WSTÊP
Grasiczaki nale¿¹ do najczêst- szych nowotworów z³oœliwych gra- sicy (obok ch³oniaków) [1]. Wywo- dz¹ siê one z nab³onkowej kompo- nenty grasicy i mog¹ (ale nie musz¹) zawieraæ nacieki z niezmie- nionych nowotworowo limfocytów [2]. Oko³o 90 proc. przypadków stanowi¹ guzy przedniego œródpier- sia [3]. Obecnie zarzucono pojêcie grasiczaka z³oœliwego i wprowadzo- no okreœlenie grasiczak inwazyjny.
Oddaje to szczególn¹ wagê, jak¹ przyk³ada siê do oceny zmiany nie tylko w badaniu przez patologa, ale i klinicystê [1, 2]. Inwazyjne grasiczaki maj¹ zdolnoœæ g³ównie do miejscowego naciekania i da- wania wszczepów do okolicznych tkanek, co stanowi ograniczenie doszczêtnego leczenia chirurgicz- nego. Jedynie w ok. 10 proc. przy- padków stwierdza siê przerzuty [1].
Grasiczaki nale¿¹ do stosunkowo rzadkich nowotworów, stanowi¹c miê- dzy 0,2 proc. a 1,5 proc. wszystkich nowotworów z³oœliwych [4]. Wiêk- szoœæ pacjentów jest w wieku pomiê- dzy 40. a 60. rokiem ¿ycia [5]. Oko-
³o po³owa przypadków jest rozpozna- wana przypadkowo w klasycznej radiografii klatki piersiowej [5]. Obja- wy w chwili rozpoznania wystêpuj¹ w ok. 70 proc. przypadków i nale¿¹
do nich g³ównie: kaszel, ból w klat- ce piersiowej, objawy zwê¿enia dróg oddechowych [5]. Ponadto wystêpu- j¹ paraneoplastyczne objawy autoim- munologiczne zwi¹zane z grasicza- kiem, takie jak myasthenia gravis, po- lymyositis, toczeñ uk³adowy, rzs, zapalenie tarczycy, zespó³ Sjögrena i inne [5–7]. W ok. 5 proc. przypad- ków wystêpuje autoimmunologiczna anemia aplastyczna i hipogammaglo- bulinemia [3]. Objawy autoimmuno- logiczne zwi¹zane z obecnoœci¹ gra- siczaka wynikaj¹ ze zmian w kr¹¿¹- cych podtypach limfocytów T [8, 9].
Dotyczy to g³ównie zmian w fenoty- pie limfocytów CD4+. W przypad- kach z hipogammaglobulinemi¹ ob- serwuje siê niedobór limfocytów B i zaburzenia odpornoœci [10–12].
W rozpoznaniu ró¿nicowym gra- siczaka nale¿y uwzglêdniæ niena- b³onkowe guzy grasicy, jak guzy neuroendokrynne, guzy zarodkowe, ch³oniaki, nowotwory pochodzenia mezenchymalnego, ponadto guzy nienowotworowe (przerost grasicy), torbiele grasicy, przerzuty do œród- piersia i raka p³uc [2, 13].
PODZIA£ HISTOLOGICZNY I STOPNIE ZAAWANSOWANIA
Podział histologiczny
Poni¿szy podzia³ oparty zosta³ na schemacie opublikowanym Grasiczak jest rzadkim nowotwo-
rem, wywodzi siê z tkanki nab³on- kowej grasicy. Stosunkowo czêsto wystêpuj¹ tu objawy paraneopla- styczne, szczególnie o pod³o¿u au- toimmunologicznym. Przez szereg lat istnia³y niejednolite podzia³y ty- pów grasiczaka, które ostatnio ujednolicono i przeanalizowano ich kliniczne zastosowanie. Niniejsza praca przedstawia przegl¹d pi- œmiennictwa dotycz¹cy histologii, kliniki i leczenia tego nowotworu. Ze wzglêdu na rzadkoœæ wystêpowa- nia grasiczaka, istniej¹ wzglêdne trudnoœci w przeprowadzeniu pro- spektywnych badañ randomizowa- nych. Przedstawione zosta³o pi- œmiennictwo dotycz¹ce zarówno badañ o charakterze retrospektyw- nych analiz leczonych przypadków, jak i badañ prowadzonych w du-
¿ych, czêsto miêdzynarodowych grupach badawczych. Szczególn¹ uwagê poœwiêcono chemioterapii, ze wzglêdu na rodz¹ce siê dopie- ro standardy leczenia systemowe- go tego nowotworu, jak i zmiany wnoszone do leczenia przez tê for- mê terapii. Wyniki zastosowania chemioterapii w leczeniu grasicza- ka s¹ pozytywne i obecnie uzysku- je siê znacz¹ce odsetki obiektyw- nych odpowiedzi oraz czasu wol- nego od choroby i czasu prze¿ycia.
