148
Kuru: 50 lat póŸniej
Kuru: 50 years later
Zak³ad Patologii Molekularnej i Neuropatologii Katedry Onkologii Uniwersytetu Medycznego w £odzi
Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Pawe³ P. Liberski, Zak³ad Patologii Molekularnej i Neuropatologii Katedry Onkologii UM w £odzi, ul. Czechos³owacka 8/10, 92-216 £ódŸ, e-mail: ppliber@csk.am.lodz.pl
Praca finansowana ze œrodków w³asnych
P
Paaw
wee³³ P
P.. L
Liib
beerrsskkii
R Reecceeiivveedd:: 22.10.2007 A Acccceepptteedd:: 22.10.2007 P Puubblliisshheedd:: 14.12.2007
SYMPOZJUM – KURU: 50 LAT
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Kuru jest tym unikalnym obszarem badañ, w którym praktycznie wszystkie osi¹gniêcia umo¿liwi³ osobisty wysi³ek badawczy dra Daniela Carletona Gajduska (ur. w 1923 r.), jednego z najwiêkszych uczonych XX wie-ku. John Collinge i Michael Alpers 11 i 12 paŸdziernika 2007 r. zorganizowali w Royal Society w Londynie sympozjum „The end of kuru: 50 years of research into an extraordinary disease”. Sympozjum to skupi³o ostatnich ¿yj¹cych badaczy kuru, którzy rozpoczêli swoje prace w latach piêædziesi¹tych ubieg³ego wieku, otwieraj¹c ca³y obszar badañ nad „wirusami powolnymi cz³owieka”, pod któr¹ to nazw¹, wprowadzon¹ przez Björna Sigurdssona, za³o¿yciela Institute of Experimental Pathology, University of Iceland, kryj¹ siê obecne priony. Badania nad kuru i wirusami powolnymi cz³owieka i zwierz¹t (prionami) przynios³y ju¿ dwie nagrody Nobla – w 1976 dla D.C. Gajduska (wraz z Baruchem Blumbergiem, ur. 1925 r.) oraz w 1997 dla Stanleya B. Prusinera (ur. 1942 r.). Trzecia Nagroda Nobla tak¿e poœrednio odnosi siê do wymienionych ba-dañ. Otrzyma³ j¹ Kurt Wütrich (ur. 1938 r.) za „wk³ad w rozwój spektroskopii magnetycznego rezonansu j¹-drowego dla okreœlenia trójwymiarowej struktury makromoleku³ biologicznych w roztworze”, miêdzy innymi okreœlenia po raz pierwszy w 1996 r. struktury bia³ka prionu.
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: kkuurruu,, pprriioonnyy,, nneeuurrooppaattoollooggiiaa,, bbllaasszzkkii aammyyllooiiddoowwee,, DD..CC.. GGaajjdduusseekk
S
Su
um
mm
maarryy
Kuru is that unique field of scientific research, in which practically everything what has been achieved, had been achieved due to personal research endeavor of Daniel Carleton Gajdusek (born in 1923), one of the greatest scientists of the XX century. In October 11-12th, John Collinge and Michael Alpers organized at the
Royal Society, London, UK, a meeting “The end of kuru: 50 years of research into an extraordinary disease”. That meeting was attended by the last survivors of early kuru research, who pioneered their work in the fi-fties of the XX century to open a new field of “slow viruses of man”. The latter term has been introduced by Björn Sigurdsson, who developed Institute of Experimental Pathology, University of Iceland. The term “slow viruses” has been then replaced by the term “prions”. The kuru field has been already honoured by two No-bel prizes – to Dr. D.C. Gajdusek (1976 with Baruch Blumberg, born in 1925) and to Stanley B. Prusiner (1997, born in 1942) and contributed to the third – for Kurt Wüthrich (born in 1938) for “for his develop-ment of nuclear magnetic resonance spectroscopy for determining the three-dimensional structure of biolo-gical macromolecules in solution”. One of those molecules was prion protein in 1996.
