Leki stosowane w farmakoterapii nowotworów przewodu pokarmowego

(1)

www.gastroenterologia.viamedica.pl

Adres do korespondencji:

Dr hab. n. med. prof. nadzw.

Krzysztof Jeziorski Klinika Nowotworów Układu Pokarmowego Centrum Onkologii — Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie ul. Roentgena 5 02–781 Warszawa

STRESZCZENIE

W terapii nowotworów przewodu pokarmowego wykorzystuje się leki o działaniu cytotoksycznym, leki o działaniu ukierunkowanym molekularnie oraz leki hormonalne. Leki cytostatyczne dzieli się umownie na fazowozależne, a więc te, które działają w okre- ślonych fazach cyklu komórkowe oraz na fazowonie- zależne, czyli takie, których skuteczność nie zależy od fazy cyklu komórkowego. Pod pojęciem leczenia celowanego lub ukierunkowanego molekularnie rozumie się stosowanie leków, których punktem uchwytu są prawidłowe lub zmienione w wyniku

ontogenezy białka uczestniczące w kaskadzie prze- kazywania sygnału i kontroli podstawowych proce- sów życiowych komórek nowotworowych (proliferacja, dojrzewanie, cykl komórkowy, angiogeneza, apoptoza). Do najczęściej stosowanych leków ukierunkowanych molekularnie należą przeciwciała monoklonalne oraz inhibitory kinaz. W terapii guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego poza cytostatykami stosuje się również leki hormonalne (lanreotyd, oktreotyd).

Gastroenterologia Kliniczna 2011, tom 3, nr 1, 9–16 Słowa kluczowe: chemioterapia, cytostatyki, toksyczność

ABSTRACT

Most classic chemotherapeutic agents can be gro- uped according to whether they depend on cells being in cycle and if they depend on the cell being in cycle, whether their activity is greater when the cell is in a specific phase of cycle. These agents are called phase-specific drugs. A second group of drugs appe- ars to be effective while cancer cells are in cycle but are not dependent on the cell being in a particular phase. Drugs in this category are called phase-non-

specific drugs. Molecular targeted therapy is a new approach to cancer treatment. This is because agents that qualify as molecular target therapeutics take ad- vantage of the special molecular characteristics of cancer cells to exert their mechanism of action. Generally, there are two groups of these drugs: tyrosine kinase inhibitors and monoclonal antibodies. A third group of drugs used in the treatment of digestive tract cancers are hormonal agents (lanreotide and octreotide).

Gastroenterologia Kliniczna 2011, tom 3, nr 1, 9–16 Key words: chemotherapy, cytotoxic agents, toxicity Krzysztof Jeziorski

Klinika Nowotworów Układu Pokarmowego, Centrum Onkologii — Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, Warszawa

Leki stosowane w farmakoterapii

nowotworów przewodu pokarmowego

Drugs used in the treatment of digestive tract cancers

Skuteczność chemioterapii nowotworów jest uzależniona między innymi od kinetyki komórkowej, a zwłaszcza fazowości cyklu ko- mórkowego. Leki cytostatyczne działają przede wszystkim na komórki znajdujące się w cyklu komórkowym (proliferujące), natomiast w nieznacznym stopniu na spoczynko- we (będące w fazie G0). Leki cytostatyczne dzieli się umownie na fazowozależne, a więc

te, które działają w określonych fazach cyklu komórkowego oraz na fazowoniezależne, czyli takie, których skuteczność nie zależy od fazy cyklu komórkowego. Skuteczność leków fazowozależnych jest tym większa, im więcej w populacji komórek proliferujących. Ponad- to podawanie tej samej dawki leku w sposób frakcjonowany jest skuteczniejsze niż podanie jednorazowe całkowitej dawki. Wśród

(2)

leków fazowozależnych wyróżnia się zatem leki działające w fazach: S, M, G2 i G1. Przy- kładami leków stosowanych w chemioterapii nowotworów przewodu pokarmowego dzia- łających w fazie S są: 5-fluorouracyl, metotreksat, gemcytabina; natomiast w fazie M działają: winblastyna, etopozyd oraz w fazie G2: bleomycyna. Do leków fazowoniezależ- nych zalicza się środki o działaniu alkilują- cym, antybiotyki o działaniu przeciwnowotworowym, pochodne nitrozomocznika oraz tak zwane różne środki przeciwnowotworowe. Cechą charakterystyczną tych leków jest to, że ich skuteczność jest wprost proporcjo- nalna do wielkości jednorazowej dawki, czyli nie zależy od jej frakcjonowania. Zależność ta istnieje tylko do określonej granicy, po przekroczeniu której nie obserwuje się zwięk- szenia efektu terapeutycznego, tylko wzrost toksyczności leczenia. Przykładami cytostaty- ków fazowoniezależnych stosowanych w terapii nowotworów przewodu pokarmowego są: doksorubicyna, epirubicyna, cisplatyna.

Ponieważ większość nowotworów przewodu pokarmowego stanowią te wywodzące się z tkanki nabłonkowej, pokrótce omówio- ne zostaną mechanizmy działania leków przeciwnowotworowych stosowanych w tej właśnie grupie nowotworów.