Doniesienia takie pochodz¹ nie tyl- ko z obserwacji retrospektywnych, lecz i z badañ prospektywnych.
Coraz czêœciej chemioterapia by- wa stosowana nie jako kolejny etap leczenia, lecz jest w³¹czana jako element leczenia podstawowego, jako leczenie indukcyjne przedope- racyjne, jak i sk³adnik radiochemio- terapii. Podstawowymi schemata- mi leczniczymi stosowanymi w che- mioterapii grasiczaka s¹ ADOC, PAC, PE i VIP. Najlepsze wyniki uzy- skiwano w leczeniu wg schematu ADOC, jednak¿e ewentualn¹ prze- wagê takiego schematu nale¿a³o- by potwierdziæ w randomizowanym badaniu III fazy.
S³owa kluczowe: grasiczak inwazyj- ny, histologia, stopieñ zaawanso- wania, omówienie leczenia.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000044)) vvooll.. 88;; 33 ((114488––115522))
Postêpowanie w zaawansowanych inwazyjnych grasiczakach
– przegl¹d piœmiennictwa
Management of advanced invasive thymomas:
a review of literature
Rodryg Ramlau
1, Maciej Bryl
1, Wojciech Dyszkiewicz
21Oddzia³ Onkologii, Wielkopolskie Centrum Chorób P³uc i GruŸlicy w Poznaniu;
2Oddzia³ Torakochirurgii, Wielkopolskie Centrum Chorób P³uc i GruŸlicy w Poznaniu
przez WHO w 1999 r. [2]. Klasyfi- kacja histologiczna ma pewne znaczenie prognostyczne, ale g³ównym czynnikiem rokowniczym jest stopieñ zaawansowania [14, 15]. Nale¿y jednak zaznaczyæ, ¿e w przypadku raków grasicy utka- nie histologiczne mo¿e mieæ wiêk- sze znaczenie prognostyczne ni¿
stopieñ zaawansowania [16].
GGrraassiicczzaakk – guz pochodzenia nab³onkowego, którego komórki nie wykazuj¹ jawnej atypii i po- siadaj¹ cechy w³aœciwe dla pra- wid³owej grasicy [2].
– TTyypp AA (inaczej grasiczak wrzecionowatokomórkowy lub rdzenny/rdzeniasty Thymoma fusocellulare, T. medullare) stanowi 4–7 proc. grasicza- ków [14, 15, 17]. Zbudowany jest z komórek o owalnym lub wrzecionowym kszta³cie, bez atypii j¹der komórkowych, utkanie zawiera niewiele (lub wcale nie zawiera) limfocytów [2]. Wiêkszoœæ tych grasicza- ków jest otorebkowana, choæ niekiedy naciekaj¹ one toreb- kê i przyleg³e narz¹dy. Roko- wanie bardzo dobre.
– TTyypp AABB (inaczej grasiczak mie- szany, Thymoma mixtum) wystê- puje w 28–34 proc. przypad- ków [14, 15, 17]. Histologicznie sk³ada siê z ognisk grasiczaka rdzeniastego i ognisk bogatych w limfocyty [2]. Rokowanie do- bre [14, 15].
– TTyypp BB11 (inaczej grasiczak lim- focytowy – 9–20 proc. przy- padków) w budowie przypomi- na prawid³ow¹ grasicê – nie- kiedy trudny do odró¿nienia od prawid³owej grasicy [2, 14, 15, 17]. Rokowanie dobre [14, 15].
– TTyypp BB22 (grasiczak korowy, Thymoma corticale, Thymoma lymphoepitheliale) czêstoœæ 20–36 proc. przypadków, bu- dowa mikroskopowa: poœród du¿ej populacji prawid³owych limfocytów wystêpuj¹ rozrzu- cone grupy nowotworowo zmienionych komórek nab³on- kowych z pêcherzykowatymi
j¹drami i wyraŸnymi j¹derka- mi [2, 14, 15, 17]. U³o¿enie oko³onaczyniowe komórek jest czêste i niekiedy tworzy efekt palisadowy. Rokowanie gorsze ni¿ w poprzednich typach – odleg³e prze¿ycia (ponad 20 lat) w ok. 60 proc. [14].