K
149
K
uru jest tym unikalnym obszarem badañ, w któ-rym praktycznie wszystkie osi¹gniêcia umo¿liwi³ osobisty wysi³ek badawczy dra Daniela Carle-tona Gajduska (ur. 1923 r.) (rys. 1), jednego z najwiêk-szych uczonych tego wieku(1). John Collinge i MichaelAlpers 11 i 12 paŸdziernika 2007 r. zorganizowali w Royal Society w Londynie sympozjum „The end of kuru: 50 years of research into an extraordinary disease”. Sympozjum to skupi³o ostatnich ¿yj¹cych badaczy ku-ru, którzy rozpoczêli swoje prace w latach piêædziesi¹-tych ubieg³ego wieku, otwieraj¹c ca³y obszar badañ nad „wirusami powolnymi cz³owieka”, pod któr¹ to nazw¹, wprowadzon¹ przez Björna Sigurdssona (1913-1959) za³o¿yciela Institute of Experimental Pathology, Uni-versity of Iceland, kryj¹ siê obecne priony. Badania nad kuru i wirusami powolnymi cz³owieka i zwierz¹t (prio-nami) przynios³y ju¿ dwie nagrody Nobla – w 1976 dla D.C. Gajduska (wraz z Baruchem Blumbergiem, ur. 1925 r.) oraz w 1997 dla Stanleya B. Prusinera (ur. 1942 r.). Trzecia Nagroda Nobla tak¿e poœrednio odnosi siê do wymienionych badañ. Otrzyma³ j¹ Kurt Wütrich (ur. 1938 r.) za „wk³ad w rozwój spektroskopii magnetycznego rezonansu j¹drowego dla okreœlenia trójwymiarowej struktury makromoleku³ biologicznych w roztworze”, miêdzy innymi okreœlenia po raz pierwszy w 1996 r. struktury bia³ka prionu.
W swoim wyk³adzie wyg³oszonym 11 paŸdziernika 2007 r. D.C. Gajdusek powiedzia³, ¿e badania nad kuru zapo-cz¹tkowa³y ca³y obszar badañ sprowadzaj¹cych siê do odpowiedzi na pytanie, „w jaki sposób mo¿emy
zacho-waæ swoistoœæ biologiczn¹ poprzez procesy molekular-nego „odlewania” (casting) i modelowania (moulding) bez udzia³u DNA i RNA. Nasuwaj¹ce siê skojarzenia to tworzenie skamienielin poprzez replikacj¹ moleku-larn¹, powstawanie stalaktytów i stalagmitów oraz nu-kleacja galaktyk”.
Kuru w jêzyku Fore (rys. 3) znaczy „dr¿eæ”, z zimna lub z gor¹czki. Ludzie z plemienia Fore u¿ywali odczasow-nikowej formy rzeczownika kuru na okreœlenie zawsze œmiertelnej choroby, która zabija³a ich dzieci i kobiety (rys. 4-6), rzadziej mê¿czyzn(2-10). Pe³n¹ bibliografiê kuru
do 1975 roku opracowali Alpers i wsp.(11)Kuru zawsze
szerzy³a siê, i tak jest obecnie, jedynie wœród cz³onków grupy lingwistycznej (plemienia) Fore zamieszkuj¹cej w Górach Wschodnich (Eastern Highlands) Papui-No-wej Gwinei (rys. 7) i tych s¹siaduj¹cych plemion, które ³¹czy³y siê z Fore poprzez ma³¿eñstwa [Auyana, Awa, Usurufa, Kanite, Keiagana, Yate, Kamano, Kimi (Gimi)]. U innych zaœ grup, których nie ³¹czy³o z Fore ani ma³-¿eñstwo, ani adopcja (Anga, czyli KuKuKuKu lub geo-graficzne odleg³e Yagaria, i Auyana) kuru nie wystêpo-wa³a. Po raz pierwszy kuru odnotowano na prze³omie wieków w wiosce Uwami zamieszka³ej przez plemiê Keia-gana, a nastêpnie choroba rozprzestrzeni³a siê na Awan-da, nale¿¹ce do pó³nocnych Fore, z którymi ³¹czy³y mieszkañców Uwami ma³¿eñstwa i adopcja. W ci¹gu nastêpnych dwudziestu lat kuru przenios³a siê g³êbiej, na wioski Kasokana (1922, wg Lindenbaum)(12)oraz
Miarasa pó³nocnego Fore i dalej w ci¹gu nastêpnej de-kady, a oko³o 30 lat przed pocz¹tkiem badañ nad t¹
Rys. 1. Dr D. Carleton Gajdusek podczas sympozjum „The end of kuru: 50 years of research into an extraordinary disease”, Londyn, 11-12 paŸdziernika 2007 r.
150
chorob¹ osi¹gnê³a wioski Wanikanto i Kamira nale¿¹-ce do po³udniowych Fore. Kuru sta³a siê endemiczna we wszystkich wioskach, w których odnotowano wcze-œniej pierwsze przypadki tej choroby, a „hiperendemicz-na” wœród po³udniowego Fore.