Bleomycyna należy do grupy antybiotyków przeciwnowotworowych. Jest otrzymywaną ze szczepu Streptomyces verticillus mieszaniną związków peptydowych: A2 (55–75%) i B2 (20–

–30%). Mechanizm działania bleomycyny nie jest do końca poznany. Lek powoduje rozrywa- nie podwójnej spirali DNA, nasila działania w fazie G2. Bleomycynę stosuje się w terapii płaskonabłonkowego raka przełyku [1].

Cisplatyna jest nieorganicznym komplek- sem platyny o działaniu cytostatycznym. Ha- muje syntezę DNA przez tworzenie wiązań krzyżowych w obrębie nici i pomiędzy nićmi DNA. W mniejszym stopniu hamuje syntezę białka i RNA. Mechanizm działania cisplatyny jest podobny do związków alkilujących, jed- nak odmienna jest jej toksyczność. Cisplaty- nę stosuje się, podobnie jak 5-fluorouracyl, praktycznie we wszystkich nowotworach ukła- du pokarmowego: przełyku, żołądka, trzustki, wątroby, dróg żółciowych [1].

Docetaksel jest cytostatykiem z grupy taksoidów, otrzymywanym półsyntetycznie z substancji wyizolowanych z igieł cisu pospo- litego (Taxus baccata L.). Działa poprzez po- budzanie łączenia białka tubuliny w trwałe mikrotubule i hamowanie ich rozpadu, co powo-

duje znaczne zmniejszenie ilości wolnej tubuliny. Powoduje to zahamowanie reorganizacji siatki mikrotubul niezbędnej dla utrzymania podstawowych czynności życiowych komórki.

Docetaksel jest aktywny w liniach komórko- wych wyrażających nadmierną ekspresję gliko- proteiny p kodowanej przez gen wielolekowej oporności. Lek jest stosowany w terapii prze- rzutowego raka żołądka (terapia I rzutu) w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (program DCF) [1].

Doksorubicyna jest cytostatykiem z grupy antybiotyków antracyklinowych. Najsilniej działa w fazie S i M cyklu komórkowego.

Wbudowuje się między podwójną sieć DNA i hamuje działanie topoizomerazy II. Ponadto hamuje syntezę DNA i RNA w wyniku alkila- cji, chelatowania jonów żelaza (Fe), cynku (Zn), miedzi (Cu), wiązania się z błonami ko- mórkowymi i zmianą ich przepuszczalności dla jonów, tworzenia wolnych rodników. Doksoru- bicynę stosuje się w terapii raka żołądka [1].

Epirubicyna również należy do grupy an- tracyklin. Łączy się z łańcuchem DNA poprzez wiązania pomiędzy nićmi DNA, hamując w ten sposób replikację oraz transkrypcję. W wyniku redukcji do wolnych rodników semichinono- wych dochodzi do uszkodzenia DNA, lipidów błony komórkowej oraz mitochondriów. Lek stosuje się w terapii raka żołądka w ramach programu PELF (epirubicyna, folinian wapnia, 5-fluorouracyl, cisplatyna) [1].

Etopozyd jest półsyntetyczną pochodną podofilotoksyny. Działa poprzez mechanizm przerywania nici DNA, indukcji wewnątrzko- mórkowego powstawania wolnych rodników i oddziaływania na enzym — topoizomerazę II.

Działanie etopozydu zależy od cyklu komórko- wego, najsilniej wpływa na komórki w fazie S i G2. Lek stosuje się w terapii raka żołądka [1].

Cytostatykiem z grupy antymetabolitów jest 5-fluorouracyl (antymetabolit pirymidyny).

Hamuje syntezę DNA i RNA. Wykazuje dzia- łanie poprzez swoje główne metabolity: mono- fosforan fluorodeoksyurydyny i 3-fosforan flu- orourydyny. Pierwszy z tych metabolitów wią- że się z syntetazą tymidylową i powoduje zahamowanie syntezy DNA (tak zwana śmierć tymidynowa komórki). Drugi z metabolitów łączy się z RNA i powoduje zahamowanie syntezy RNA i białek (tzw. śmierć uracylowa komór- ki). Ponadto, łącząc się z DNA, hamuje jego syntezę. Lek jest stosowany w terapii praktycznie wszystkich nowotworów układu pokarmowego: przełyku, żołądka, trzustki, wątroby, dróg żółciowych i jelita grubego [1].

(3)

Gemcytabina to również cytostatyk nale- żący do grupy antymetabolitów pirymidyn. Jest analogiem 2-deoksycytydyny. Pod wpływem kinazy deoksycytydynowej gemcytabina jest fosforyzowana do dwu- i trójfosforanów. Blo- kują one syntezę i naprawę uszkodzonego DNA wskutek hamowania działania reduktazy rybonukleotydowej. Lek stosuje się w terapii raka trzustki i pęcherzyka żółciowego [1].

Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny, otrzymywaną z drzewa Camp- totheca acuminata, środkiem przeciwnowo- tworowym działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Jest metabolizo- wany w większości tkanek do SN-38, związku o większej niż irynotekan aktywności w stosun- ku do topoizomerazy I i wykazującego silniej- sze działanie cytotoksyczne wobec licznych li- nii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących replikację DNA i stanowi o właściwym efek- cie cytotoksycznym leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest specyficzne dla fazy S. Irynotekan stosuje się w terapii nowo- tworów: przełyku, żołądka, zaś przede wszystkim jelita grubego — zwykle w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i folinianem wapnia lub sodu [1].

Kapecytabina należy do grupy antymetabo- litów. Jest pozbawionym cytotoksyczności kar- baminianem fluoropirymidyny, prekursorem 5-fluorouracylu. Lek jest aktywowany w proce- sie reakcji enzymatycznych. Enzym odpowie- dzialny za ostateczną konwersję do 5-fluorouracylu (fosforylaza tymidynowa) obecny jest w tkankach guza. Lek powoduje blokadę mety- lacji kwasu dezoksyurydylowego do kwasu tymi- dylowego, co powoduje upośledzenie syntezy DNA. Ponadto lek hamuje syntezę RNA i bia- łek, co ostatecznie prowadzi do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Kapecytabinę stosuje się w terapii raka jelita grubego i żołądka [1].

Metotreksat jest cytostatykiem z grupy antymetabolitów, antagonistą kwasu foliowe- go, inhibitorem reduktazy dihydrofolianowej

— enzymu katalizującego przejście dihydro- folianiu w biologicznie czynny kwas tetrahy- drofoliowy. Wynikiem zahamowania aktywno- ści enzymu jest zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych prowadzące do śmierci komó- rek. Lek stosuje się w terapii raka żołądka, w ramach programu FAMTX, w skład które- go, poza metotreksatem, wchodzą 5-fluorouracyl i doksorubicyna [1].

Mitomycyna jest cytostatykiem otrzymy- wanym z hodowli szczepu Streptomyces caespi- tosus. Wykazuje właściwości alkilujące. Two- rzy wolne rodniki, powodując w rezultacie zahamowanie syntezy DNA i RNA. Mitomy- cyna jest szczególnie czynna w fazie S i G1.

Stosuje się ją w terapii nowotworów: przeły- ku, żołądka i odbytu [1].

Oksaliplatyna jest lekiem o mechanizmie działania podobnym do cisplatyny. Należy do grupy cytostatyków fazowoniezależnych. Wią- żąc się z DNA, hamuje syntezę DNA i RNA, co w rezultacie prowadzi do śmierci komórki.

Oksaliplatynę stosuje się w terapii nowotwo- rów: żołądka, trzustki oraz jelita grubego — zwykle w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i folinianem wapnia lub sodu [1].

Paklitaksel jest dwuterpenem otrzymywa- nym z kory cisu Taxus brevifolia. Paklitaksel stabilizuje mikrotubule, zapobiegając ich de- polimeryzacji. Lek powoduje powstanie nie- prawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubul w trakcie cyklu komórkowego oraz wie- lu gwiazd mikrotubularnych w trakcie mitozy.

Stosuje się go w terapii raka przełyku [1].

Streptozocyna jest cytostatykiem otrzy- mywanym ze szczepu Streptomyces acromoge- nes. Należy do grupy pochodnych nitrozo- mocznika. Hamuje syntezę DNA i RNA. Dzia- ła szczególnie na komórki wysp trzustkowych.

Lek jest stosowany w terapii guzów neuroendokrynnych, zwłaszcza trzustki [1].

Winblastyna jest alkaloidem otrzymywa- nym z Catharanthus roseus (Vinca rosea, rodz.

Apocynaceae). Cytostatyk hamuje tworzenie się wrzeciona kariokinetycznego w komórce i w rezultacie powoduje zatrzymanie mitozy w fazie metafazy. Wiążąc się z wewnątrzko- mórkową proteiną — tubuliną, nie dopusz- cza do powstania mikrotubul biorących udział w procesach mitozy. Winblastyna stosowana jest w terapii płaskonabłonkowego raka prze- łyku [1].

W chemioterapii nowotworów przewodu pokarmowego wykorzystuje się: zjawisko biomodulacji, wysokie dawki folinianu wapnia lub sodu i 5-fluorouracylu oraz ciągłe wlewy do- żylne.

Celem biomodulacji jest zwiększenie sku- teczności i/lub zmniejszenie toksyczności leku pod wpływem innej substancji. Podstawowym lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w terapii nowotworów przewodu pokarmowego jest 5-fluorouracyl. Stąd też najlepiej po- znano sposoby jego biomodulacji. Do biomo- dulatorów 5-fluorouracylu należą: folinian

(4)

wapnia, folinian sodu, interferon a, interferon g i cisplatyna. Folinian wapnia wykazuje pośrednie działanie na DNA poprzez nasila- nie blokady syntetazy tymidylowej. Interferon a działa pośrednio na DNA prawdopodobnie poprzez wzmacnianie anabolizmu 5-fluorouracylu. Najistotniejsze klinicznie działanie biomodulacyjne wykazuje kwas folinowy, któ- ry jest racemiczną mieszaniną w proporcji 1:1 dwóch izomerów: l-izomeru i d-izomeru.

