonowanie mieloablacyjne (myeloablative conditioning; MAC), a u 24 (23,5%)ozredukowanejtoksyczności(reducedintensitycondi- tioning; RIC). U 44 pacjentów (43,1%) przeszczepiono komórki krwiotwórcze od zgodnych dawców rodzinnych (matched sibling donor; MSD), u 53 (52,0%) od zgodnych niespokrewnionych (matched unrelated donor; MUD) oraz u3(2,9%) odniezgodnych niespokrewnionych(mismatched unrelated donor; MMUD) i u 2 (2%) od haploidentycznych.

Źródłem komórek krwiotwórczych był w 50 przypadkach (49,1%) szpik (bone marrow; BM), w 49 przypadkach (48%) krew obwodowa (peripheral blood stem cells; PBSC), a w 3 przypadkach (2,9%) krew pępowinowa (cord blood transplantation; CBT). U 64 pacjentów (62,7%) zastosowano T-deplecję in vivo z użyciem globuliny antytymocytarnej (anti-thymocyteglobulin;ATG).

SerologiaCMVdawcyibiorcy

Ukażdegopacjentaorazdawcyokreślonoobecnośćprzeciw- ciałwklasieGprzeciwkoantygenomCMV(CMV-IgG)inatej podstawie wyodrębniono cztery grupy serologiczne dawcy ibiorcy:D(-)/B(-),D(+)/B(-),D(+)/B(+),D(-)/B(+).

ProﬁlaktykaGVHD

U wszystkich pacjentów stosowano proﬁlaktykę GVHD, z wykorzystaniem cyklosporyny A, podawanej od doby -1, w dawce3mg/kg/d,podkontroląstężenialeku.Dodatkowo u pacjentówpoCBTstosowano metylprednizolonw dawce 1 mg/kg/d. U części pacjentów zastosowano małe dawki metotreksatu 10 mg/m², podawane w dobach +1, +3, +6, znastępczymidawkamileukoworyny.

MonitorowanieileczeniezakażeniaCMV

Monitorowanie wiremii CMV przeprowadzano z częstotli- wością co 2 tygodnie do dnia +100 oraz co 4 tygodnie do dnia +180, z wykorzystaniem metody PCR, jakościowej iilościowej,polegającejnastwierdzeniuobecnościantygenu pp65(do2009r.)iCMV-DNA(od2009r.).

W przypadku stwierdzenia reaktywacji zakażenia CMV (obecność antygenu pp65 lub CMV-DNA > 1000 kopii/ml)

TabelaI–Charakterystykapacjentów TableI–Patientscharacteristics

Charakterystyka n(%)

medianawieku,lata(zakres) 10,5(7/12–22) płeć

żeńska 36(35,3%)

męska 66(64,7%)

rozpoznanie

ostrabiałaczkalimfoblastyczna 45(44,1%) ostrabiałaczkanielimfoblastyczna 22(21,5%) ostrabiałaczkabifenotypowa 5(4,9%)

zespółmielodysplastyczny 4(4%)

przewlekłabiałaczkaszpikowa 5(4,9%)

anemiaaplastyczna 10(9,8%)

anemiaFanconiego 3(2,9%)

zespółWiskottaiAldricha 2(2%)

chorobaHodgkina 4(3,9%)

guzylite 2(2%)

kondycjonowanie

mieloablacyjne 78(76,5%)

ozredukowanejintensywności 24(23,5%) typdawcy

MSD–zgodnerodzeństwo 44(43,1%)

MUD–zgodnyniespokrewniony 53(52%) MMUD–niezgodnyniespokrewniony 3(2,9%)

haploidentyczny 2(2%)

źródłokomórekmacierzystych

PB–krewobwodowa 50(49,1%)

BM–szpikkostny 49(48%)

CB–krewpępowinowa 3(2,9%)

T-deplecjainvivo(ATG)

tak 64(62,7%)

nie 38(37,3%)

(3)

włączano leczenie gancyklowirem w dawce 5 mg/kg dwa razydziennielub foscarnetemwdawce90mg/kg dwarazy dziennie.