Historia badañ nad kuru jest interesuj¹ca i warto j¹ tu-taj przedstawiæ w zarysie. Dr D.C. Gajdusek po raz pierwszy us³ysza³ o kuru od Roya Scragga, dyrektora zdrowia publicznego w Port Moresby, który zna³ wcze-œniejszy raport dra Vin Zigasa (wspó³odkrywcy kuru), wys³any w 1956 r. do dra Johna Gunthera(1). W
mar-cu 1957 r. Gajdusek do³¹czy³ do Zigasa, pe³ni¹cego wówczas rolê Medical Officer w Kainantu, Eastern High-land District of the Territory of Papua and New Guinea. Kanibalizm (zjadanie zmar³ych krewnych) wystêpowa³ nie tylko w regionie kuru, ale tak¿e wœród wielu plemion zamieszkuj¹cych Góry Wschodnie (Eastern Highlands), w których ta choroba nigdy siê nie pojawi³a(5,12-14). Fore
przejêli kanibalizm od Keiagana i Kamano, bêd¹c praw-dopodobnie ostatni¹ grup¹ jêzykow¹ (plemieniem), któ-ra sta³a siê kanibalami w pasie na pó³noc i po³udnie od Goroka(12). Kanibalizm ten nosi w literaturze zachodniej
nazwê „rytualny”, ale wg entomologa Shirley Linden-baum nazwa ta jest myl¹ca(12). Podczas gdy palce i koœci
szczêki pozostawa³y zachowane celem komunikowania siê z nadprzyrodzonym (supernatural communication), sto-sunek Fore do konsumowanych zw³ok obraca³ siê wokó³ jego u¿yŸniaj¹cego (fertilizing), a nie moralnego efektu. Martwe cia³a pochowane w ogrodzie nasilaj¹ wzrost upraw. W podobny sposób cia³a ludzkie, tak jak miêso œwiñ
[ty-Rys. 3. Przedstawiciele grupy jêzykowej Fore. Dziêki uprzej-moœci dra D.C. Gajduska, Amsterdam, Holandia
Rys. 2. Michael Alpers podczas sympozjum „The end of kuru: 50 years of research into an extraordinary disease”, Londyn, 11-12 paŸdziernika 2007 r.
Rys. 4. Kobieta z zaawansowan¹ kuru. Dziêki uprzejmo-œci dra D.C. Gajduska, Amsterdam, Holandia
151
powo hodowanych przez Fore], pomagaj¹ niektórymlu-dziom odzyskaæ [si³y](12).
Gdy cia³o ludzkie zosta³o przeznaczone do konsumpcji, ¿adna z jego czêœci, poza gorzkim pêcherzykiem ¿ó³cio-wym, nie pozostawa³a odrzucona. W nale¿¹cym do zmar-³ego starym ogrodzie z trzcin¹ cukrow¹ krewny ze strony matki rozcz³onkowywa³ cia³o, pos³uguj¹c siê bambuso-wym no¿em i kamiennym toporem. Na pocz¹tku usuwano d³onie i stopy, nastêpnie naciêciem otwierano ramiona i nogi celem oderwania miêœni. Otwierano klatkê piersio-w¹ i brzuch, [Fore] unikali rozerwania pêcherzyka ¿ó³cio-wego, którego gorzki smak zepsu³by miêso. Po oddzieleniu g³owy [Fore] rozkruszali czaszkê, aby wydobyæ mózg. Szpik wysysano z po³amanych koœci i niekiedy sproszkowane ko-œci by³y gotowane i jedzone. Pó³nocni Fore, ale nie po³u-dniowi, grzebali zw³oki na kilka dni, nastêpnie wydobywali je i jedli, gdy cia³o stawa³o siê „dojrza³e”, a robaki (mag-gots) by³y gotowane osobno jako delikatesy.
Gajdusek by³ wielokrotnie indagowany, kiedy pojawi³a siê hipoteza kanibalizmu jako mechanizmu szerz¹cego chorobê (rys. 3). Nawet kompletnie pijany – powie póŸ-niej Gajdusek – móg³ zauwa¿yæ, ¿e choroba endemiczna wœród kanibali musi szerzyæ siê przez jedzenie trupów. Hipoteza kanibalizmu jako vehiculum przenoszenia siê choroby nie by³a szerzej dyskutowana nie ze wzglêdu na jej brak, lecz raczej na jej ca³kowit¹ oczywistoœæ(1).