– TTyypp BB33 (synonimy: grasiczak nab³onkowy, g. atypowy, wy- soko zró¿nicowany rak grasi- cy, Thymoma epitheliale) – stanowi 10–14 proc. przypad- ków [14, 15, 17]. W budowie sk³ada siê w przewa¿aj¹cej czêœci z komórek nab³onko- wych kszta³tu wielok¹tnego lub okr¹g³ego, niewykazuj¹- cych lub wykazuj¹cych nie- wielk¹ atypiê [2]. Prawid³owe limfocyty stanowi¹ mniejsz¹ komponentê. Rokowanie – d³ugoletnie prze¿ycia (20 lat) – 40 proc. [14].
RRaakk ggrraassiiccyy (inaczej grasiczak ty- pu C) – charakteryzuje siê jedno- znaczn¹ atypi¹ i cechami histolo- gicznymi w³aœciwymi bardziej dla raków ni¿ dla grasicy [2]. W utka- niu nie obserwuje siê niedojrza³ych limfocytów. Podejrzewa siê, ¿e rak grasicy wywodzi siê z wczeœniej- szego grasiczaka [18].
Typy histologiczne: p³askona- b³onkowy rak grasicy, rak grasicy przypominaj¹cy nab³oniak limfa- tyczny, sarkomatyczny rak grasicy, jasnokomórkowy rak grasicy, rak grasicy œluzowo-naskórkowy, bro- dawczakowaty gruczolakorak gra- sicy, niezró¿nicowany rak grasicy.
GGrraassiicczzaakk zz³³oo¿¿oonnyy.. W utkaniu hi- stologicznym obecne elementy wy¿ej opisanych typów (w opisie zwykle podaje siê obecne typy i ich udzia³ procentowy) [2].
Ocena zaawansowania
Zaawansowanie grasiczaka oce- nia siê na podstawie obecnoœci na- cieku przez ci¹g³oœæ, wszczepów do okolicznych narz¹dów, zajêtych wêz³ów ch³onnych i przerzutów od- leg³ych. Zwykle u¿ywa siê systemu zaproponowanego przez Masaoka w 1981 r. [1, 19] (tab. 1.).
Thymoma is a rare neoplasm deriving from epithelial tissue of thymus. Paraneoplastic syndromes are relatively common especially those which develop on autoimmune basis. For a number of years the classification of thymoma has been stated as non-homogenous, yet recently they have been stated as such and their clinical importance has been analyzed. This paper is a review of literature concerning histology, clinical issues and treatment of thymoma. Since thymoma is rare there are relative difficulties in carrying out prospective randomized trials. The paper presents literature concerning both the retrospective analysis of treated cases and conducted trials performed by a large international group of researchers. The paper focuses on chemotherapy due to new standards of systemic treat- ment of this neoplasm emerging as well as changes which are made to the management of thymoma due to chemotherapy. Results of che- motherapy in treating thymoma are positive and a significant overall response rate as well as median survival time and relapse free survival time can be achieved.
Reports about such results are coming from not only retrospective observations but also prospective trials. More and more frequently chemotherapy is used not as a further stage of treatment but as part of basic treatment as induction chemotherapy before surgery or radiotherapy. ADOC, PAC, PE and VIP combinations are most frequently used. The best results were achieved using ADOC combi- nation but possible advantage of this combination should be confirmed by a randomized phase III trial.
Key words: invasive thymoma, histology, staging, treatment overview.
150
Wspó³czesna OnkologiaTab. 1. Ocena zaawansowania grasiczaka Table 1. Staging of thymoma
S
Sttooppiieeññ OOppiiss
I guz makroskopowo ca³kowicie otorebkowany i/lub mikroskopowo bez cech naciekania torebki II guz z makroskopowym naciekaniem otaczaj¹cej tkanki t³uszczowej lub op³ucnej œródpiersiowej
i/lub mikroskopowym naciekaniem torebki
III guz z makroskopowym naciekaniem narz¹dów s¹siednich (osierdzia, du¿ych naczyñ, p³uca) IVA guz z rozsiewem w op³ucnej i osierdziu
IVB guz z przerzutami krwio- lub limfopochodnymi
Za inwazyjne grasiczaki uwa¿a siê wszystkie zmiany w stopniu II lub wy¿ej.
