Infectious and autoimmunological complications of chronic lymphocytic leukemia

Praca poglądowa/Review

Powikłania infekcyjne i autoimmunologiczne w przewlek łej bia łaczce limfocytowej

Infectious and autoimmunological complications of chronic lymphocytic leukemia

Dariusz Wołowiec *

KatedraiKlinikaHematologii,NowotworówKrwiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegoweWrocławiu, Kierownik:prof.drhab.KazimierzKuliczkowski,Wrocław,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:04.07.2013 Dostępneonline:24.07.2013

Słowakluczowe:

 przewlekłabiałaczkalimfocytowa

 infekcje

 zespołyautoimmunologiczne

 niedokrwistość

autoimmunohemolityczna

 małopłytkowość autoimmunologiczna

Keywords:

 Chroniclymphocyticleukemia

 Infections

 Autoimmunologicalsyndromes

 Autoimmunehemolyticalanemia

 Autoimmunologicalthrombocyto- penia

abstract

Profounddisturbancesofdifferentelementsoftheimmunesysteminchroniclymphocy- ticleukemia(CLL) lead toimpaired elimination ofallogeneic antigens, likepathogenic microorganisms, and deficient tolerance of self-antigens, which is responsible for autoimmunological disorders. Susceptibility to infections in CLL patients is due to disease-relatedimmunodeficiency,mainly hypogammaglobulinemia, andaggravatedby myelo- andimmunosuppressiveproperties ofcurrentlyusedantileukemicdrugs, espe- ciallyalkylatingagentsandpurineanalogues.Severeinfectionsoccurinthemajorityof CLLpatients, they maybe life-threateningand shortening the patients'survival.They affectmostfrequently therespiratorysystem,andarecausedmainly byGram-positive and Gram-negative bacteria and common viruses like Herpes and Varicella-Zoster. In somepatients,especially thosetreated withpurineanalogues,opportunistic infections canoccur.Therearenogenerallyadmittedguidelinesfor theprophylaxisofinfections.

Vaccinationsagainstinfluenzaandencapsulatedbacteria,intravenousimmunoglobulins andprophylaxiswithcotrimoxazolandantiviraldrugsforselectedpatientsunderpurine analoguesoralemtuzumabhavebeenproposed.Autoimmunehemolyticanemia(AIHA) due totheproductionofanti-erythrocyte autoantibodiesis themostcommonautoim- munologicalcomplicationofCLL,especiallyinpatientswithpositive directantiglobulin test(DAT).Itcanbealsotriggeredbyalkylatingagentsandpurineanalogues.Thetreat- mentofAIHAincludescorticosteroids,rituximab,immunosuppressiveagentsandsple- nectomy.Autoimmunethrombocytopenia,pureredcellaplasia,autoimmune neutrope- niaandnon-hematologicalautoimmunemanifestationscanalsooccur.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adres dokorespondencji: Katedrai KlinikaHematologii,NowotworówKrwii TransplantacjiSzpikuUniwersytetu Medycznegoim.

PiastówŚląskich,ul.Pasteura4,50-367Wrocław,Polska.Tel.:+48717842576;fax:+48717841012.

Adresemail:wolowiec@post.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.026

Wstęp

W patogenezie przewlekłej białaczki limfocytowej (chronic lymphocyticleukemia;CLL)istotną rolęodgrywajązaburzenia różnych elementów układuodpornościowego, pod postacią m.in. upośledzonej odpowiedzi na antygeny obce, w tym drobnoustroje chorobotwórcze, oraz zaburzeń tolerancji antygenówwłasnych.Wyrażasiętozwiększonąpodatnością nainfekcje egzogenne, skłonnością doreaktywacji zakażeń latentnych i procesami autoimmunologicznymi. Związane z tym objawy niekiedy znacznie upośledzają jakość życia, utrudniają leczenie przeciwbiałaczkowe i pogarszają roko- waniecodocałkowitegoprzeżycia.

Powikłania infekcyjne

Infekcje, od łagodnych do ciężkich i zagrażających życiu, występujązróżnączęstościąuniemalwszystkichchorychna CLL. Szacuje się, że są one przyczyną zgonu ok. 30–60%

pacjentów,auponad50%chorychwystępujewczasietrwania chorobyconajmniejjednociężkiezakażenie[1,2].Ichczęstość i ciężkość zwiększa się wraz z czasem trwania choroby istopniemjejzaawansowania[3].UchorychnaCLLpodwyż- szona,wstosunkudoogólnejpopulacji,skłonnośćdoinfekcji wynika z dwóch czynników: zaburzeń układu odpornościo- wegozwiązanychzsamąchorobąorazdziałaniaimmunosu- presyjnegozastosowanegoleczeniacytostatycznego.

Zakażenia w CLL: patogeneza i czynniki etiologiczne

Najlepiejpoznanąinajłatwiejsządoocenywramachrutyno- wej diagnostyki przyczyną deficytu odporności w CLL jest hipogammaglobulinemia. Jestonastwierdzanau większości pacjentów, wykazuje związek ze stopniem zaawansowania chorobyimożesięnasilaćw miaręjejtrwania[3].Niekiedy pouzyskaniuremisjihematologicznejmożedochodzićdojej normalizacji,aleczęstopomimoleczeniaulegaonapogłębie- niu [4]. Hipogammaglobulinemia może dotyczyć jednej, dwóch lub wszystkich klas immunoglobulin, natomiast w obrębie klasy IgG najczęściej dotknięte są podklasy IgG3 i IgG4. W piśmiennictwie podkreśla się związek pomiędzy obecnością hipogammaglobulinemii, a głębokością i często- ściązakażeń[2,5,6].Niejesttojednakzwiązekścisły,oczym świadczą obserwacje wskazujące, że głębokiemu obniżeniu surowiczegostężeniaimmunoglobulinniezawszetowarzyszą ciężkieizagrażająceżyciuzakażenia[7,8].

Należy podkreślić, że w CLL zaburzone są praktycznie wszystkie elementy odpowiedzi immunologicznej, a więc czynnośćlimfocytówTiichkooperacjazkomórkamiprezen- tującymiantygen,upośledzenieaktywności układudopełnia- cza oraz zaburzenia czynności granulocytów obojętnochłon- nychimonocytów[9,10], choć ichznaczeniew patogenezie zakażeńniejestjasne.Należytakżeuwzględnićneutropenie wynikające z wyparciaprawidłowejgranulopoezy szpikowej.