Pierwszym Europejczykiem, który eksplorowa³ Fore, by³ w roku 1936 poszukiwacz z³ota Ted Ubank. W latach trzydziestych i czterdziestych ubieg³ego wieku wielu po-szukiwaczy z³ota, protestanckich misjonarzy i urzêdni-ków osi¹gnê³o pó³nocn¹ granicê rejonu kuru. Wielu z nich (a póŸniej liczni antropolodzy) sta³o siê w pe³ni œwiadomych rytualnych praktyk endokanibalistycznych, które odbywa³y siê w Górach Wschodnich. Pierwsza wzmianka o kuru (skinguria w Pidgin) znajduje siê w
ra-portach oficerów patrolu z 1953 r. W 1951 i 1953 r. obecnoœæ tej choroby odnotowa³a para antropologów Berndt i Berndt(15). Kiedy wiedza o kuru szerz¹cej siê
w tym rejonie sta³a siê bardziej dostêpna, wiêkszoœæ lu-dzi przyby³ych z Zachodu od razu po³¹czy³a wystêpo-wanie endemii na tym obszarze z praktykowystêpo-waniem ka-nibalizmu. Pasa¿ kuru na szympansy, dokonany przez D.C. Gajduska i jego wspó³pracowników, uprawomoc-ni³ jedynie tê hipotezê (rys. 4-5)(16-19). Po zaprzestaniu
kanibalizmu liczba przypadków kuru zaczê³a spadaæ i z ka¿dym rokiem najm³odszy przypadek tej choroby by³ starszy ni¿ najm³odszy przypadek w roku poprzed-nim. Obecnie odnotowuje siê ju¿ jedynie dwa lub trzy przypadki kuru rocznie w wieku powy¿ej czterdziestu lat. Mieszkañcy obszaru kuru wierz¹, ¿e przenosi siê ona poprzez magiê (czary)(12). W celu rzucenia na przysz³¹
ofiarê „uroku” kuru czarownik musia³ zdobyæ jak¹œ czêœæ cia³a ofiary (w³osy, kawa³ki paznokci) lub wydali-ny, np. pod postaci¹ roœlin nasi¹kniêtych moczem lub ka³em, œlinê, krew lub czêœciowo ju¿ spo¿yte warzywa b¹dŸ u¿ywane okrycia. Obiekty te by³y opakowane liœæ-mi, co razem tworzy³o tzw. „pêczek kuru” (kuru bundle – rys. 6), który zanurza³o siê w jednym z licznych w tym rejonie mokrade³. Czarownik codziennie za pomoc¹ bambusowej tyczki potrz¹sa³ pêczkiem i robi³ to tak d³ugo, a¿ u ofiary wyst¹pi³o charakterystyczne dla kuru dr¿enie. Jako przeciwwagê dla uroku cz³onkowie klanu, z którego pochodzi³a ofiara, starali siê zidentyfikowaæ i zabiæ czarownika, aby zdj¹æ zaklêcie z ofiary, o ile nie uda³o siê czarownika przekupiæ lub zastraszyæ. Ponie-wa¿ czarownikami s¹ doroœli mê¿czyŸni, zaœ ofiarami kuru kobiety i dzieci przed inicjacj¹, niezale¿nie od p³ci, zabijanie czarowników (tukabu) do pewnego stopnia przywraca³o zaburzony stosunek mê¿czyzn do kobiet w populacji Fore. Odrêbn¹ spraw¹ by³a identyfikacja
Rys. 5. Dziecko z terminaln¹ kuru. Zwraca uwagê typowy zbie¿ny zez (strza³ka). Dziêki uprzejmoœci dra D.C. Gajduska, Amsterdam, Holandia
Rys. 6. Dziecko w zaawansowanej kuru podtrzymywane przez ojca. Dziêki uprzejmoœci dra D.C. Gajduska, Amsterdam, Holandia
152
czarownika dokonywana w procesie przepowiedni. Jed-n¹ z metod by³o zbieranie wody z ró¿nych Ÿróde³; wy-picie przez chorego na kuru wody ze Ÿród³a najbli¿sze-go czarownikowi powodowa³o gwa³towne wymioty, co identyfikowa³o miejsce jego zamieszkania. Innym spo-sobem by³o gotowanie ma³ych szczurów w bambuso-wych cylindrach, przy czym ka¿demu z nich nadawano (arbitralnie) nazwê podejrzanej osady (spo³ecznoœci). Po otwarciu zw³ok zwierzêcia okreœlone przebarwienia i zmiany wnêtrznoœci wskazywa³y lokalizacjê czarowni-ka. Tukabu by³o zrytualizowan¹ form¹ zabójstwa – kru-szenia koœci ramiennych i udowych oraz okolic nerek za pomoc¹ kamieni, uderzania w przedni¹ okolicê szyi kamiennymi lub drewnianymi pa³kami oraz gryzienia, a¿ do z³amania tchawicy i rozgniatania kamieniami i pa³kami zewnêtrznych narz¹dów p³ciowych. Infekcyjn¹ (lub postinfekcyjn¹ jak zapalenie mózgu von Economo i jego nastêpstwa pod postaci¹ pozakaŸnego parkinsonizmu) etiologiê kuru zak³adano praktycznie od pocz¹tku badañ(20). W liœcie do Gunthera,
datowa-nym 26 grudnia 1956 r., Zigas napisa³ o kuru jako o „formie zapalenia mózgu”(1), a Gajdusek i Zigas nawet
opóŸnili swoj¹ pierwsz¹ ekspedycjê, czekaj¹c na zbufo-rowan¹ glicerynê s³u¿¹c¹ do zabezpieczenia tkanek w celu dalszej izolacji potencjalnego wirusa. Poniewa¿
jednak kuru nie towarzyszy³a gor¹czka ani objawy za-palenia mózgu, np. œpi¹czka czy drgawki, zaœ w p³ynie mózgowo-rdzeniowym nie stwierdzano zapalnej pleo-cytozy lub podwy¿szonego poziomu bia³ka, a poœmiert-ne badanie mózgu nie wykazywa³o obecnoœci oko³o-naczyniowych nacieków zapalnych, etiologia zakaŸna choroby wyda³a siê nieprawdopodobna. Z kolei sze-roko zakrojone badania genetyczne i poszukiwanie tok-syn w œrodowisku nie dostarczy³y ¿adnej prawdopo-dobnej hipotezy(21-25). Próby zaka¿enia ma³ych zwierz¹t
laboratoryjnych lub wyizolowania bakterii, wirusów, leptospir czy riketsji przeprowadzone przez Gajduska, S.G. Andersona i Loisa Larkina z Hall Institute zakoñ-czy³y siê ca³kowitym niepowodzeniem.