Formą aktywną biologicznie jest tylko forma l-izomeru. Po podaniu formy racemicznej oba izomery wykazują istotne różnice farmakoki- netyczne. Forma l-izomeru podlega aktywne- mu transportowi błonowemu do wnętrza ko- mórki, podczas gdy nie ma aktywnego trans- portu błonowego dla formy d-izomeru. Okres biologicznego półtrwania formy l-izomeru wynosi 20–30 min, podczas gdy eliminacja formy d-izomeru jest znacznie wolniejsza — okres biologicznego półtrwania tego izomeru wynosi 6–11 godzin. Kwas l-folinowy jest formylową pochodną kwasu czterohydrofo- liowego, czyli czynną postacią kwasu foliowe- go. Uczestniczy w różnych procesach meta- bolicznych, między innymi w syntezie pury- ny, syntezie nukleotydów pirymidynowych i w metabolizmie aminokwasów. 5-fluorouracyl hamuje syntezę DNA poprzez wiązanie z enzymem syntetazą tymidylanową. Podawa- nie l-folinianu dwusodowego z 5-fluorouracylem powoduje powstawanie stabilnego kompleksu trzeciorzędowego składającego się z syntetazy tymidylanowej, 5-fluorodeok- syurydynomonofosforanu i 5,10-metylotetra- hydrofolianu i zapewnia stałą jednoczasową biomodulację 5-fluorouracylu. Prowadzi to do zwiększonej blokady syntetazy tymidylanowej ze zwiększonym hamowaniem biosyn- tezy DNA, powodując zwiększenie działania cytotoksycznego w porównaniu do stosowaniu 5-fluorouracylu w monoterapii.

Folinian dwusodowy jest formą l-izomeru tak samo skuteczną jak forma racemiczna, przy czym w porównaniu z folinianem wapnia umożliwia dwukrotne zmniejszenie całkowitej dawki leku. Ponadto folinian sodu pozostaje rozpuszczalny po zmieszaniu z 5-fluorouracylem, podczas gdy folinian wapnia zmieszany z 5-fluorouracylem ulega precypitacji do wę- glanu wapnia, powodując zablokowanie cew- ników, przez które podawane są leki [2]. Foli- nian sodu może być mieszany zarówno z 5-fluorouracylem, jak i oksaliplatyną. Ponadto, w odróżnieniu od folinianu wapnia, folinian sodu nie wykazuje działania kardiotoksyczne-

go wynikającego z podwyższonego stężenia wapnia w surowicy krwi, które może prowadzić do zaburzeń rytmu serca, zmęczenia, osłabie- nia, braku apetytu, nudności i zaparć [3].

Interferon g wykazuje pośrednie działanie na DNA przez obniżanie aktywności syntetazy tymidylowej. Z kolei cisplatyna wykazuje bez- pośrednie działanie na DNA polegające na hamowaniu mechanizmów naprawczych DNA i nasilaniu blokady syntetazy tymidylowej.

W terapii nowotworów przewodu pokarmowego stosuje się także metotreksat, który również jest biomodulatorem 5-fluorouracylu. Działa on na RNA przez hamowanie syntezy puryn i wzmożenie wbudowywania 5-fluorouracylu do RNA. Spośród wymienionych leków istotne znaczenie kliniczne w terapii nowotworów przewodu pokarmowego ma stosowanie folinianu wapnia, folinianu sodu i cisplatyny.

Koncepcja stosowania wysokich dawek leków w terapii nowotworów przewodu pokarmowego została zaczerpnięta z innych lokali- zacji narządowych, gdzie ich stosowanie prowadzi do zwiększenia efektu terapeutycznego i prawdopodobnie umożliwia pokonanie opor- ności, która rozwija się podczas stosowania 5-fluorouracylu w konwencjonalnych daw- kach. W terapii nowotworów przewodu pokarmowego stosuje się wysokie dawki folinianu wapnia i 5-fluorouracylu.

Stosowanie chemioterapii w ciągłych wle- wach dożylnych w terapii nowotworów przewodu pokarmowego dotyczy stosowania 5-fluorouracylu i cisplatyny. Umożliwia to nie tylko permanentną ekspozycję komórek nowotworowych na działanie leku, lecz także w przypadku równoczesnego stosowania 5-fluorouracylu i cisplatyny, permanentną bio- modulację 5-fluorouracylu przez cisplatynę.

Należy także podkreślić zmianę profilu tok- syczności leków stosowanych w ciągłych wle- wach. Na przykład, stosując 5-fluorouracyl po- dawany w postaci krótkotrwałych wstrzyknięć, obserwuje się zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, objawy mielotoksyczności, podczas gdy przy stosowaniu długotrwałych wlewów wystę- puje zespół „ręka i stopa” (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa).

Obecnie w większości nowotworów na- błonkowych przewodu pokarmowego stosuje się chemioterapię wielolekową. Takie leczenie teoretycznie zwiększa skuteczność działania na nowotwory heterogenne i zapobiega selek- cji klonów komórek opornych [4].