Opublikowanodoniesieniadotycząceniezależnegoodsurowi- czego stężenia immunoglobulin związku pomiędzy stanem

zmutowaniagenuIgV_Hawystąpienieminfekcji.Sinisaloiwsp.

[11]niestwierdziliróżnicodnośniedostężeniaimmunoglobu- lin izapadalnościna infekcje pomiędzy chorymi wykazują- cymi mutacje IgVH i pacjentami z niezmutowanym genem.

Francisiwsp.[6]wykazalinatomiast,żechorzyzniezmutowa- nymgenemcharakteryzowalisięistotniekrótszymczasemdo wystąpieniapierwszejinfekcjiiwiększąśmiertelnościązwią- zaną z zakażeniami niż chorzy wykazujący mutacje IgVH. Podobny niekorzystnywpływnaczasdowystąpienia pierw- szejinfekcjizostałwykazanydlazaburzeńgenówP53iATM, trisomiichromosomu 12orazobecności antygenuCD38. Nie udokumentowano natomiasttakiegoznaczeniawprzypadku surowiczego stężenia immunoglobulin [6]. Wreszcie, należy pamiętać, że CLL jestchorobą osóbw podeszłym wieku ze zmniejszonączynnościąnerekcoteż,jakwiadomo,upośledza wydolnośćukładuodpornościowegoisprzyjainfekcjom.

Uwzględniając całą złożoność niewydolności układu odpornościowegowCLL,wydajesięjednak,żenajważniejszą rolęwpodatnościnainfekcjeodgrywaniedobórimmunoglo- bulin.Wskazująnatonietylkozacytowanewyżejdoniesienia o związku pomiędzy głębokością hipogammaglobulinemii a zapadalnością na zakażenia, ale także obserwacje, że u nieleczonych chorych na CLL przeważają infekcje bakte- ryjnezależneodwydolnościukładuodpornościowegowza- kresie generacji przeciwciał. Wykazano, że do najważniej- szychpatogenówodpowiedzialnychzaśmiertelnośćchorych na CLL należą bakterie otoczkowe, szczególnie Streptococcus pneumoniae iHaemophilusinfluenzae,rzadziejjelitowebakterie Gram-ujemne [7, 12]. W roku 2006 opublikowano analizę czynników etiologicznych 216 epizodów ciężkich infekcji, które wystąpiły w populacji 280 pacjentów będących pod opiekąszpitalaw Birmingham w Wielkiej Brytaniiwlatach 1995–2005. U stu spośród nich wystąpił co najmniej jeden epizod takiej infekcji. Bakterie Gram-dodatnie (najczęściej dwoinkizapaleniapłucigronkowce)byłyczynnikiemetiolo- gicznym 56 epizodów, bakterie Gram-ujemne (kolejno:

pałeczkijelitowe,pałeczkaropybłękitnej,Haemophilusiinne) wywołały54epizody,wirusy(najczęściej zrodzajuHerpes)– 14epizodów,grzyby–11epizodów.Ażw81przypadkachnie udało się zidentyfikować czynnika etiologicznego. Zdecydo- wanienajczęstsząlokalizacjąinfekcjibyłydolne drogiodde- chowe (81 przypadków), następnie skóra i tkanki miękkie (15przypadków) orazdrogimoczowe(13epizodówinfekcyj- nych). Na uwagę zasługuje liczba granulocytów, która aż w147przypadkachwynosiłapowyżej1,0G/l,cowskazuje,że w rozwoju infekcjiw CLL granulocytopenia odgrywa raczej rolędrugorzędną[6].Opublikowanotakżeanalizęczynników etiologicznych zapaleń płuc u pacjentów chorych na CLL, którawykazała,żenajczęstszympatogenemjestStreptococcus pneumoniae, następnie Pseudomonas aeruginosa, Pneumocystis cariniiiAspergillusfumigatus[12,13].

Wpływ leczenia cytoredukcyjnego na podatność na infekcje

U chorych na CLL, którzy wymagają leczenia, zaburzenia odpornościowe wynikające z samej choroby ulegają dodat- kowo pogłębieniu pod wpływem immunosupresyjnych właściwościlekówcytostatycznych.Takiedziałaniewykazują

praktycznie wszystkie klasy leków aktualnie używanych w leczeniu tej białaczki (kortykoidy, leki alkilujące, analogi puryn i przeciwciała monoklonalne). Wiele z tych leków, szczególnielekialkilująceianalogipuryn,zwiększaponadto skłonność do infekcji poprzez działanie mielosupresyjne.

Pomimo ogromnego znaczenia klinicznego problemu powi- kłań infekcyjnych wywołanych leczeniem przeciwbiałaczko- wym, zagadnienie to było przedmiotem niewielu badań, adane,którymidysponujemy,pochodzązpublikacjipoświę- conychocenieskutecznościibezpieczeństwaróżnychproto- kołów chemioterapii. W badaniach tych często nie jest oceniany wyjściowy stan immunologiczny pacjentów, stąd też nie mapewności, czy analizowane grupy pacjentów są pod tym względem porównywalne. Nakazuje to ostrożność w interpretacji dotychczasopublikowanych obserwacji,tym bardziej że nieraz trudno jest ocenić, na ile na te infekcje wpływmastosowaneleczenie,anailezaburzeniaodporności wywołanesamąchorobą.Poniżejzostaniekrótkoomówione ryzykopowikłańinfekcyjnychwywołanychnajczęściejstoso- wanymiwPolsceschematamichemioterapiiCLL.

Chlorambucyl

Pomimo dużego rozpowszechnienia schematów zawierają- cych analogi puryn, chlorambucyl (Chl), należący do grupy lekówalkilujących,jestwciążdośćszerokostosowany,szcze- gólnieupacjentówstarszychiobciążonychpoważnymichoro- bamiwspółistniejącymi.Jest onuważanyzalekstosunkowo bezpiecznynawetprzydługotrwałympodawaniu.Powikłania infekcyjne obserwowane u pacjentów otrzymujących Chl, fludarabinę(FA)orazskojarzenieobu tychlekówbyły przed- miotem analizy przeprowadzonej przez Morrison i wsp. [2].