Tab. 2. Leczenie grasiczaków Table 2. Treatment of thymoma
S
Sttooppiieeññ SSppoossóóbb lleecczzeenniiaa
I doszczêtne leczenie chirurgiczne
II doszczêtne leczenie chirurgiczne ± radioterapia uzupe³niaj¹ca u czêœci chorych
III doszczêtne lub cytoredukcyjne leczenie chirurgiczne + radioterapia uzupe³niaj¹ca + poprzedzaj¹ca chemioterapia
IVA chirurgiczne leczenie zmniejszaj¹ce masê guza + poprzedzaj¹ca chemioterapia + uzupe³niaj¹ca IVB radioterapia lub jedynie paliatywne leczenie chemio- lub radioterapi¹
STRATEGIA LECZENIA
Leczenie grasiczaków w sposób uproszczony przedstawia tab. 2.
Podstawowym leczeniem grasi- czaków jest leczenie chirurgiczne, do którego nale¿y d¹¿yæ na ka¿- dym etapie terapii [1]. Zasad¹ po- winno byæ usuniêcie zmiany, o ile to mo¿liwe w ca³oœci, ewentualnie zabieg zmniejszaj¹cy masê guza, jednak¿e nie ma jednoznacznych dowodów potwierdzaj¹cych przewa- gê chirurgicznego leczenia cytore- dukcyjnego nad biopsj¹ [20, 21].
Ka¿dy nieradykalny zabieg chirur- giczny jest wskazaniem do uzupe³- niaj¹cej radioterapii [1]. W razie nie- operacyjnoœci z przyczyn ogólnych b¹dŸ miejscowych nale¿y zawsze rozwa¿yæ radykaln¹ radioterapiê.
Chemioterapia w przypadku gra- siczaka zaczyna odgrywaæ coraz wiêksz¹ rolê. Trudnoœci w jedno- znacznym umiejscowieniu tego ro- dzaju leczenia wynikaj¹ z rzadko- œci wystêpowania nowotworu i trudnoœci w przeprowadzeniu du-
¿ych badañ prospektywnych.
W badaniach nad lekami stoso- wanymi w monoterapii najwiêksz¹ skutecznoœæ wykaza³y Cisplatyna (OR – 50 proc.) i Ifosfamid [22, 23].
Na podstawie metaanalizy Hejny w leczeniu ogólnoustrojowym stosu- je siê schematy oparte na Cispla- tynie [24]. Nie przeprowadzono ba- dañ prospektywnych dotycz¹cych porównania leków w monoterapii z leczeniem wielolekowym. W ba- daniach klinicznych II fazy, opar- tych na schematach wieloleko- wych, uda³o siê uzyskaæ znacz¹- ce odsetki odpowiedzi, jednak¿e ze wzglêdu na niedu¿e grupy cho- rych w³¹czonych, dalsze obserwa- cje kliniczne s¹ konieczne do wy- pracowania jednoznacznych stan- dardów. Podstawowymi schematami stosowanymi w leczeniu s¹: PAC, ADOC, VIP i PE. Schemat PAC (ci- splatyna, doksorubicyna, cyclofos- famid) zastosowano u 30 pacjen- tów w IV stopniu zaawansowania lub z nawrotem po radioterapii, uzyskuj¹c 50 proc. obiektywnych odpowiedzi i prze¿ycie 5-letnie 32 proc. pacjentów [25]. W innym ba- daniu u 37 chorych (zaawansowa-
nie III i IV st.) zastosowano sche- mat ADOC (doksorubicyna, cispla- tyna, vinkrystyna i cyclofosfamid) uzyskuj¹c 91,8 proc. obiektywnych odpowiedzi, w tym 43 proc. odpo- wiedzi ca³kowitych. Czas trwania odpowiedzi i czas prze¿ycia wy- nosi³y odpowiednio 12 i 15 mies.
[26]. Chemioterapiê sk³adaj¹c¹ siê z etopozydu, ifosfamidu i cisplaty- ny (VIP) zastosowano w innej pró- bie klinicznej, w której u 28 oce- nialnych pacjentów uzyskano jedy- nie 9 czêœciowych odpowiedzi (32 proc.) z median¹ czasu trwania 11,9 mies. Ca³kowitych odpowie- dzi nie uzyskano. Mediana czasu prze¿ycia wynios³a 31,6 mies. [27].