SkalaryzykareaktywacjiCMV

Analizowano następujące przedtransplantacyjne czynniki ryzyka reaktywacji zakażenia CMV: typ kondycjonowania (MACiRIC),źródłokomórekmacierzystych(BMiPB),rodzaj dawcy (MSD i MUD oraz alternatywny), zastosowanie T-deplecji in vivo z globuliną antytymocytarną (ATG) oraz serologięCMV-IgGdawcyibiorcy.

Opierając się na metodyce George i wsp., każdemu z istotnych czynników ryzyka przyporządkowano punkty 0–2 (Tab. II) [9]. Na podstawie sumy punktów określono ryzyko reaktywacji zakażenia CMV, wyodrębniając 2 grupy pacjentów o niskim (LR), z sumą punktów 0–3, i wysokim (HR) ryzyku reaktywacji zakażenia CMV, z sumą punktów 4–5.

Metodystatystyczne

W odniesieniu do analizowanych parametrów przeprowadzono wieloczynnikową analizę regresji. Dla każdego zczynnikówobliczonowskaźnikczęstościreaktywacjizaka- żeniaCMV,ilorazszans(OR)orazprzedziałufności(95%CI).

Istotność statystyczną między grupami oceniano z wykorzystaniem testu Fishera i x². Za istotną statystycznie wartośćprzyjęto p<0,05. Wanalizie wykorzystanoprogram SPSSIncv20(SPSS,Chicago,IL,USA).

Wyniki

Reaktywację zakażenia CMV stwierdzono u 25 pacjentów (24,5%) poddanych transplantacji allogenicznych komórek krwiotwórczych. Częstość występowania reaktywacji CMV była istotnie statystycznie wyższa u pacjentów CMV-IgG- -pozytywnych w porównaniu z CMV-IgG-negatywnymi (38,1%vs 0%,p<0,0001), poprzeszczepieoddawcyalterna- tywnego w porównaniu ze zgodnym dawcą rodzinnym (36,2% vs 9,1%, p<0,002), zastosowaniu T-deplecji z ATG w porównaniu z pacjentamibez T-deplecji (34,4%vs 7,9%, p<0,002) i krwi obwodowej w porównaniu ze szpikiem kostnym, jako źródłem komórekkrwiotwórczych (34,7% vs TabelaII–WieloczynnikowaanalizaregresjiczynnikówryzykareaktywacjizakażeniaCMV

TabeleII–MultivariateregressionanalysisofriskfactorsforCMVreactivation

Czynnikryzyka (n) Występowanie Częstośćwystępowania(%) OR(95%CI) p-value kondycjonowanie

mieloablacyjne 78 22 28,2 2,75 0,12

zredukowanaintensywność 24 3 12,5 0,68–12,9

rodzajdawcy

MSD–zgodnerodzeństwo 44 4 9,1 5,68 <0,002

MUD–niespokrewnionyzgodny MMUD–niespokrewnionyniezgodny haploidentyczny

58 21 36,2 1,63–21,6

źródłokomórekmacierzystych

PB–krewobwodowa 52 17 32,7 3,9 <0,01

BM–szpikkostny 50 6 12 1,26–12,5

T-deplecjainvivo(ATG)

tak 64 22 34,4 6,11 <0,002

nie 38 3 7,9 1,55–28,1

serologiaCMV-IgGbiorcy

B( ) 39 0 0 23,38 <0,0001

B(+) 63 24 38,1 2–181

serologiaCMV-IgGdawcy

D( )/B(+) 29 15 51,7 2,68 0,058

D(+)/B(+) 35 10 28,6 0,85–8,63

TabelaIII–Skalapunktowadlaczynnikówryzyka reaktywacjizakażeniaCMV

TableIII–ScoringscaleofriskfactorsforCMVreactivation

Czynnikryzyka Punktacja

biorcaCMVIgG(+) 2

biorcaCMVIgG(-) 0

dawcaniespokrewniony 1

dawcarodzinny 0

T-deplecjazATG–tak 1

T-deplecjazATG–nie 0

PB–krewobwodowa 1

BM/CB–szpikkostny 0

lubkrewpępowinowa 0

(4)