Spośród189chorychotrzymującychmonoterapięChlinfekcje wystąpiłyu61(32%)osób,wtymciężkieu17(9%)pacjentów.

Czynniketiologicznyzostałzidentyfikowanywok.10%przy- padkówzakażeńiw17%przypadkówzakażeńciężkich.U5%

chorych,uktórychrozpoznanojakąkolwiekinfekcję,patoge- nembyłwirusVaricella-Zoster(VZV),u5%chorychprzyczyną infekcji był Herpes simplex (HSV), u 4% – bakterie Gram- -dodatniei również u 4% chorych – bakterie Gram-ujemne, natomiastu1%chorychbyłytogrzybyzrodzajuCandida.Nie zaobserwowano zakażeń kropidlakowych ani Pneumocystis carinii.Zbliżoneproporcjezaobserwowanowpopulacjichorych z infekcjami ciężkimi (VZV: 1%, HSV: 2%, bakterie Gram- -dodatnieiGram-ujemnepo2%).Najczęstsząlokalizacjąinfe- kcjibyłydrogioddechowe(górne:23%,dolne:30%pacjentów), rzadziejbyłatoskóraitkankimiękkie(19%pacjentów)oraz drogimoczowe(7%)[2].Winnychopublikowanychbadaniach, które, jak wspomniano wcześniej, były ukierunkowane na ocenęskutecznościleczenia,odsetek pacjentówzinfekcjami stopniaIII/IVbyłniewielkiinieprzekraczał10%(np.Raiiwsp.

9%[14],Knaufiwsp.0%[15],Eichhorstiwsp.4%[16]).Wydaje się więc, że Chl jest bezpiecznym lekiem, a występujące podczasjegostosowaniainfekcjesąwywołanepowszechnymi patogenamiinajczęściejmająłagodnyprzebieg.

Fludarabina

Fludarabina w skojarzeniu z cyklofosfamidem i rytuksy- mabem(FCR)jestobecnieuznawanazaschematreferencyjny

w leczeniuCLL uosóbwzględniemłodychinieobciążonych poważnymichorobamiwspółistniejącymi,pozwalającyuzys- kać wysokiodsetek odpowiedzi,wtym remisji całkowitych.

Postęp, jaki się dokonał w leczeniu CLL, nastąpił jednak kosztem wystąpienia działań niepożądanych związanych z zastosowaniem schematu FCR, m.in.takich jak mielotok- syczność i immunosupresja. Już od chwili wprowadzenia analogów puryndopraktykiklinicznejzwracanouwagęna ich działanie limfocytotoksyczne, szczególnie w stosunku dolimfocytów CD4,których obniżonaliczba utrzymujesię nieraz kilkalat pozakończeniuterapii. Powodujetozabu- rzenia odpornościkomórkowej izwiększonąpodatnośćna infekcje oportunistyczne. Leki te mają również działanie mielosupresyjne i powodują nieraz długotrwałą neutrope- nię[17,18]. Wcytowanymwyżej badaniuMorrison iwsp.

[2] infekcjewystępowałyczęściejuchorychotrzymujących FA w monoterapii niż Chl (infekcje ogółem: odpowiednio 41,0% oraz32,3%,ciężkieinfekcje: odpowiednio15,4%oraz 9,0% pacjentów). Podobniejak w grupie otrzymującej Chl, najczęstszympatogenembyływirusyVZV(13%),HSV(10%), bakterieGram-dodatnie(8%),Gram-ujemne(5%)orazdroż- dżaki (3% pacjentów). Pneumocystydoza wystąpiła u0,5%

chorychleczonychFA,niezaobserwowanonatomiastzaka- żeń kropidlakiem. Istotnąróżnicęw częstościzachorowań (wyższaupacjentówotrzymującychFA)ujawnionojedynie dla infekcji VZV [2]. Wyższą częstość zachorowań na infekcje stopniaIII/IVuchorychleczonychFAwstosunku doChlstwierdziliteżRaiiwsp.(odpowiednio16%i9%)[14]

oraz i Eichhorst i wsp. (odpowiednio 8% i 4%) [16], choć w obu tych doniesieniach różnica nie osiągnęła progu istotnościstatystycznej(p=0,08i0,3).Nawzmiankęzasłu- guje tu fakt,że uchorychtychnie stosowanoprofilaktyki przeciwinfekcyjnej. Obserwacje porównywalne z doniesie- niami dotyczącymi Chl poczynili Eichhorst i wsp. [19]

w grupie182młodszych chorychotrzymującychFA,uktó- rych również nie stosowano profilaktyki przeciwinfekcyj- nej,aczęstośćinfekcjistopniaIII/IVbyłastosunkowoniska, bo wyniosła 9%. Flinn i wsp. [20] natomiast odnotowali gorączki neutropeniczne i infekcje III–V stopnia u 19%

spośród 132chorychleczonych FAwmonoterapii. Zwraca tu uwagę fakt, że jedynie u 3% pacjentów wystąpiły zakażenia bez towarzyszącej neutropeniiIII/IVstopnia, co sugerowałoby, że przyczyną powikłań infekcyjnych po leczeniu tym lekiem jest przede wszystkimjego działanie mielosupresyjne [20]. Na uwagę zasługują obserwacje, że skojarzenie FAzcyklofosfamidem(schematFC)niezwięk- sza zapadalności na ciężkie infekcje i infekcje oportunis- tycznewporównaniuzFAwmonoterapii[19,20],podobnie jak skojarzenie FC z rytuksymabemw stosunku do sche- matu FC [21]. Częstość infekcji stopnia III i IV w tym ostatnim badaniu wynosiła 21% w grupie chorych leczo- nychFC,natomiast25%wramieniuFCR.

Kladrybina

Innymlekiemzgrupyanalogów purynstosowanychw CLL zarówno w pierwszej linii, jak i w postaciach opornych/

nawrotowych, jest kladrybina (2-chlorodeoksyadenozyna, 2-CdA). Badania przeprowadzone w polskiej populacji pod egidą PALG wykazały, że schemat CC (cyklofosfamid

i 2-CdA) cechuje się podobną skutecznością i podobnym profilem toksyczności jak FC. Sugeruje się też, że lek ten możebyćskuteczny uchorychz aberracjamigenuP53[22, 23].Szczegółowaanaliza powikłańinfekcyjnychzaobserwo- wanychwgrupie 126pacjentówleczonych2-CdAzpredni- zonem wykazała, że infekcje różnego stopnia i gorączka nieznanego pochodzenia (fever of unknown origin; FUO) wystąpiły u 71 (56%) osób, istotnie częściej niż w grupie porównawczej 103 chorych otrzymujących Chl z prednizo- nem(41osób,40%)[24].Analiza skutecznościibezpieczeń- stwa schematów na bazie 2-CdA w leczeniu II linii CLL wykazała, że ciężkie infekcje i FUO wystąpiły u 25% tak leczonych chorych, a więc z podobną częstością jak u pa- cjentów otrzymujących 2-CdA w pierwszej linii (27%) [25].