W 1959 r. Gajdusek, wówczas prowadz¹cy badania w Papui-Nowej Gwinei, dosta³ list, datowany 21 lipca, od dra Williama Hadlowa, badacza scrapie z Rocky Mountain Laboratory, Hamilton(26). List ten wskazywa³
na analogiê pomiêdzy kuru a scrapie. Hadlow do³¹czy³ maszynopis innego listu przygotowywanego do druku w czasopiœmie „Lancet”(27). Dr Gajdusek odpowiedzia³,
¿e infekcyjna etiologia kuru jest stale brana pod uwagê; podobnie jak w „powolnych” neuroinfekcjach typu ki³y uk³adu nerwowego, toksoplazmozy czy trypanosomiazy; inokulacja naczelnych i ma³ych zwierz¹t laboratoryjnych
153
w celu ich d³ugiej obserwacji zosta³a ju¿ rozpoczêtaw 1957 r.. W tym czasie dr Gajdusek oczekiwa³ na bar-dziej optymalne inokulum pod postaci¹ dobrze zamro-¿onego mózgu (list datowany 28 lipca 1959 r.)(26).
W 1961 r. dr Gajdusek przedstawi³ pracê na X Kongre-sie Pacyfiku w Honolulu(19)pod znamiennym tytu³em
„Kuru: an appraisal of five years of investigation. With a discussion of the still undiscardable possibility of infectious agent”. W wyk³adzie tym stwierdzi³: Pomimo wszystkich danych genetycznych, zarówno obraz patolo-giczny, jak i epidemiologiczne w³aœciwoœci choroby ci¹gle [persistently] sugeruj¹, ¿e jakaœ dotychczas przeoczona, przewlek³a infekcja mikroorganizmem mo¿e byæ odpowie-dzialna za patogenezê kuru. I w innym miejscu, doty-cz¹cym ju¿ scrapie: Tak wiêc mamy do czynienia z nie-zwyk³ym zjawiskiem pasa¿owalnego czynnika, który, jasno spe³niaj¹c wszystkie kryteria wirusa, wywo³uje chorobê, która w naturze zachowuje siê jak genetyczna cecha re-cesywna [definicja ta mog³aby byæ definicj¹ prionu]. Praca ta poprzedza³a odkrycie pasa¿owalnoœci kuru(18)
o wiêcej ni¿ cztery lata. W 1965 r. w monografii Slow, Latent and Temperate Virus Infections, bêd¹cej owocem sympozjum, które odby³o siê w grudniu 1964 r., Gajdu-sek i Gibbs(20)napisali w addendum: Wreszcie,
aczkol-wiek kilka z zainokulowanych zwierz¹t zginê³o z powodu ostrej infekcji [...], u ¿adnego z nich nie zaobserwowano objawów sugeruj¹cych przewlek³¹ chorobê neurologiczn¹, a¿ do niedawnego pocz¹tku [choroby] u dwóch samic szympansów. U pierwszej z nich, zainokulowanej 20 mie-siêcy temu zawiesin¹ zamro¿onego mózgu chorego na ku-ru, rozwinê³y siê obezw³adniaj¹ce objawy mó¿d¿kowe z to-warzysz¹c¹ ataksj¹ i dr¿eniem [...]. Nale¿y zbadaæ, czy objawy te s¹ spontaniczne, czy te¿ wi¹¿¹ siê z inokulacj¹. Addendum to otworzy³o erê badañ nad „wirusami po-wolnymi” (obecnie prionami) cz³owieka.
O
OBBRRAAZZ KKLLIINNIICCZZNNYY KKUURRUU
Kuru manifestuje siê jako zawsze œmiertelna ataksja mó¿d¿kowa, której towarzysz¹ dr¿enie, ruchy mimo-wolne o typie ruchów pl¹sawiczych lub atetotycznych
oraz nietrzymanie moczu i ka³u (rys. 3-6)(4,28,29). W
od-ró¿nieniu od zmian obserwowanych w mózgu, które cechuje zmiennoœæ nasilenia, obraz kliniczny kuru jest wyj¹tkowo jednolity i stereotypowy w swoim przebiegu i symptomatyce(22,30-34). Oczopl¹s optokinetyczny jest
os³a-biony lub zniesiony(22). Otêpienie, niemal
patognomicz-ne dla choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD), w kuru nie wystêpuje lub pojawia siê jedynie w terminalnej fazie choroby. Pojawiaj¹ siê natomiast prymitywne odruchy, jak ssania, gryzienia lub odruch chwytny. Charaktery-styczne s¹ zmiany nastroju, od euforii do depresji, oraz pojawianie siê przymusowego p³aczu lub œmiechu, st¹d okreœlenie dziennikarzy „œmiej¹ca siê œmieræ”, wreszcie typowy stan strachu i wycofywania.