12,0%,p<0,01).Czynnikiemwnajwiększymstopniuwpływa- jącym na reaktywację zakażenia CMV był status serolo- gicznyCMV-IgGdawcyibiorcy.Wgrupiepacjentówserone- gatywnych zarówno otrzymujących przeszczep od dawcy seronegatywnego,jakiodseropozytywnego,użadnegonie doszłodoreaktywacji zakażenia CMV. Wgrupie pacjentów seropozytywnych najwyższa częstość reaktywacji CMV występowaławprzypadkuprzeszczepuoddawcyseronega- tywnego, większaniż oddawcyseropozytywnego (51,7%vs 28,6%,p=0,058).Analizęczynnikówryzykawbadanejgrupie pacjentówprzedstawionowtabeliII.

Każdemu z czterech, statystycznie istotnych czynników ryzyka przyporządkowano punkty 0–2 (Tab. III). Następnie dlakażdegopacjentawyznaczonosumępunktów,określając punktowąskalęryzykareaktywacjizakażeniaCMV.Rozpię- tość punktacji wynosiła 0–5. Pacjenci z reaktywacją CMV otrzymaliwyższąpunktacjęwporównaniuzpacjentamibez reaktywacji CMV (średnia 4,48 vs 2,44, p<0,0001). Żaden z pacjentów z reaktywacją CMV nie otrzymał 0–1 i 3 punktów. 3 pacjentów (12%) otrzymało 2 punkty, 4 (16%) 4 punkty i 18 (72%) 5 punktów. Wśród pacjentów bez reaktywacji CMV 20 (25,9%) otrzymało 0 punktów, 6 (7,8%) 1punkt, 13 (16,9%) 2 punkty,14 (18,2%) 3 punkty,6 (7,8%) 4punktyi18(23,4%)5punktów.

Na podstawie opracowanej skali wyodrębniono 2 grupy pacjentówoniskim(LR)iwysokim(HR)ryzykureaktywacji zakażeniaCMV.DogrupyLRzaliczono56pacjentów,którzy uzyskali0–3punktów,dogrupyHRzaliczono46 pacjentów zpunktacją4–5punktów.WgrupieLR tylkou3pacjentów wystąpiłareaktywacjaCMV(5,4%),podczasgdywgrupieHR stwierdzono ją u 22 pacjentów (47,8%) i różnice te były istotnestatystycznie(5,4%vs47,8%,p<0,0001)(Ryc.1).

Omówienie

Celem allo-HSCT jest wyleczenie pacjenta z choroby pod- stawowej oraz przywrócenie prawidłowo funkcjonującego

układu immunologicznego, dającego długotrwałą ochronę przedzagrażającymizdrowiuiżyciupatogenami.

ZakażenieCMVstanowiwtransplantacji poważny problem, ponieważ z jednej strony jest bezpośrednimpowikła- niem infekcyjnym,az drugiej,poprzezimmunomodulujący wpływnaukładimmunologiczny,torujedrogęinnympato- genomiopóźniarekonstrukcjęimmunologiczną.Zapobiega- nie zakażeniom CMV polega na wdrożeniu odpowiednich metod diagnostycznych oraz farmakologicznych, obejmują- cych farmakoproﬁlaktykę, leczenie wyprzedzające oraz komórkowąimmunoterapię[10–13].