Skojarzenie 2-CdA podawanego przez 5 dni z cyklofosfami- dem i mitoksantronem (CMC5) spowodowało zwiększenie odsetkapacjentówzapadającychnaciężkieinfekcjeiFUOdo 55%,podczasgdyuchorychotrzymujących2-CdAprzez3dni (CMC3)odsetektenwyniósł23,8%[26].Opublikowanewroku 2006przeztensamzespółautorówporównanieskuteczności itoksyczności2-CdAwmonoterapii,schematuCCorazCMC3 wykazało,żeczęstośćinfekcjiIII/IVstopniaorazFUO wyno- siła odpowiednio 27%, 34% oraz 40%, co było na granicy istotnościstatystycznej[27].Wogłoszonymwbieżącymroku podsumowaniu odległych wyników tego badania stwier- dzono, że ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożąda- nych, w tym infekcji, jest podobne we wszystkich trzech grupachpacjentów[28].

Inneleki

W leczeniu CLL zarówno pierwszej, jak i kolejnych linii coraz szerzejstosowanajestbendamustyna (Ben),preparat łączący właściwości leków alkilujących i analogów puryn.

Jest ona traktowana jako alternatywa do Chl u chorych, u których istnieją przeciwwskazania do FA. Opublikowano badanie III fazy wykazujące przewagę Ben nad Chl co do odsetkaodpowiedzi i długości czasuprzeżycia wolnego od wznowy przy stosunkowo niskiej toksyczności. Odsetek pacjentów,uktórychwystąpiłyinfekcjeIII/IVstopnia,wyno- sił8% w grupieotrzymującej Ben(3% uchorych leczonych Chl),awięcbyłniższyniżodnotowanywwiększościbadań nad toksycznością FA. Wynika to głównie ze słabszego działaniamielosupresyjnegoleku[15].

Należy także wspomnieć o alemtuzumabie, będącym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD52, którego skuteczność wykazano w CLL, w tym także uchorychzaberracjami17p/mutacjamiP53.Lekten,aktual- nie w Polsce niedostępny do leczeniachorych na CLL, ma silne właściwości immunosupresyjne wynikające zarówno z działania limfopenizującego, jak i z jego mielotoksycz- ności. Problemem o szczególnym znaczeniu są infekcje oportunistyczne,zwłaszczareaktywacjawirusacytomegalii.

Profilaktyka powikłań infekcyjnych w CLL

Nie ma dotychczas jednolitych, ogólnie przyjętych zasad postępowaniaprofilaktycznego w infekcjach występujących wprzebieguCLL.Uchorychzhipogammaglobulinemiąoraz

nawracającymi infekcjami stosuje się dożylne preparaty immunoglobulin, jednak nie majednoznacznych dowodów na skutecznośćtakiego postępowania. Opublikowanobada- nie wykazujące zmniejszenie się częstości infekcji lekkich i umiarkowanych, ale nie zaobserwowano wpływu takiego leczenianaciężkieinfekcjeinaśmiertelnośćzichpowodu [29]. Należy też podkreślić, że jest to leczenie bardzo kosztowne,aponadtoniekorygujeononiedoboruimmuno- globulin klas IgM i IgA. Kontrowersyjne jest też profilak- tycznestosowanieantybiotykówilekówprzeciwwirusowych u chorych leczonych analogami puryn. Wielu autorów zaleca kotrymoksazoltrzyrazywtygodniuwramachzapo- biegania pneumocystydozie, natomiast jako profilaktykę reaktywacji wirusa cytomegalii podaje się walacyklowir (nierefundowany w Polsce z tych wskazań) [7, 30]. Istnieją jednakrównieżpoglądy,żetakiepostępowaniepowinnobyć zarezerwowanedlapacjentówpodwyższonegoryzykainfek- cji oportunistycznych, przede wszystkim osób starszych i z limfopenią CD4. Należy też pamiętać, że u pacjentów otrzymujących analogi puryn, podobnie jak u leczonych chlorambucylem, najczęstszymi patogenami są bakterie Gram-dodatnieiGram-ujemne,cowynikaz silniemielosu- presyjnegodziałaniatychleków,natomiast infekcjeoportu- nistyczne występują stosunkowo rzadko. U pacjentów zwiększonego ryzykareinfekcji VZVpomocne jest profilak- tyczne stosowanie acyklowiru. Zaleca się szczepienie pacjentów przeciwkogrypie ibakteriom otoczkowym,choć nie ma pewności co do odpowiedniej jakości odpowiedzi układu odpornościowego, szczególnie u chorych z głęboką hipogammaglobulinemią.Uchorychzupośledzeniemodpo- wiedzi immunologicznej przeciwwskazane są natomiast szczepionkiżyweatenuowane[7].

Powikłania autoimmunologiczne

Procesy autoimmunologiczne, przebiegające bezobjawowo bądź prowadzące do cytopenii lub też, sporadycznie, do objawów dotyczących narządów niehematopoetycznych, występują niekiedy już przyrozpoznaniu CLL lub nawet je wyprzedzają,częściejjednakpojawiająsięw czasietrwania choroby [31]. Ich częstość była początkowo szacowana na ponad20%pacjentów,obecniejestonaocenianana5–10%, co być możema związek z większąwykrywalnościąsamej białaczki,np.poprzezwykonaniemorfologiikrwiprzyokazji badań z innych wskazań [32]. Najczęstszym objawem kli- nicznymtychcytopeniijestniedokrwistośćautoimmunohe- molityczna (autoimmunohaemolytic anemia; AIHA), niekiedy współistniejąca z małopłytkowością autoimmunologiczną (zespół Evansa). Jest ona spowodowana obecnością auto- przeciwciałantertroctarnychnajczęściejtypuciepłegoklasy IgG[33].