Po³¹czenie cisplatyny i etopozydu (PE) zastosowano w prospektyw- nym badaniu u 16 pacjentów z nawrotem lub przerzutami. Uzy- skano 58,2 proc. obiektywnych od- powiedzi, a mediana trwania od- powiedzi wyra¿ona w latach wyno- si³a 3,4. Czas wolny od postêpu choroby i czas prze¿ycia liczone w latach wynosi³y odpowiednio 2,2 i 4,3 [28]. Chemioterapiê stosowa- no równie¿ w skojarzeniu z innymi metodami leczenia: z zabiegiem
operacyjnym i radioterapi¹. Przy zastosowaniu chemioterapii ADOC u pacjentów z pierwotnie nieope- racyjn¹ zmian¹ uzyskano 43 proc.
ca³kowitych remisji i 57 proc. czê- œciowych. Wszystkich pacjentów operowano (75 proc. ca³kowitych resekcji i 25 proc. czêœciowych).
Pacjentom, u których w materiale pooperacyjnym stwierdzono naciek nowotworowy zastosowano radio- terapiê. Uzyskano medianê prze-
¿ycia 5,5 roku i prze¿ycie 3-letnie 70 proc. [29]. Chemioterapiê PAC w po³¹czeniu z radioterapi¹ (54 Gy u pacjentów bez progresji) za- stosowano u 23 pacjentów uzysku- j¹c 69,6 proc. obiektywnych odpo- wiedzi i 5-letnie prze¿ycie u 52,5 proc. pacjentów [30].
WNIOSKI
Leczenie ogólnoustrojowe cho- rych na grasiczaka prowadzi do uzyskania znacz¹cego odsetka obiektywnych odpowiedzi. Leczenie takie mo¿na prowadziæ jako uzupe³- niaj¹ce po zabiegu operacyjnym, jako leczenie indukcyjne lub czêœæ leczenia skojarzonego radio- i che- mioterapi¹ oraz jako leczenie pod- stawowe. W analizach retrospektyw- nych, jak i badaniach prospektyw- nych chemioterapia wykaza³a swoj¹ skutecznoœæ, jak i przydatnoœæ w leczeniu indukcyjnym przedope- racyjnym lub przed radioterapi¹.
Dziêki takiemu postêpowaniu uzy- skaæ mo¿na znacz¹cy odsetek prze¿yæ odleg³ych nawet w wysoko zaawansowanych przypadkach te- go nowotworu. Schematem chemio- terapii, który daje najlepsze wyniki jest schemat ADOC, jednak jedno- znaczny werdykt wymaga³by prze- prowadzenia prospektywnego bada- nia III fazy, które wymaga zaanga-
¿owania du¿ej grupy badawczej.
PIŒMIENNICTWO
1. Krzakowski M, Or³owski T. Nowotwory p³uca i klatki piersiowej. W: Krzakowski M (red.) Onkologia kliniczna. Borgis, Warszawa 2001; 39-42.
2. Rosai J. Histological Typing of Tumours of the Thymus. New York NY:
Springer-Verlag II wyd. 1999.
3. Cameron RB, Loehrer PJ, Thomas CR. Neoplasms of the mediastinum.
In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (red.). 6 wyd. 2001;
1019-37.
4. Fornasiero A, Daniele O, Ghiotto C, et al. Chemotherapy of invasive thymoma. J Clin Oncol 1990; 8 (8):
1419-23.
5. Schmidt-Wolf IG, Rockstroh JK Schuller H, et al. Malignant thymoma:
current status of classification and multimodality treatment. Ann Hematol 2003; 82 (2): 69-76.
6. Levy Y, Afek A Sherer Y, et al.
Malignant thymoma associated with autoimmune diseases: a retrospective study and review of literature. Semin Arthritis Rheum 1998; 28 (2): 73-9.
7. Thomas CR, Wright CD, Loehrer PJ.
Thymoma: state of the art. J Clin Oncol 1999; 17 (7): 2280-9.
8. Hoffacker V, Schultz A, Tiesinga JJ, et al. Thymomas alter the T-cell subset composition in the blood: a potential mechanism for thymoma associated autoimmune disease. Blood 2000; 96 (12): 3872-9.
9. Buckley C, Douek D, Newsom-Davis J, et al. Mature long lived CD 4 + and CD 8 + T cells are generated by thymoma in myasthenia gravis. Ann Neurol 2001; 50 (1): 64-72.
10. Tarr PE, Sneller MC, Mechanic LJ, et al. Infections in patients with
immunodeficiency with thymoma (Good syndrome). Report of 5 cases and review of literature. Medicine (Baltimore) 2001; 80 (2): 123-33.
11. Montella L, Masci AM, Merkabaoui G, et al. B-cell lymphopenia and
hypogammaglobulinemia in thymoma patients. Ann Hematol 2003; 344-7.