Do zasad stosowanych w chemioterapii wielolekowej należą:

(5)

1. wszystkie leki stosowane w danym schema- cie chemioterapii muszą mieć udokumen- towaną skuteczność w terapii danego nowotworu;

2. stosowane leki powinni wykazywać działa- nie synergistyczne, a mechanizmy farma- kologicznego działania powinny się uzu- pełniać (działanie addytywne);

3. działania niepożądane stosowanych leków nie powinny się „nakładać” – unikanie tak zwanej toksyczności sumacyjnej;

4. w ustalaniu dawek i częstotliwości podawania leków należy kierować się kinetyką komórkową danego nowotworu;

5. leki powinny być pozbawione wzajemnej oporności krzyżowej [4].

Chemioterapia nowotworów przewodu pokarmowego, podobnie jak innych nowotwo- rów, może mieć charakter leczenia: radykalnego w skojarzeniu z radioterapią, przedoperacyjnego, uzupełniającego i paliatywnego.

Przykładem stosowania chemioterapii jako leczenia radykalnego w skojarzeniu z radiote- rapią jest terapia płaskonabłonkowego raka przełyku i terapia raka odbytu. Chemiotera- pia przedoperacyjna może mieć charakter leczenia neoadiuwantowego (przypadki pierwotnie resekcyjne) lub indukcyjnego (przypadki pierwotnie nieresekcyjne).

Do argumentów przemawiających za stosowaniem leczenia przedoperacyjnego należy zaliczyć [4, 5]:

— na ogół lepszą tolerancję chemioterapii przedoperacyjnej niż pooperacyjnej;

— uniknięcie opóźnienia rozpoczęcia leczenia systemowego wynikającego z przepro- wadzonej operacji;

— wczesne rozpoczęcie leczenia mikroprze- rzutów i zmniejszenie ryzyka tworzenia przerzutów przez komórki nowotworowe uwolnione w czasie operacji;

— możliwość oceny skuteczności leczenia przedoperacyjnego na podstawie oceny odpowiedzi histopatologicznej;

— zmniejszenie prawdopodobieństwa przyspie- szenia wzrostu nowotworu spowodowanego zmniejszeniem jego masy w wyniku operacji i repopulacji komórek nowotworowych;

— możliwość uczynienia operacji łatwiejszą technicznie i ograniczenia jej zakresu, a w przypadkach pierwotnie nieresekcyjnych (leczenie indukcyjne) doprowadzenie do obniżenia stopnia klinicznego zaawan- sowania choroby (downstaging) i w rezul- tacie uczynienia przypadków pierwotnie nieresekcyjnych resekcyjnymi;

— zmniejszenie ryzyka naruszenia przez ope- rację tkankowej euoksji, która prowadzić może do przejściowego lub trwałego nie- dotlenowania w obszarze pooperacyjnym i w otaczającym mikrośrodowisku, a w rezultacie do 2–3-krotnego wzrostu promie- niooporności przetrwałych komórek;

— uniknięcie resekcji guza nowotworowego u pacjentów, u których wcześnie i szybko dochodzi do progresji choroby nowotworowej.

Chemioterapię przedoperacyjną stosuje się w leczeniu raka żołądka i połączenia prze- łykowo-żołądkowego, a w skojarzeniu z radio- terapią w leczeniu raka przełyku i odbytnicy.

Leczenie uzupełniające jest skierowane przeciw domniemanym przerzutom, dla któ- rych istnienia brakuje wykładników w wynikach badań diagnostycznych, ale których istnienie jest bardzo prawdopodobne (mikroprzerzuty) [4]. Wskazania do stosowania leczenia uzupeł- niającego są różne, zależnie od danego nowotworu, ale na przykład w odniesieniu do raka żołądka są to: naciek całej grubości ściany żołądka (pT3, pT4), obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych przy wskaź- niku co najmniej 0,2 (20%) — zajęte/wszystkie węzły chłonne, niski stopień histologicznego zróżnicowania nowotworu (G3), obecność za- torów z komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych, naciekanie pni nerwowych, naciekanie tkanki tłuszczowej. Chemioterapię uzupełniającą stosuje się w leczeniu raka żołąd- ka w skojarzeniu z radioterapią, w leczeniu raka okrężnicy i odbytnicy w skojarzeniu lub bez radioterapii. Kwestią dyskusyjną pozostaje stosowanie terapii uzupełniającej w leczeniu raka dróg żółciowych i trzustki.

Chemioterapia radykalna, przedoperacyjna i uzupełniająca jest najczęściej stosowana w skojarzeniu z radioterapią.

Do radiobiologicznych przesłanek, które legły u podstaw skojarzonego leczenia — che- mioradioterapii nowotworów złośliwych za- równo w leczeniu przedoperacyjnym, pooperacyjnym, jak i radykalnym, należą mechanizmy zaproponowane przez Steela [6, 7]:

— przestrzennego współdziałania (spatial co- operation),

— niezależnego efektu letalnego (indepen- dent cell killing),

— ochrony tkanek zdrowych (normal tissue protection),

— supra-addytywności (supra-additivity).