W patomechanizmie niedokrwistości kluczową rolę odgrywamechanizmcytotoksycznościkomórkowejzależnej od przeciwciał (antibody-dependent cell cytotoxicity; ADCC), polegający na niszczeniu przez makrofagi krwinek opła- szczonych przez autoprzeciwciała [34]. Do rozwoju ADCC usposabia obecność autoprzeciwciał opłaszczających

erytrocyty, wykrywanych dodatnim bezpośrednim testem antyglobulinowym (direct antiglobulin test; DAT), jednak, jak to będzie omówione poniżej, dodatni DAT nie przesądza o rozwoju AIHA, jak również jego ujemny wynik nie wyklucza rozwoju AIHA w przyszłości. W najnowszych publikacjach częstość dodatniego DAT u chorych na CLL oceniasięna7–14%[4,19,35,36].Ponadtojużw roku1966 zaobserwowano,żelekialkilującemająwłaściwośćinduko- waniaAIHAw chorobach limfoproliferacyjnych,a w latach 90. ubiegłego wieku opisano zwiększoną częstość AIHA u chorych leczonych analogami puryn [37–40]. Było to przesłanką przeprowadzenia badań obserwacyjnych doty- czącychczęstościwystępowaniadodatniegoDATorazAIHA uchorychnaCLLleczonychróżnymiprotokołamizawierają- cymianalogipurynilekialkilujące.Takąanalizę,opartąna populacji777pacjentówuczestniczącychwbrytyjskimbada- niuLFRCLL4,opublikowanow2007oraz2008 roku[35,41].

Chorzy byli leczeni Chl, FA lub schematem FC. W chwili włączenia do badania dodatni DAT stwierdzono u 14%

pacjentów, natomiast AIHA rozwinęła się u 10% chorych.

AIHAwystąpiław czasietrwania obserwacjiu 28%pacjen- tówzdodatnimitylkou8%zujemnymDAT;niewystąpiła natomiastodpowiedniou72i92%chorych.Wartośćpredyk- cyjnadodatniaDATcodorozwojuAIHA,czyliprawdopodo- bieństwo rozwoju AIHA u chorych z dodatnim DAT, wyniosławięc28%,natomiastwartośćpredykcyjnaujemna (prawdopodobieństwo niewystąpienia AIHA u chorych z ujemnym DAT) została oszacowana na 93%. Na uwagę zasługuje spostrzeżenie, że u 13 chorych DAT był ujemny przedleczeniemadodatnipojegozakończeniu,u19nato- miastuległnegatywizacjiwtrakcieterapii.Istotnąobserwa- cją było to, że AIHA występowało dwukrotnie rzadziej uchorychleczonychFC(5%)niżupacjentówotrzymujących FA w monoterapii (11%) lub Chl (12%). Analiza metodą wieloczynnikowej regresji logistycznej wykazała, że nieza- leżnymiczynnikamiryzykarozwojuAIHAbyłdodatniDAT, leczenie Chl lub FA w monoterapii (trzykrotnie wyższe ryzyko w stosunku do schematu FC), stadium C według Bineta oraz starszy wiek. Dodatni DAT okazał się też niekorzystnym czynnikiem rokowniczym co do przeżycia całkowitegooraz wolnego od progresji. Należy jednakzau- ważyć, że taka zależność pomiędzy DAT a AIHA u pacjentów leczonych fludarabiną oraz FC nie została wykazana w badaniach Eichhorst i wsp. [19]. Zespół ten zaobserwował ponadtoAIHA u 7,7% chorych leczonychFA oraz u 2,8% otrzymujących FC, a różnica była na granicy istotności statystycznej (p=0,06). Oceniano też częstość wystąpieniaAIHAupacjentówleczonychFCR.Stwierdzono jąutrzechspośród 13chorych (23%)z dodatnimDAToraz u 7 spośród 88 (8%) z ujemnym odczynem antyglobulino- wym [34]. Podobnie niski (5,8%) odsetek pacjentów, uktórychpodczas lub po zakończeniu leczeniaza pomocą schematu FCR wystąpiła AIHA, zaobserwowali Borthakur i wsp. [42]. Co ciekawe, aż u 82,4% tych chorych DAT był negatywny.Autorzy konkludują, żeujemnywynikDATnie wykluczaautoimmunohemolitycznegotłaniedokrwistości.

Omawiane zjawisko było też przedmiotem analizy w kontekście leczeniaCLLza pomocą2-CdA.Wgrupie 114 chorych otrzymujących chemioterapię na bazie tego leku AIHAzdodatnimDATwystąpiłau25(21,9%)osób, spośród

których u dwóch DAT przed leczeniem był ujemny. Co ciekawe, u 6 osób kontynuacja terapii doprowadziła do ustąpienia hemolizy i negatywizacji testu, natomiast u 8 objawy hemolizy uległy istotnemu złagodzeniu przy nadal pozytywnym wyniku DAT [43]. Leczenie analogami purynmawięcwielokierunkowywpływnazjawiskaautoim- munologiczneiuniektórychpacjentówmożeprzyczynićsię doichzłagodzenialubustąpienia.

Obrazkliniczno-hematologicznyAIHAnieróżnisięistot- nie odniedokrwistości hemolitycznychna innym tle. Pod- stawąrozpoznaniajesthiperbilirubinemia zprzewagąfrak- cji pośredniej, podwyższenie aktywności LDH, obniżenie poziomu haptoglobiny oraz wzrost liczby retykulocytów, choćtenostatniwskaźnik możeniewystąpić wprzypadku znacznego upośledzenia erytropoezyszpikowej. Wleczeniu stosuje się kortykoidy – prednizon 1–1,5mg/kg/dziennie przez 2–6tygodni, ewentualniewysokodawkowany metylo- prednizolon lub dożylne immunoglobuliny. W przypadku braku skuteczności kortykoidów proponuje się 4 cotygod- niowepodaniarytuksymabuwdawce375mg/m²znastępo- wym podtrzymywaniem cyklosporyną lub mykofenolanem mofetilu. Podobnie,nawrót hemolizyprzypróbie odstawie- niakortykoidówuzasadniapodaniecyklosporynylubrytuk- symabu,aichnieskutecznośćjestwskazaniemdosplenek- tomii. [30]. W leczeniu cytopenii autoimmunologicznych proponujesięteżschematkojarzącyrytuksymabzcyklofos- famidemideksametazonem(RCD)[44].