12. Cucchiara BL, Formans MS, Mc Garvey ML, et al. Fatal subacute cytomegalovirus encephalitis associated with hypogammaglobulinemia and thymoma. Mayo Clin Proc 2003; 78 (2): 223-7.
13. Strollo DC, Rosado-de-Christenson ML. Tumors of the thymus. J Thorac Imaging 1999; 14 (3): 152-71.
14. Okumura M, Ohta M, Teteyama H, et al. The World Health Organisation histologic classification system reflects the oncologic behavior of thymoma:
a clinical study of 273 patients. Cancer 2002; 94 (3): 624-32.
15. Chen G, Marx A, Wen-Hu C, et al.
New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial
tumors: a clinicopathological study of 200 thymoma cases from China.
Cancer 2002; 95 (2): 420-9, 16. Ogawa K, Toita T, Uno T, et al.
Treatment and prognosis of thymic carcinoma: a retrospective analysis of 40 cases. Cancer 2002; 94 (12):
3115-9.
17. Mioduszewska O. Patologia grasicy wêz³ów ch³onnych i œledziony. W:
Podstawy patomorfologii. Groniowski J, Kruœ S (red.). PZWL, Warszawa 1991; 394.
18. Suster S, Moran CA. Thymic carcinoma: spectrum of differentiation and histologic types. Pathology 1998;
30 (2): 11-22.
19. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to thier clinical stages.
Cancer 1981; 48 (11): 2485-92.
20. Ciernik IF, Meier U, Lutolf UM.
Prognostic factors and outcome of incompletely resected invasive thymoma following radiation therapy.
J Clin Oncol 1994; 12 (7): 1484-90.
21. Mornex F, Resbeut M, Richaud P, et al. Radiotherapy and chemotherapy for invasive thymomas: a multicentric retrospective review of 90 cases. The FNCLCC trialists. Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;
32 (3): 651-9.
22. Park HS, Shin DM, Lee JS, Komaki R, Pollack A, Putnam JB, Cox JD, Hong WK. Thymoma. A retrospective study of 87 cases. Cancer 1994; 73 (10): 2491-8.
23. Highley MS, Underhill CR, Parnis FX.
Treatment of invasive thymoma with single-agent ifosfamide. J Clin Oncol 1999; 17 (9): 2737-44.
24. Hejna M, Haberl I, Raderer M.
Nonsurgical management of malignant thymoma. Cancer 1999; 85: 1871-84.
25. Loehrer PJ Sr, Kim K, Aisner SC, Livingston R, Einhorn LH, Johnson D, Blum R. Cisplatin plus doxorubicin plus cyclophosphamide in metastatic or recurrent thymoma: final results of an intergroup trial. The Eastern
Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Southeastern Cancer Study Group.
J Clin Oncol 1994; 12 (6): 1164-8.
26. Fornasiero A, Danielle O, Ghiotto C, Piazza M, Fiore-Donati L, Calabro F, Rea F, Fiorentino MV. Chemotherapy for invasive thymoma. A 13-year
experience. Cancer 1991; 68 (1): 30-3.
152
Wspó³czesna Onkologia27. Loehrer PJ Sr, Jiroutek M, Aisner S, Aisner J, Green M, Thomas CR Jr, Livingston R, Johnson DH.
Combined etoposide, ifosfamide, and cisplatin in the treatment of patients with advanced thymoma and thymic carcinoma: an intergroup trial. Cancer 2001; 91 (11): 2010-5.
28. Giaccone G, Ardizzoni A, Kirkpatrick A, Clerico M, Sahmoud T, van Zandwijk N. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for locally advanced or metastatic thymoma.
A phase II study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1996; 14 (3): 814-20.
29. Rea F, Satori F, Loy M, Calabro F, Fornasiero A, Daniele O, Altavilla G.
Chemotherapy and operation for invasive thymoma. J Thorac
Cardiovasc Surg 1993; 106 (3): 543-9.
30. Loehrer PJ Sr, Chen M, Kim K, Aisner SC, Einhorn LH, Livingston R, Johnson D. Cisplatin, doxorubicin, and
cyclophosphamide plus thoracic radiation therapy for limited-stage unresectable thymoma: an intergroup trial. J Clin Oncol 1997; 15 (9): 3093-9.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. RRooddrryygg RRaammllaauu
Oddzia³ Onkologii
Wielkopolskie Centrum Chorób P³uc i GruŸlicy
ul. Szamarzewskiego 62 60-569 Poznañ