Kuru dzieli siê na trzy fazy: pierwsz¹, w której chory jeszcze chodzi (w Pidgin „wokabaut yet”); drug¹, w któ-rej mo¿e jedynie siedzieæ („sindaun pinis”), oraz trze-ci¹, terminaln¹ („slip pinis”). Czas trwania choroby wynosi œrednio 12 miesiêcy (3-23 miesi¹ce); pierwsza faza trwa oko³o 8 miesiêcy(4). W okresie prodromalnym
pojawiaj¹ siê bóle g³owy i koñczyn, szczególnie stawów, bóle brzucha i utrata wagi cia³a (niekiedy z biegunk¹); objawy te zwykle wyprzedzaj¹ pocz¹tek zaburzeñ rów-nowagi o oko³o 2 tygodnie. Gor¹czka, zapalenie gard³a lub spojówek, kaszel, wydzielina ze œluzówek lub za-czerwienienie skóry nie wystêpuj¹, ale chorzy maj¹ po-czucie ogólnego rozbicia, tak jak w ostrych infekcjach wirusowych. Alpers(4)podaje, ¿e wielu chorych czeka³o
na nadejœcie kaszlu, a kiedy objaw ten nie pojawia³ siê, wiedzieli ju¿, ¿e choruj¹ na kuru. Czêsto pierwszym ob-jawem kuru jest nag³e wycofanie siê chorego, który roz-pozna³ u siebie chorobê, zanim sta³o siê to oczywiste dla reszty spo³ecznoœci.
Okres prodromalny przechodzi w pierwsz¹, „chodz¹c¹” fazê choroby, której koniec definiuje siê poprzez
nie-Rys. 8. Przekrój mózgu chorego na kuru (Kupenota). Brak zmian makroskopowych patologicznych. Dziêki uprzejmoœci dra D.C. Gajduska, Amster-dam, Holandia
Rys. 9. Zmiany komórek Purkinjego w mózgu chorego na kuru. Dziêki uprzejmoœci dra D.C. Gajduska, Am-sterdam, Holandia
154
zdolnoœæ chorego do samodzielnego poruszania siê bez podparcia. W okresie tym chód staje siê niepewny (za-burzenia równowagi s¹ skutkiem zajêcia miêœni tu³owia i koñczyn dolnych), co jest rozpoznawane przez chore-go zwykle wczeœniej ni¿ przez jechore-go lub jej otoczenie. Chód ten przechodzi w nasilon¹ ataksjê i abazjê. Pró-by utrzymania równowagi sprowadzaj¹ siê do kurczo-wego przytrzymywania siê gruntu szponowato zagiêty-mi palcazagiêty-mi stóp. Chód chorego na kuru jest bardzo charakterystyczny – wahaj¹cy siê, chwiejny, na szerokiej podstawie; chory gwa³townie przechyla siê na jedn¹ ze stron. Przy rozpoczêciu ruchu pochyla siê w przód i w ty³. Typowa jest postawa przyjmowana przez osoby chore – z ramionami opasuj¹cymi klatkê piersiow¹ i palcami dotykaj¹cymi przeciwleg³ego do³u pachowego; chory chroni siê tak przed zimnem (nieodczuwanym przez in-nych!), a czêœciowo kontroluje ataksjê tu³owia(4).
Poja-wia siê spowolnienie mowy i dyzartria oraz, jako pierw-szy objaw zajêcia koñczyn górnych, dysmetria. Mo¿e wystêpowaæ poziomy oczopl¹s.
Delikatne (2-3/sekundê) dr¿enie, po raz pierwszy wi-doczne w tu³owiu, jest charakterystycznym objawem; przypomina ono dr¿enie z zimna i jest nawet nasilane przez nisk¹ temperaturê lub przyjmowanie niestabil-nych pozycji cia³a; póŸniej przeistacza siê w groteskowe chwianie. Dr¿enie w kuru jest trudne do opisania. Al-pers(4)wyró¿nia w nim komponent „przypominaj¹cy
dreszcze” (shivering), ataktyczny i pozapiramidowy. Najbardziej charakterystyczna jest jego póŸniejsza for-ma – chwianie siê w przód i w ty³ podczas siedzenia oraz podobne ruchy g³owy (titubation). Dr¿enie ca³ko-wicie zanika podczas snu.