Małopłytkowośćautoimmunologiczna

Małopłytkowośćautoimmunologiczna (immunologicaltrombo- cytopenia; IT) jestrozpoznawana rzadziejniż AIHA, bou 1– 5% pacjentów[31, 45–47], choć w niedawno opublikowanej analizie przeprowadzonej w grupie 1750 chorych na CLL leczonych w Mayo Clinic częstość obu tych powikłań bia- łaczki była porównywalna i wynosi ok. 2% [48]. Należy jednakpodkreślić,żejestonaprawdopodobnieniedodiagno- zowana, gdyż w praktyce klinicznej nie dysponujemy wystarczająco czułymi metodami wykrywania przeciwciał przeciwpłytkowych, a ponadto przy liczbie płytek powyżej 20 G/l nie dajeona objawów skazy krwotocznej. Zapropo- nowano następującekryteriarozpoznaniaIT:szybkie(poni- żej2tygodni)iznaczne(<100G/lorazconajmniej połowa wyjściowej wartości) obniżenie się liczby płytek krwi, pra- widłowalubwzmożonamegakariopoezawszpiku,nieobec- ność splenomegaliiorazniepobieranieleczeniacytostatycz- negowpoprzedzającymmiesiącu[45].Wpraktyceklinicznej jednak diagnoza IT jest najczęściej rozpoznaniem z wykluczenia. Opublikowana w roku 2008 analiza grupy 1278 chorych na CLL leczonych w ośrodkach włoskich wykazałazwiązekITz niezmutowanymstanem genuIgVH, dodatnim DAT oraz wystąpieniem AIHA. Autorzy ponadto wykazali niekorzystny, niezależny oduznanych czynników rokowniczych, wpływ IT na całkowite przeżycie chorych [45]. Nie ma ustalonych standardów postępowania w IT.

Proponuje się podobne postępowanie jak w samoistnej małopłytkowości autoimmunologicznej oraz AIHA (korty- koidy, rytuksymab,immunoglobuliny,splenektomia).Odpo- wiedź nakortykoterapię1liniiwynosi50–60%, nasplenek- tomię natomiast ok. 70% [30]. Ocena występowania IT

w polskiej populacji 777 chorych na CLL włączonych do badańklinicznychpodegidąPALG[49]ujawniłatopowikła- nieu7,1%pacjentówleczonychschematami zawierającymi 2-CdA,cojest częstościąporównywalnądogrupyotrzymu- jącejChl.Medianaczasujegowystąpieniawynosiłapółroku od rozpoczęcia leczenia schematami zawierającymi 2-CdA i2lataodwłączeniadoleczeniachlorambucylu. Nakorty- koterapięodpowiedziało35%,chemioterapię54%,asplenek- tomię75%analizowanychpacjentów.Inaczejniżwcytowa- nym wyżej badaniu Visco i wsp. [45], nie stwierdzono wpływuITnacałkowiteprzeżyciepacjentów.

Inne powikłania autoimmunologiczne

Do rzadkich powikłań autoimmunologicznych dotyczących układu krwiotwórczego należy czysta aplazja czerwono- krwinkowa (pure red cell aplasia; PRCA) oraz neutropenia autoimmunologiczna (immunological neutropenia; IN). Ich częstość ocenia sięna<1% przypadków.Rozpoznanie tych stanów wymaga badania histopatologicznego szpiku mają- cego na celu ilościową i jakościową ocenę erytropoezy igranulopoezy. W przypadkuPRCA należy ponadtowyklu- czyćinfekcjewirusowe(EBV,CMV,parwowirusy).Rozpozna- nie obu tych stanów może być trudne, szczególnie w różnicowaniu z wyparciem erytropoezy szpikowej przez klonbiałaczkowy orazz przedłużonąneutropeniąpolecze- niuanalogamipuryn.WleczeniuPRCA,podobniejakAIHA, proponujesiękortykoidy,lekiimmunosupresyjneirytuksy- mabewentualniewskojarzeniuzcyklofosfamidemideksa- metazonem. Nie ma natomiast jednoznacznie ustalonego sposobupostępowaniawIN[31,46,47,50].

Przebieg CLL może też być wikłany przez choroby autoimmunologiczne niedotyczące układu krwiotwórczego.

Badacze włoskiej grupyGIMEMA przeanalizowali 194 przy- padki CLL przebiegających z zaburzeniami autoimmunolo- gicznymi. U 30 spośród nich stwierdzili autoimmunolo- giczne choroby innych układów: pęcherzyca (9 pacjentów), chorobaHashimoto (8 pacjentów),reumatoidalnezapalenie stawów (4 pacjentów), autoimmunologiczne zapalenie kłę- buszków nerkowych, autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka, toczeń trzewny, zespół Sjögrena, zapale- nie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, wrzodziejące za- paleniejelitagrubegoichorobaRaynauda(pojednejosobie).

U93spośród227(41%)chorychnaCLLwykrytoconajmniej jedenserologicznymarkerzaburzeńautoimmunologicznych, głównie ANA, ACA, RF,anty-TPO/anty-TGi SMA.W odróż- nieniuodAIHAorazITwystępującychgłówniewzaawanso- wanychstadiach, markeryte byłystwierdzane preferencyj- nie u chorych w stadium A zaawansowania klinicznego [33].

Podsumowanie

Skłonnośćdoinfekcji oraz procesyautoimmunologiczne są następstwami występujących u chorych na CLL głębokich zaburzeńróżnychelementówukładuodpornościowego.Pro- wadzą one do upośledzenia eliminacji antygenów obcych, w tym drobnoustrojów i/lub do zmniejszenia tolerancji

autoantygenów.Zwiększonapodatnośćnazakażenia,wyni- kająca z obserwowanych w CLL niedoborów odporności i pogłębiana przez leki o działaniu immuno- imielosupresyjnym,jestprzyczynąinfekcji,niejednokrotnie ciężkichi prowadzących doskróceniaprzeżyciapacjentów.