Optymalizacja postępowania proﬁlaktycznego poprzez wyodrębnieniewśródpacjentówpoallo-HSCTgrupynajbar- dziej narażonej na reaktywację zakażenia CMV wymaga analizyczynnikówzwiększającychtoryzyko.Zanajważniej- szy wśród czynników ryzyka zakażenia CMV uważa się statusserologicznyCMV-IgGdawcyibiorcy[5–8,10].Wyko- nanie transplantacji u pacjenta lub od dawcy CMV-IgG- -pozytywnego wydajesiębyćnajbardziejzagrożone reakty- wacjązakażenia CMV.Podajesię,żeupacjentówCMV-IgG- -pozytywnych częstość zakażenia CMV wynosi 40–70% [6].

Natomiast wśród pacjentówCMV-IgG-negatywnychzakaże- nieCMVwystępujerzadziejlubniejeststwierdzane[14–16].

WnaszymmaterialeczęstośćreaktywacjizakażeniaCMV u pacjentów poddanych allo-HSCT wynosiła 24,5%. U żad- nego pacjenta CMV-IgG-negatywnego, niezależnie od sta- tusu CMV-IgG dawcy, nie stwierdzono zakażenia CMV.

WśródpacjentówCMV-IgG-pozytywnychczęstośćzakażenia CMV była wyższa niż w całej badanej grupie oraz istotnie statystycznie wyższa niż u pacjentów CMV-IgG-negatywnych (38,1%vs 0%). Stwierdzono również różnicę w zależ- ności odstatusu serologicznego dawcy.Częstość zakażenia CMV u pacjentów CMV-IgG-pozytywnych, którzy otrzymali komórki krwiotwórcze od dawców CMV-IgG-negatywnych, byławyższaniżwprzypadkutransplantacjioddawcyCMV- -IgG-pozytywnego (51,7% vs 28,6%, p=0,058). Uważa się, że przekazane od dawcy CMV-IgG-pozytywnego specyﬁczne limfocyty T pełnią kluczową rolę w kontroli replikacji i eliminacjiwirusaCMV. Przybraku tychlimfocytówwirus może się replikować bez specyﬁcznej kontroli immunolo- gicznej[9,17,18].

Z innych czynników, poza statusem serologicznym dawcy i biorcy wpływających na częstość występowania zakażeniaCMV, wymieniasiętypkondycjonowania,źródło komórek macierzystych, stosowanie T-deplecji, przeszczep od dawcy niespokrewnionego lub haploidentycznego, atakżewystąpieniechorobyprzeszczep-przeciwko-gospodarzowi (GVHD) oraz stosowanie przedłużonej i skojarzonej immunosupresji[1,7–9].

CMV-IgG-pozytywność biorcy i dawcy oraz stosowanie T-deplecji z zastosowaniem tymoglobuliny antytymocytarnej (ATG) lub przeciwciała monoklonalnego anty CD52 (alemtuzumab) jestdobrze udokumentowanym czynnikiem zwiększającymryzykozakażeniaCMV[19,20].Natomiastco do pozostałych czynników opinie różnych autorów są podzielone.

WbadaniuJunghanssiwsp.wykazanowprawdziewięk- szą częstość występowania zakażenia CMV w przypadku transplantacji od dawców niespokrewnionych, jednak róż- nicatanie byłaistotnastatystycznie[21]. Jeślichodziotyp Ryc.1–ReaktywacjaCMVwgrupieniskiego(LR)

iwysokiego(HR)ryzyka

Fig.1–CMVreactivationatlow(LR)andhigh(HR)grouprisk

(5)

kondycjonowania, większość badań wskazuje na większe ryzykozakażeniaCMVwprzypadkuzastosowaniaRIC[5,22, 23]. Jednakże inne badania nie potwierdzają tej zależności [24,25]. Wdużymbadaniuobejmującymponad700alloge- nicznych HSCT nie wykazano też, aby źródło komórek macierzystychmiałowpływnaczęstośćreaktywacjizakaże- niaCMV[26].