Odruch podeszwowy jest zawsze zgiêciowy, nie wystê-puje zatem objaw Babiñskiego, w odró¿nieniu od za-wsze obecnych klonusów; szczególnie klonusu rzepki, rzadziej stopy. Faza druga, „siedz¹ca”, koñczy siê, kie-dy chory nie jest ju¿ w stanie siedzieæ bez podparcia. Odruchy g³êbokie mog¹ byæ wzmo¿one, ale odruch Babiñskiego nigdy nie wystêpuje. W koñcowej fazie
ku-ru chory jest ca³kowicie unieku-ruchomiony, z nietrzyma-niem moczu i ka³u, dysfazja jest praktycznie pe³na, ale nawet w tej fazie nie wystêpuje otêpienie.
Kuru jest ³atwo odró¿niæ od innych egzotycznych zespo³ów wystêpuj¹cych w Papui-Nowej Gwinei, któ-rym towarzyszy dr¿enie. Jednym z nich jest spotykany w plemieniu Anga, w rejonie Wabag – Laiagam – Kun-dep w Zachodniej Gwinei, puripiram lub waruwaru, co podobnie jak „kuru” w jêzyku Fore znaczy „dr¿eæ”(35).
W grupie Fore spotyka siê jeszcze jeden zespó³ z dr¿e-niem, zwany tavaravain avie lub tukesa, który to wystê-puje w plemieniu Anga.
Z
ZMMIIAANNYY NNEEUURROOPPAATTOOLLOOGGIICCZZNNEE WW KKUURRUU Zmiany patologiczne w kuru s¹ ograniczone do OUN (rys. 8)(16,17,30-32,36-39). Podobnie jak w CJD ró¿ne struktury
anatomiczne s¹ zajête z ró¿nym nasileniem. Kuru nie jest zwyrodnieniem uk³adowym, ale paleocerebellum, j¹dra mostu, wzgórza i j¹dra kresomózgowia s¹ szcze-gólnie dotkniête.
Neuropatologiê pierwszych przypadków kuru opraco-wa³ Igor Klatzo(31,32). Podkreœli³ on podobieñstwo
neu-ropatologii kuru do zmian stwierdzanych w CJD; na marginesie, twierdzenie o podobieñstwie oparto na wy-stêpowaniu ca³kowicie nieswoistych i wtórnych zmian w rogach przednich rdzenia krêgowego, j¹drach nerwów czaszkowych i mó¿d¿ku pod postaci¹ obkurczania siê neuronów, pojawianiu siê ciemnych (hiperchromatycz-nych) neuronów lub odwrotnie, komórek o jasnej cyto-plazmie pozbawionej substancji Nissla oraz zwiêkszonej liczby ziaren lipofuscyny. Niektóre komórki zwojowe wykazywa³y cechy centralnej chromatolizy, inne, we-wn¹trzcytoplazmatyczne wakuole przypominaj¹ce nieco spotykane w naturalnej scrapie (patrz ni¿ej). Opisano dwuj¹drowe neurony oraz „rozety” utworzone z komórek mikroglejowych. W mó¿d¿ku spotykano rozdêcie akso-nów komórek Purkinjego („torpedy”) (rys. 9); w istocie czarnej, ziarna le¿¹cego pozakomórkowo pigmentu,
Rys. 10. Blaszka kuru (a) w srebrzeniu wg Bodiana; (b) w œwietle spolaryzowanym po zabarwieniu tioflawin¹ S; (c) liczne blasz-ki uwidocznione w barwieniu immunohistochemicznym i zastosowaniu przeciwcia³ 3F4 anty-PrP
155
zaœ w istocie bia³ej zbledniêcie mieliny wraz zobecno-œci¹ sudanofilnych makrofagów. Zmianom tym towa-rzyszy³ rozplem i przerost astrocytów, niekiedy bardziej nasilony ni¿ odpowiadaj¹ce zmiany neuronów, oraz silne pobudzenie mikrogleju. Co wiêcej, zarejestrowa-no obeczarejestrowa-noœæ oko³onaczyniowych nacieków zapalnych z³o¿onych z limfocytów, komórek plazmatycznych i, rzadko, komórek tucznych.