Zjawiska autoimmunologiczne,z którychnajczęstszym jest AIHA, z reguły nie stwarzają bezpośredniego zagrożenia życia i zgodnie z większością doniesień nie wpływają na całkowite przeżycie pacjentów. Mogą one jednak znacznie pogarszaćjakośćżycia,aponadtoczęstowymagająpodawa- nia leków immunosupresyjnych pogłębiających skłonność do zakażeń. Dlatego też u chorych na CLL tak istotnejest prowadzenie profilaktyki przeciwinfekcyjnej oraz nadzór w aspekcie istniejącego ryzyka wystąpienia wymagających leczeniapowikłańautoimmunologicznych.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiUEorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] MolicaS.Infectionsinchroniclymphocyticleukemia:risk factors,andimpactonsurvival,andtreatment.Leuk Lymphoma1994;13:203–214.

[2] MorrisonVA,RaiKR,PetersonBL,etal.Impactoftherapy withchlorambucil,fludarabine,orfludarabineplus chlorambuciloninfectionsinpatientswithchronic lymphocyticleukemia:IntergroupStudyCancerand LeukemiaGroupB9011.JClinOncol2001;19:3611–3621.

[3] ItäläM,HeleniusH,NikoskelainenJ,RemesK.Infections andserumIgGlevelsinpatientswithchroniclymphocytic leukemia.EurJHaematol1992;48:266–270.

[4] KeatingMJ,O'BrienS,AlbitarM,etal.Earlyresultsofa chemoimmunotherapyregimenoffludarabine, cyclophosphamide,andrituximabasinitialtherapyfor chroniclymphocyticleukemia.JClinOncol2005;23:

4079–4088.

[5] AittoniemiJ,MiettinenA,LaineS,etal.Opsonising immunoglobulinsandmannan-bindinglectininchronic lymphocyticleukemia.LeukLymphoma1999;34:381–385.

[6] FrancisS,KaranthM,PrattG,etal.Theeffectof immunoglobulinVHgenemutationstatusandother prognosticfactorsontheincidenceofmajorinfectionsin patientswithchroniclymphocyticleukemia.Cancer 2006;107:1023–1033.

[7] RolińskiJ,PasiarskiM,HusI,GóźdźS.Profilaktykaileczenie zakażeńuchorychnaprzewlekłąbiałaczkęlimfocytową.

ActaHaematolPol2013;44:99–103.

[8] KeatingMJ,O'BrienS,LernerS,etal.Long-termfollow-upof patientswithchroniclymphocyticleukemia(CLL)receiving fludarabineregimensasinitialtherapy.Blood1998;92:

1165–1171.

[9] WadhwaP,MorrisonVA.Infectiouscomplicationsof chroniclymphocyticleukemia.SeminOncol2006;33:

240–249.

[10] RavandiF,O'BrienS.Immunedefectsinpatientswith chroniclymphocyticleukemia.CancerImmunol Immunother2006;55:197–209.

[11] SinisaloM,AittoniemiJ,KoskiT,etal.Similarhumoral immunityparametersinchroniclymphocyticleukemia patientsindependentofVHgenemutationstatus.Leuk Lymphoma2004;45:2451–2454.

[12] AbbasiF.Infectiousdiseasesandclinicalcomplications duringtreatmentinCLL. W:OpezzoP,red.Chronic LymphocyticLeukemia.Rijeka:InTech;2012.p.367–382.

[13] BatlleM,RiberaJM,OriolA,etal.Pneumoniainpatients withchroniclymphocyticleukemia.Studyof30episodes.

MedClin(Barc)2001;116:738–740.

[14] RaiKR,PetersonBL,AppelbaumFR,etal.Fludarabine comparedwithchlorambucilasprimarytherapyfor chroniclymphocyticleukemia.NEnglJMed2000;343:

1750–1757.

[15] KnaufWU,LissichkovT,AldaoudA,etal.PhaseIII randomizedstudyofbendamustinecomparedwith chlorambucilinpreviouslyuntreatedpatientswithchronic lymphocyticleukemia.JClinOncol2009;27:4378–4384.

[16] EichhorstBF,BuschR,StilgenbauerS,etal.,GermanCLL StudyGroup(GCLLSG).First-linetherapywithfludarabine comparedwithchlorambucildoesnotresultinamajor benefitforelderlypatientswithadvancedchronic lymphocyticleukemia.Blood2009;114:3382–3391.

[17] ChesonBD.Infectiousandimmunosuppressive complicationsofpurineanalogtherapy.JClinOncol 1995;13:2431–2448.

[18] SamonisG,KontoyiannisDP.Infectiouscomplicationsof purineanalogtherapy.CurrOpinInfectDis2001;14:

409–413.

[19] EichhorstBF,BuschR,HopfingerG,etal.Fludarabineplus cyclophosphamideversusfludarabinealoneinfirst-line therapyofyoungerpatientswithchroniclymphocytic leukemia.Blood2006;107:885–891.

[20] FlinnIW,NeubergDS,GreverMR,etal.PhaseIIItrialof fludarabinepluscyclophosphamidecomparedwith fludarabineforpatientswithpreviouslyuntreatedchronic lymphocyticleukemia:USIntergroupTrialE2997.JClin Oncol2007;25:793–798.

[21] HallekM,FischerK,Fingerle-RowsonG,etal.Additionof rituximabtofludarabineandcyclophosphamideinpatients withchroniclymphocyticleukaemia:arandomised,open- label,phase3trial.Lancet2010;376:1164–1174.

[22] RobakT,JamroziakK,Gora-TyborJ,etal.Comparisonof cladribinepluscyclophosphamidewithfludarabineplus cyclophosphamideasfirst-linetherapyforchronic lymphocyticleukemia:aphaseIIIrandomizedstudybythe PolishAdultLeukemiaGroup(PALG-CLL3Study).JClin Oncol2010;28:1863–1869.

[23] RobakT,BlonskiJZ,WawrzyniakE,etal.Activityof cladribinecombinedwithcyclophosphamideinfrontline therapyforchroniclymphocyticleukemiawith17p13.1/

TP53deletion:reportfromthePolishAdultLeukemia Group.Cancer2009;115:94–100.

[24] RobakT,BlońskiJZ,KasznickiM,etal.Cladribinewith prednisoneversuschlorambucilwithprednisoneasfirst- linetherapyinchroniclymphocyticleukemia:reportofa prospective,randomized,multicentertrial.Blood 2000;96:2723–2729.