W naszej analizie, poza czynnikami potwierdzonymi przezwiększośćautorów,czyliseropozytywnościąCMV-IgG dawcy i biorcy oraz zastosowaniem T-deplecji in vivo z ATG,stwierdzono,że wykonanietransplantacji oddawcy niespokrewnionego lub alternatywnego oraz zastosowanie krwi obwodowej jako źródła komórek macierzystych rów- nieżzwiększaryzykoreaktywacjiCMV.Niewykazanonato- miastwpływutypukondycjonowania nazwiększenie częs- tości reaktywacji CMV. Różnice te mogą jednak wynikać z faktu, że część analizowanych czynników jest ściśle ze sobą powiązana, między innymi zastosowanie T-deplecji oraz krwi obwodowejjako źródła komórekkrwiotwórczych w większości przypadków dotyczyło transplantacji od nie- spokrewnionychdawców.Tymbardziejżewanaliziewielo- wariantowej czynników ryzyka reaktywacji zakażenia CMV seropozytywność CMV-IgGbiorcy była najsilniejszymczyn- nikiemryzyka.

W celu lepszej stratyﬁkacji pacjentów wykorzystano punktową skalę ryzyka opracowaną przez George i wsp., uwzględniającączynnikiryzykareaktywacjizakażeniaCMV, i zaadaptowanoją do potrzeb naszej analizy [9]. Uwzględ- niono tylko te czynniki, które można ocenić przed trans- plantacją, aby od samego początku rozpoczęcia procedury przeszczepowej przyjąć wobec pacjenta najbardziej opty- malnepostępowanieproﬁlaktyczne.Ztegopowodu wskali tej nie uwzględniono występowania choroby przeszczep- przeciwko-gospodarzowi(GVHD),którejwystąpienieiwyni- kająca z tego konieczność zastosowanialeczenia immuno- supresyjnego wpływa na zwiększenie częstości reaktywacji zakażeniaCMV[20].

Na podstawie opracowanej skali wyodrębniono dwie grupy pacjentów, niskiego (LR) i wysokiego (HR) ryzyka reaktywacji zakażenia CMV, porównywalne pod względem liczebności pacjentów. Do grupy LR, z punktacją od 0–3 w skali ryzyka, zaliczono 54,9% pacjentów. Wśród nich jedynieu 3(5,4%)rozpoznano reaktywację zakażenia CMV.

DogrupyHR,zpunktacjąod4–5,zaliczono45,1%pacjentów.

Wgrupie tejczęstość reaktywacji zakażenia CMVwynosiła 47,8%.

Biorąc poduwagęuzyskane wyniki, zasadne wydajesię uzależnienieczęstościmonitorowaniareaktywacjizakażenia CMV od grupy ryzyka, a także rozważenie wdrożenia w grupie HR rozszerzonej strategii postępowania profilaktycznego, obejmującej farmakoprofilaktykę lub komórkową immunoterapię z przetoczeniem CMV-specyficznych limfo- cytówT.Coprawda,werzestosowanialeczeniawyprzedza- jącegoczęstość chorobyCMVuległaznacznemuzmniejsze- niu, a dodatkowo profil toksyczności stosowanych leków przeciwwirusowych nakazuje rozważenie korzyści płyną- cychz ewentualnejfarmakoprofilaktyki. Jednakzwiększona śmiertelnośćzwiązanazchorobąCMV,zwłaszczajejpłucną postacią, skłania do poszukiwania nowych rozwiązań. Być może wprowadzenie nowych leków przeciwwirusowych,

takich jak Maribavir, obiecujących pod względem skutecz- ności i mniejszego profilu działań niepożądanych, będzie dobrym rozwiązaniem[12].Uzasadnionewydajesięteżbyć powszechniejsze stosowanie immunoterapii komórkowej CMV specyficznymi limfocytami T. Ze względu na ich pozytywne działanie w zakresie kontroli replikacji wiruso- wejibadaniawskazującenastosunkowoniskątoksyczność, wykorzystanie tejmetodyw profilaktyce ileczeniuzakaże- niaCMVwydajesiębyćzachęcające[13].