Do mechanizmów, które decydują o in- terakcji chemio- i radioterapii należą: osłabie-

(6)

nie naprawy uszkodzeń subletalnych, synchro- nizacja komórkowa, redystrybucja, repopula- cja i hipoksja. W rezultacie wymienione mechanizmy prowadzą do zwiększonej sku- teczności leczenia skojarzonego — chemiora- dioterapii poprzez: modyfikacje i wzmożenie uszkodzeń popromiennych i zmniejszenie ich naprawy, zwiększenie skuteczności jednej z metod (chemioterapii lub radioterapii) przez drugą metodę, poprawę utlenowania guza po chemioterapii, ale przed radioterapią, regre- sję guza po radioterapii, w wyniku czego dochodzi do zmiany kinetyki proliferacji i wzrostu chemiowrażliwości nowotworu, regresję guza po chemioterapii umożliwiającą zmniejszenie obszaru napromieniania [8].

Istotnym elementem chemioterapii w leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego jest terapia paliatywna, którą stosuje się u chorych z rozpoznaniem raka: żołądka, trzustki, jelita grubego i odbytnicy, w mniejszym stopniu płaskonabłonkowego raka przełyku i raka dróg żółciowych. Celem leczenia paliatywnego jest wydłużenie przeżyć i/lub poprawa ja- kości życia chorych.

Pod pojęciem leczenia celowanego lub ukierunkowanego molekularnie rozumie się stosowanie leków, których punktem uchwytu są prawidłowe lub zmienione w wyniku ontogenezy białka uczestniczące w kaskadzie prze- kazywania sygnału i kontroli podstawowych procesów życiowych komórek nowotworowych (proliferacja, dojrzewanie, cykl komór- kowy, angiogeneza, apoptoza) [9]. Do najczę- ściej stosowanych leków ukierunkowanych molekularnie należą przeciwciała monoklonalne oraz inhibitory kinaz.

Cetuksimab jest chimerycznym przeciw- ciałem monoklonalnym IgG, skierowanym przeciwko receptorowi dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, epidermal growth factor receptor) — przeciwciała składającego się z mysiego fragmentu wiążącego antygen oraz ludzkich fragmentów stałych przeciwcia- ła. Należy do rodziny receptorów z domeną kinazy tyrozynowej, przekazujących sygnał proliferacji do wnętrza komórki i występujących konstytutywnie na komórkach nabłonkowych.

Nadekspresję tego białka obserwuje się w znacznym odsetku (25–80%) zaawansowa- nych nowotworów jelita grubego. Cetuksimab wiąże się z receptorem z wielokrotnie więk- szym powinowactwem niż fizjologiczny ligand

— EGF, blokując aktywację receptora, co w rezultacie powoduje hamowanie proliferacji komórkowej i indukowanie apoptozy. Lek

ponadto działa poprzez mechanizm cytotok- syczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC, antibody-dependent cell cytotoxicity).

Cetuksimab jest stosowany w terapii raka jelita grubego u chorych z potwierdzoną eks- presją EGFR [1].

Erlotynib to niskocząsteczkowy, odwracal- ny inhibitor EGFR. Silnie hamuje wewnątrzko- mórkową fosforylację EGFR, co prowadzi do zahamowania podziału komórki i/lub jej śmierci.

Jest stosowany w terapii raka trzustki [1].

Panitumumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG2k skierowane przeciwko EGFR. Panitumumab wiąże się z EGFR z wielokrotnie większym powinowactwem niż fizjologiczny ligand — EGF, blokując wiązanie fi- zjologicznego ligandu i aktywację receptora.

Lek jest stosowany w terapii raka jelita gru- bego wykazującego ekspresję genu KRAS bez mutacji (typ dziki) u chorych, u których nastą- piła progresja choroby pomimo stosowania chemioterapii [1].

Trastuzumab jest humanizowanym prze- ciwciałem monoklonalnym IgG1 skierowanym przeciwko białku receptorowemu HER2. Tra- stuzumab zmniejsza ekspresję HER2 poprzez wzmożenie jego degradacji. Wykazuje działa- nie antyproliferacyjne, proapoptyczne i anty- angiogenne. Aktywuje mechanizmy immuno- logiczne niszczenia komórki docelowej przez aktywację układu dopełniacza. Stosuje się go w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną w leczeniu pacjentów z HER2-dodatnim przerzutowym rakiem gru- czołowym żołądka i przerzutowym rakiem po- łączenia przełykowo-żołądkowego. Właściwe oznaczenie receptora HER2 jest istotne dla prognozowania przebiegu choroby oraz zasto- sowania właściwego leczenia. Obecnie stosuje się dwie główne metody oznaczania HER2:

immunohistochemiczną (IHC), która ocenia nadekspresję receptora HER2, czyli liczbę cząsteczek receptora na powierzchni komór- ki, oraz metodę fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH, fluorescent in situ hybridization), która umożliwia określenie liczby kopii genu odpowiedzialnego na powstanie i działanie receptora HER2 (w prawidłowej komórce są 2 kopie tego genu, podczas gdy w komórce nowotworowej może być ich znacznie więcej).