[25] RobakT,BłońskiJZ,KasznickiM,etal.Re-treatmentwith cladribine-basedregimensinrelapsedpatientswithB-cell chroniclymphocyticleukemia.Efficacyandtoxicityin comparisonwithprevioustreatment.EurJHaematol 2002;69:27–36.

[26] RobakT,BłońskiJZ,KasznickiM,etal.Cladribinecombined withcyclophosphamideandmitoxantroneasfront-line therapyinchroniclymphocyticleukemia.Leukemia 2001;15:1510–1516.

[27] RobakT,BlonskiJZ,Gora-TyborJ,etal.Cladribinealoneand incombinationwithcyclophosphamideor

cyclophosphamideplusmitoxantroneinthetreatmentof progressivechroniclymphocyticleukemia:reportofa prospective,multicenter,randomizedtrialofthePolish AdultLeukemiaGroup(PALGCLL2).Blood2006;108:473–479.

[28] RobakT,BlonskiJZ,Gora-TyborJ,etal.Long-termresultsof thePolishAdultLeukemiaGroupPALG-CLL2phaseIII randomizedstudycomparingcladribine-based combinationsinchroniclymphocyticleukemia.Leuk Lymphoma2013May31[Epubaheadofprint].

[29] CooperativeGroupfortheStudyofImmunoglobulinin ChronicLymphocyticLeukemia.Intravenous

immunoglobulinforthepreventionofinfectioninchronic lymphocyticleukemia.NEnglJMed1988;319:902–907.

[30] DeardenC.Disease-specificcomplicationsofchronic lymphocyticleukemia.HematologyAmSocHematolEduc Program2008;450–456.http://dx.doi.org/10.1182/

asheducation-2008.1.450.

[31] ZentCS,DingW,SchwagerSM,etal.Theprognostic significanceofcytopeniainchroniclymphocytic leukaemia/smalllymphocyticlymphoma.BrJHaematol 2008;141:615–621.

[32] ZentCS,KayNE.AutoimmuneComplicationsinChronic LymphocyticLeukaemia(CLL).BestPractResClinHaematol 2010;23:47–59.

[33] BarcelliniW,CapalboS,AgostinelliRM,etal.Relationship betweenautoimmunephenomenaanddiseasestageand therapyinB-cellchroniclymphocyticleukemia.

Haematologica2006;91:1689–1692.

[34] GehrsB,FriedbergR.Autoimmunehemolyticanemia.AmJ Hematol2002;69:258–271.

[35] DeardenC,WadeR,ElseM,etal.Theprognostic

significanceofapositivedirectantiglobulintestinchronic lymphocyticleukemia:abeneficialeffectofthe

combinationoffludarabineandcyclophosphamideonthe incidenceofhemolyticanemia.Blood2008;111:1820–1826.

[36] MauroFR,FoaR,CerrettiR,etal.Autoimmunehemolytic anemiainchroniclymphocyticleukemia:clinical, therapeutic,andprognosticfeatures.Blood2000;95:

2786–2792.

[37] LewisFB,SchwartzRS,DameshekW.X-radiationand alkylatingagentsaspossible‘‘trigger’’mechanismsinthe autoimmunecomplicationsofmalignant

lymphophroliferativedisease.ClinExpImmunol1966;1:

3–11.

[38] MontilloM,TedeschiA,LeoniP.Recurrenceofautoimmune thrombocytopeniaaftertreatmentwithfludarabineina patientwithchroniclymphocyticleukemia.Leuk Lymphoma1994;15:187–188.

[39] WeissRB,FreimanJ,KwederSL,etal.Hemolyticanemia afterfludarabinetherapyforchroniclymphocytic leukemia.JClinOncol1998;16:1885–1889.

[40] MyintH,CopplestoneJA,OrchardJ,etal.Fludarabine- relatedautoimmunehaemolyticanaemiainpatientswith chroniclymphocyticleukaemia.BrJHaematol1995;91:

341–344.

[41] CatovskyD,RichardsS,MatutesE,etal.Assessmentof fludarabinepluscyclophosphamideforpatientswith

chroniclymphocyticleukaemia(theLRFCLL4Trial):a randomisedcontrolledtrial.Lancet2007;370:230–239.

[42] BorthakurG,O'BrienS,WierdaWG,etal.Immune anaemiasinpatientswithchroniclymphocyticleukaemia treatedwithfludarabine,cyclophosphamideand

rituximab–incidenceandpredictors.BrJHaematol 2007;136:800–805.

[43] RobakT,Błasińska-MorawiecM,KrykowskiE,etal.

Autoimmunehaemolyticanaemiainpatientswithchronic lymphocyticleukaemiatreatedwith2-

chlorodeoxyadenosine(cladribine).EurJHaematol 1997;58:109–113.

[44] KaufmanM,LimayeSA,DriscollN,etal.Acombinationof rituximab,cyclophosphamideanddexamethasone effectivelytreatsimmunecytopeniasofchronic lymphocyticleukemia.LeukLymphoma2009;50:892–899.

[45] ViscoC,RuggeriM,LauraEvangelistaM,etal.Impactof immunethrombocytopeniaontheclinicalcourseof chroniclymphocyticleukemia.Blood2008;111:1110–1116.

[46] KyasaMJ,ParrishRS,SchichmanSA,ZentCS.Autoimmune cytopeniadoesnotpredictpoorprognosisinchronic lymphocyticleukemia/smalllymphocyticlymphoma.AmJ Hematol2003;74:1–8.

[47] HamblinT,OscierD,YoungB.Autoimmunityinchronic lymphocyticleukaemia.JClinPathol1986;39:713–716.

[48] ZentCS,DingW,ReinaldaMS,etal.Autoimmune cytopeniainchroniclymphocyticleukemia/small lymphocyticlymphoma:changesinclinicalpresentation andprognosis.LeukLymphoma2009;50:1261–1268.

[49] BlonskiJZ,RobakT,ChojnowskiK,etal.Immune thrombocytopeniainpatientswithchroniclymphocytic leukemiatreatedwithcladribine-basedregimentsor chlorambucil-follow-upofPALG-CLLrandomizedtrials.

EurJHaematol2013Mar23.http://dx.doi.org/10.1111/

ejh.12112[Epubaheadofprint].

[50] YooD,PierceL,LessinL.Acquiredpureredcellaplasia associatedwithchroniclymphocyticleukemia.Cancer 1983;51:844–850.