W związku z tym, że punktowe skale są coraz częściej wykorzystywane do ustalania wskazań i kwalifikacji do odpowiednich metodleczenia oraz przewidywania przebie- gu różnych chorób, opracowanaskala może stać się istot- nym narzędziem stratyfikacyjnym, chociaż wymaga dal- szych badań. Wydaje się również, że może być pomocna przy wyborze wśród pacjentówpoddanych allogenicznemu HSCT podgrupy wysokiego ryzyka reaktywacji zakażenia CMV, wymagającej bardziej intensywnego postępowania profilaktycznego.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] OsarogiagbonRU,DeforTE,WeisdorfMA,EriceA, WeisdorfDJ.CMVantigenemiafollowingbone marrowtransplantation:riskfactorsandoutcomes.

BiolBloodMarrowTransplant2000;6(3):

280–288.

[2]LjungmanP,delaCamaraR,CordonnierC,etal.Management ofCMV,HHV-6HHV-7andKaposi-sarcomaherpesvirus(HHV- 8)infectionsinpatientswithhematologicalmalignanciesand afterSCT.EuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia.

BoneMarrowTransplant2008;42(4):227–240.

[3] BjorklundA,AschanJ,LabopinM,etal.Riskfactorsforfatal infectiouscomplicationsdevelopinglateafterallogeneic stemcelltransplantation.BoneMarrowTransplant2007;

40(11):1055–1062.

(6)

[4] LjungmanP,GrifﬁthsP,PayaC.Deﬁnitionsof cytomegalovirusinfectionanddiseaseintransplant recipients.ClinInfectDis2002;34:1094–1097.

[5] GeorgeB,PatiN,GilroyN,etal.Pre-transplant cytomegalovirus(CMV)serostatusremainsthemost importantdeterminantofCMVreactivationafterallogeneic hematopoieticstemcelltransplantationintheeraof surveillanceandpreemptivetherapy.TransplantInfectDis 2010;12:322–329.

[6] HebartH,JahnG,SinzgerC,KanzL,EinseleH.CMV infectioninbonemarrowandsolidorgantransplant patientsintheeraofantiviralprophylaxis.Herpes2000;

7(1):13–17.

[7] RubieH,AttalM,CampardouAM,etal.Riskfactorsfor cytomegalovirusinfectioninBMTrecipientstransfused exclusivelywithseronegativebloodproducts.BoneMarrow Transplant1993;11(3):209–214.

[8] BacigalupoA,TedoneE,SannaMA,etal.CMVinfections followingallogeneicBMT:riskfactors,earlytreatmentand correlationwithtransplantrelatedmortality.

Haematologica1992;77(6):507–513.

[9] GeorgeB,KerridgeI,GilroyN,etal.Ariskscoreforearly cytomegalovirusreactivationafterallogeneicstemcell transplantationidentiﬁeslow-,intermediate-,andhigh- riskgroups:reactivationriskisincreasedbygraft-versus- hostdiseaseonlyintheintermediate-riskgroup.Transpl InfectDis2012;14(2):141–148.

[10] BoeckhM,GooleyTA,MyersonD,etal.Cytomegalovirus pp65antigenemia-quidedearlytreatmentwithganviclovir versusgancicloviratentgraftmentafterallogeneicmarrow transplantation:arandomizeddouble-blindstudy.Blood 1996;88:4083-4071.

[11] WinstonDJ,HoWG,BartoniK,etal.Ganciclovir prophylaxisofcytomegalovirusinfectionanddiseasein allogeneicbonemarrowtransplantrecipients.Resultsof placebocontrolleddouble-blindtrialAnnInternMed 1993;188:179–184.

[12] WinstonDJ,YoungJA,PullarkatV,etal.Maribavir prophylaxisforpreventionofcytomegalovirusinfectionin allogeneicstemcelltransplantrecipients:amulticenter, randomized,double-blind,placebocontrolled,dose- rangingstudy.Blood2008;111(11):5403–5510.