Skala oceny barwienia metodą IHC obejmuje 4 stopnie:

— 0 (negatywny wynik nadekspresji HER2),

— 1+ (negatywny wynik nadekspresji HER2),

— 2+ (wątpliwy wynik nadekspresji HER2)

— 3+ (dodatni wynik nadekpresji HER2).

(7)

Ogólnie, wynik badania FISH jest określa- ny jako dodatni w przypadku, gdy stosunek licz- by kopii genu HER2 w komórce nowotworowej do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2. Nadekspresja HER2 spotykana jest głównie w guzach typu jelitowego. Częściej też występuje w przypadku nowotworu połączenia przełykowo-żołądkowego niż w trzonie żołąd- ka. Rokowanie u chorych z guzami HER2 po- zytywnymi jest gorsze niż u chorych z guzami HER2 negatywnymi, ale paradoksalnie nadekspresja HER2 umożliwia zastosowanie terapii molekularnie ukierunkowanej (celowanej).

Trastuzumab jest pierwszym biologicznym lekiem, którego stosowanie wykazuje korzyść w zakresie wydłużenia mediany całkowitych przeżyć u chorych na raka żołądka. W badaniu ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer), które- go wyniki przedstawiono w 2009 roku na Kon- gresie Amerykańskiego Towarzystwa Onkolo- gii Klinicznej (ASCO, American Society of Cli- nical Oncology) w Stanach Zjednoczonych, u chorych, którzy otrzymywali chemioterapię (fluorouracyl lub kapecytabinę oraz cisplatynę) w skojarzeniu z trastuzumabem uzyskano wy- dłużenie mediany całkowitych przeżyć w po- równaniu z grupą chorych otrzymujących tylko chemioterapię. W podgrupie chorych z na- dekspresją IHC2+/FISH+ lub IHC3+ leczo- nych chemioterapią i trastuzumabem lub samą chemioterapią mediana przeżyć wynosiła odpowiednio: 16 i 11,8 miesiąca. Trastuzumab w po- łączeniu z chemioterapią jest zatem nową opcją terapeutyczną dla pacjentów z nadekspresją receptora HER2 chorych na zaawansowanego raka żołądka [10]. W pełnej, opublikowanej w 2010 roku, wersji pracy, mediana przeżycia chorych, którzy otrzymali chemioterapię i trastuzumab wyniosła 13,8 miesiąca, zaś w grupie chorych, którzy byli leczeni samą chemiotera- pią mediana przeżycia wyniosła 11,1 miesiąca [11]. Trastuzumab jest zalecany pacjentom z rozpoznaniem raka żołądka i raka połącze- nia żołądkowo-przełykowego z przerzutami, u których nie stosowano wcześniej terapii prze- ciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej i u których stwierdzono w komórkach guza na- dekspresję HER2 określaną jako IHC2+ po- twierdzoną wynikami FISH+ lub nadekpresję określoną jako IHC3+.

W terapii guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego poza cytostatykami stosuje się również leki hormonalne.

Lanreotyd jest syntetycznym analogiem somatostatyny. Wykazuje silne powinowactwo do obwodowych receptorów somatostatyny

w przysadce, trzustce i ośrodkowym układzie nerwowym. Wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki nowotworowe między innymi hormonalnie czynnych guzów przewodu pokarmowego. Jesy stosowany w terapii guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego [1].

Podobnie jak lanreotyd, również oktreotyd jest analogiem somatostatyny. Stosuje się go w terapii guzów neuroendokrynnych ukła- du pokarmowego. Łagodzi objawy związane z wydzielaniem hormonów, zwłaszcza seroto- niny (zaczerwienienie skóry, biegunka).

U chorych z rozpoznaniem guza VIPoma zmniejsza stężenie wazoaktywnego peptydu je- litowego (VIP, vasoactive intestinal peptide), co wyrównuje zaburzenia elektrolitowe i zmniejsza nasilenie biegunki. U chorych z rozpozna- niem glukagonoma zmniejsza nasilenie biegun- ki i stężenie glukagonu [1].

Oba analogi wykazują największe powinowactwo do receptorów podtypu 2. i 5., mniejsze do podtypu 3. i praktycznie nie wy- kazują powinowactwa do podtypów 1. i 4.

Przeciwnowotworowe działanie obu analogów odbywa się zarówno drogą bezpośrednią poprzez wpływ na receptory obecne na błonach komórkowych, jak i pośrednią przez hamowanie wydzielania czynników wzrostu, na przy- kład insulinopodobnego (IGF-1, insulin-like growth factor 1) czy naskórkowego czynnika wzrostu EGF, modulujący wpływ na układ immunologiczny oraz indukcję apoptozy i hamowanie angiogenezy [12].