[13] MicklethwaiteKP,ClancyL,SandherU,etal.Prophylactic infusionofcytomegalovirus-speciﬁccytotoxicT

lymphocytesstimulatedwithAd5f35pp65gene-modiﬁed dendriticcellafterallogeneichematopoieticstemcell transplantation.Blood2008;112(10):3974–3981.

[14] AlmyroudisNG,JakubowskiA,JaffeD,etal.Predictorsfor persistentcytomegalovirusreactivationafterT-cell- depletedallogeneichematopoieticstemcell transplantation.TransplInfectDis2007;9:286–294.

[15] LjungmanP,LarssonK,KumlienG,etal.Leukocyte depleted,unscreenedbloodproductsgivealowriskfor

CMVinfectionanddiseaseinCMVseronegativeallogeneic stemcelltransplantrecipientswithseronegativestemcell donors.ScandJInfectDis2002;34:347–350.

[16] LinTS,ZahriehD,WellerE,etal.Riskfactorsfor cytomegalovirusreactivationafterCD6+T-cell-depleted allogeneicbonemarrowtransplantation.Transplantation 2002;74:49–54.

[17] BoeckM,FriesB,NicholsWG.Recentadvancesinthe preventionofCMVinfectionanddiseaseafter hematopoieticstemcelltransplantation.Pediatr Transplant2004;8(Suppl5):19–27.

[18] LilleriD,GernaG,FornaraC,etal.Prospectivesimultaneous quantiﬁcationofhumancytomegalovirus-speciﬁcCD4+

andCD8+T-cellreconstructioninyoungrecipientsof allogeneichematopoieticstemcelltransplants.Blood 2006;108:1406–1412.

[19] LjungmanP,BrandR,EinseleH,etal.DonorCMVserologic statusandoutcomeofCMV-seropositiverecipientsafter unrelateddonorstemcelltransplantation:AnEBMT megaﬁleanalysis.Blood2003;102:4255–4260.

[20] PatelSR,RidwanRU,OrtinM.Cytomegalovirus reactivationinpediatrichemopoieticprogenitors transplant:Aretrospectivestudyontheriskfactorand theefﬁcacyoftreatment.JPediatrHematolOncol 2005;27:411–415.

[21] JunghanssC,StorbR,MarisMB,etal.Impactofunrelated donorstatusontheincidenceandoutcomeof

cytomegalovirusinfectionsafternon-myeloablative allogeneicstemcelltransplantation.BrJHaematol2003;123 (4):662–670.

[22] NachbaurD,LarcherC,KircherB,etal.Riskfor cytomegalovirusinfectionfollowingreducedintensity allogeneicstemcelltransplantation.AnnHematol2003;82 (10):621–627.

[23] ChakrabartiS,MackinnonS,ChopraR,etal.Highincidence ofcytomegalovirusinfectionafternonmyeloablativestem celltransplantation:potentialroleofCampath-1Hin delayingimmunereconstitution.Blood2002;99(12):

4357–4363.

[24] ScheteligJ,OswaldO,SteuerN,etal.Cytomegalovirus infectionsinallogeneicstemcellrecipientsafterreduced- intensityormyeloablativeconditioningassessedby quantitativePCRandpp65-antigenemia.BoneMarrow Transplant2003;32(7):695–701.

[25] HillQA,HillA,CollynsTA,PearceRM,CookG.Similar lymphocyterecoveryandwithalemtuzumaband myeloablativeallogeneicstemcelltransplantation.Bone MarrowTransplant2008;41(8):749–751.

[26] WalkerCM,vanBurikJA.DeForTEWeisdorfDJ.

Cytomegalovirusinfectionafterallogeneictransplantation:

comparisonofcordwithperipheralbloodandmarrowgraft source.BiolBloodMarrowTransplant2007;13(9):

1106–1115.