Ze stosowaniem leków w terapii nowotwo- rów układu pokarmowego związane jest wystę- powanie działań niepożądanych. Dzieli się je na bezpośrednie, wczesne, późne i odległe. Po- wikłania bezpośrednie pojawiają się w pierw- szych minutach lub dniach po zastosowaniu leczenia. Są to na przykład odczyny uczuleniowe, nudności i wymioty. Odczyny uczuleniowe obserwuje się przy stosowaniu: bleomycyny, ce- tuksimabu, docetakselu, doksorubicyny, pakli- takselu, trastuzumabu. Lekami stosowanymi w chemioterapii nowotworów układu pokarmowego, które wywołują nudności i wymioty u większości chorych, są: cisplatyna, streptozocyna, antracykliny (doksorubicyna, epirubicyna). Powikłania wczesne pojawiają się w pierw- szych tygodniach po zastosowaniu leczenia, na przykład mielotoksyczność, zapalenie błony ślu- zowej przewodu pokarmowego, łysienie.

Wystąpienie, natężenie i przebieg mielo- toksyczności po podaniu leków cytotoksycznych określa sformułowane przez Jędrzejczaka [13]

„prawo pięciu palców”, według którego:

(8)

1) czas ujawnienia mielotoksyczności zależy od uszkodzenia przez podany lek komórek proliferujących (7–14 dni) lub komórek macierzystych (30–45 dni);

2) nasilenie mielotoksyczności jest proporcjo- nalne do dawki leku;

3) czas trwania mielotoksyczności jest pro- porcjonalny do czasu podawania leku;

4) nasilenie uszkodzenia po następnej daw- ce zależy od chwili jej podania (podanie po zakończeniu odnowy po poprzedniej daw- ce lub wcześniejsze);

5) ujawnienie mielotoksyczności na obwodzie zależy dodatkowo od czasu krążenia doj- rzałych komórek we krwi.

Mielotoksyczność wczesna najczęściej objawia się jako: leukopenia, neutropenia i małopłytkowość, co jest zrozumiałe, zwa- żywszy, że podstawowe rodzaje krwinek:

erytrocyty, trombocyty i neutrofile mają różny czas krążenia we krwi, który wynosi

odpowiednio: około 120 dni, 7–10 dni, oko- ło 8 godzin [13].

Toksyczność późna występuje w pierw- szych miesiącach po zastosowaniu leczenia.

Jest to między innymi: kardiomiopatia, neu- ropatia obwodowa, zwłóknienie płuc. Działa- nie kardiotoksyczne wykazują: trastuzumab, antracykliny, zwłaszcza doksorubicyna i epirubicyna, paklitaksel, 5-fluorouracyl. Neurotok- syczność powodują: cisplatyna, oksliplatyna, paklitaksel, docetaksel, metotreksat. Do le- ków stosowanych w terapii nowotworów ukła- du pokarmowego powodujących pneumotok- syczność należą: bleomycyna, mitomycyna, metotreksat, doksorubicyna, erlotynib. Odle- głe działania niepożądane pojawiają się kilka miesięcy lub lat po zastosowaniu leczenia i mogą to być na przykład: uszkodzenie gonad i powstawanie wtórnych nowotworów. Zabu- rzenia funkcji rozrodczych występują po me- totreksacie, antracyklinach, cisplatynie.

Piśmiennictwo ^1. Podlewski J.K., Chwalibogowska-Podlewska A. Leki współczesnej terapii. Medical Tribune Polska, Warszawa 2010, tom I i II.

2. Ardalan B., Flores M.R. A new complication of chemotherapy administered via permanent indwelling central venous catheter. Cancer 1995; 75: 2165–2168.

3. Ardalan B., Chua L., Tian E.M. i wsp. A chase II study of weekly 24-hour infusion with high-dose fluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma. J. Clin. Oncol. 1991; 9: 625–630.

4. Siedlecki P. Podstawy kliniczne chemioterapii nowotworów.

W: Krzakowski M. (red.). Onkologia kliniczna. Borgis Wy- dawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 164–177.

5. Siedlecki P. Chemioterapia uzupełniająca (adiuwantowa).

W: Madej G. (red.). Chemioterapia onkologiczna dorosłych i dzie- ci. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999: 39–40.

6. Steel G. Terminology in the description of drug-radiation interactions. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1979; 5: 1145–1150.

7. Steel G. The search for therapeutic gain in the combination of radiotherapy and chemotherapy. Radiother. Oncol. 1988;

11: 31–53.

8. Hennequin C., Favaudon V. Biological basis for chemo- -radiotherapy interactions. Eur. J. Cancer. 2002; 38: 223–230.

9. Dziadziuszko R. Leczenie celowane w raku płuca. W: Jas- sem J., Krzakowski M. (red.). Nowotwory płuca i opłucnej.

Via Medica, Gdańsk 2009: 133–140.

10. Van Cutsem E., Kang Y., Chung L. i wsp. Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to stan- dard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer.

J. Clin. Oncol. 2009; 27 (supl.): 18S, abstract LBA 4509.

11. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A. i wsp. Trastu- zumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet 2010; 376 (9742): 687–697.

12. Grozinsky-Glasberg S., Shimon I., Korbonits M., Grossman A.B. Somatostatin analogues in the control of neuroendo- crine tumours: efficacy and mechanisms. Endoc-Related Cancer 2008; 15: 701–720.

13. Jędrzejczak W.W. Zaburzenia hematopoezy związane z che- mioterapią i radioterapią nowotworów. W: Krzakowski M.

(red.). Onkologia kliniczna. Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2006: 372–393.