Najbardziej charakterystyczn¹ cech¹ kuru, pojawiaj¹c¹ siê w ponad 75% przypadków, jest obecnoœæ blaszek amyloidowych, zwanych obecnie „blaszkami kuru” (rys. 10). Twory te, kszta³tu gwiaŸdzistego i œrednicy 20-60µm, spotyka siê, analogicznie do blaszek kuru w CJD, w warstwie komórek ziarnistych mó¿d¿ku. Dla odmiany, nawet podobnie wygl¹daj¹ce blaszki w cho-robie Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS) lokali-zuj¹ siê g³ównie w warstwie drobinowej mó¿d¿ku. Poza mó¿d¿kiem blaszki kuru wystêpuj¹ w j¹drach kresomóz-gowia, wzgórzu, najrzadziej w korze mózgu. W odró¿nie-niu od blaszek neurytycznych wystêpuj¹cych w choro-bie Alzheimera blaszki kuru z regu³y nie s¹ otoczone dystroficznymi neurytami. Warto podkreœliæ, ¿e w pierw-szych pracach o neuropatologii kuru nie odnotowano obecnoœci zmian g¹bczastych, stanowi¹cych podsta-wow¹ cechê wszystkich omawianych tutaj chorób, co zreszt¹ przypomina sytuacjê znan¹ z klasycznych ju¿ opisów CJD(40)a, równie¿ analogicznie do CJD, zmiany
te z ³atwoœci¹ stwierdzono w póŸniejszych pracach(41).
Jeœli zmiany g¹bczaste wystêpowa³y w korze mózgu, by³y usytuowane g³ównie w g³êbokich warstwach kory, co tak¿e przypomina CJD.
Blaszki kuru s¹ s³abo srebroch³onne (rys. 10a), PAS-do-datnie, kongofilne i dwu³omne po zabarwieniu tioflawi-n¹ S (rys. 10b). W oczywisty sposób blaszki s¹ immu-noreaktywne z przeciwcia³ami przeciw bia³ku prionu (prion protein, PrP) (rys. 10c)(30,42,43), natomiast
najlep-szym konwencjonalnym sposobem barwienia blaszek jest u¿ycie b³êkitu alcjanu(44).
Z up³ywem czasu praktycznie ca³a kolekcja mózgów ku-ru zgromadzonych przez D. Carletona Gajduska w NIH uleg³a rozproszeniu i tylko jeden mózg, chorego o imie-niu Kupenota, ma³ego ch³opca z wioski Kume w po³u-dniowym Fore, który zmar³ na kuru w 1966 r., sta³ siê dostêpny dla nowoczesnych badañ immunohistoche-micznych(30,33). Inokulat z mózgu Kupenoty
przepasa¿o-wa³ kuru na naczelne w latach siedemdziesi¹tych(37,45).
Klasyczne badania neuropatologiczne wykaza³y obec-noœæ zmian g¹bczastych i glejozy w³óknistej warstwo-wo po³o¿onych w g³êbszych, a nie powierzchniowych warstwach kory mózgu; te same zmiany w sposób bar-dziej rozlany wystêpowa³y we wzgórzu; nasilenie astro-glejozy na ogó³, ale nie zawsze, korelowa³o z nasileniem zmian g¹bczastych.
Blaszki wystêpowa³y w nowej korze mózgu, korze za-krêtu obrêczy, pre- i parasubiculum, j¹drach kresomóz-gowia, wzgórzu i mó¿d¿ku. Poza typowymi blaszkami
kuru stwierdzano obecnoœæ tzw. „blaszek ziarnisto-w³ók-nistych” (prymitywnych), przy czym jedynie te pierwsze wykazywa³y kongofiliê i dwu³omnoœæ w œwietle spola-ryzowanym po zabarwieniu tioflawin¹ S. Du¿e blasz-ki ziarnisto-w³ókniste by³y obecne szczególnie czêsto w pr¹¿kowiu i tam te¿ by³y one otoczone pierœcieniem wakuoli, co przypomina³o charakterystyczne blaszki (florid plaques) nowego wariantu CJD(46-49). Podobnie jak
w CJD i GSS(42,50)komórki mikrogleju stanowi³y czêœæ
blaszek kuru. Badania z u¿yciem przeciwcia³ przeciwko PrP wykaza³y obecnoœæ tzw. synaptycznych z³ogów te-go bia³ka w ró¿nych strukturach OUN. W rdzeniu krê-gowym szczególnie barwi³a siê substantia gelatinosa, co natychmiast przywodzi na myœl siln¹ akumulacjê „sy-naptycznego” PrP w tym obszarze w jatrogennych przy-padkach CJD, które równie¿ klinicznie (ataksja mó¿d¿-kowa) przypominaj¹ nieco kuru(51). W korze mózgu z³ogi
PrP mia³y charakter pseudowarstwowy, z zajêciem g³ów-nie g³êbszych warstw (a wiêc podobg³ów-nie jak zmiany g¹b-czaste i astroglejoza), zaœ w wielu obszarach z³ogi PrP okala³y neurony i ich aksony.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Gajdusek D.C., Farquhar J.: Kuru. Early Letters and Field-Notes from the Collection of D. Carleton Gajdu-sek. Raven Press, New York 1981.
2
2.. Alpers M.P., Gajdusek D.C.: Changing pattern of Kuru: epidemiological changes in the period of increasing con-tact of the Fore people with western civilization. Am. J. Tropic Med. Hyg. 1965; 14: 852-879.
3
3.. Alpers M.P.: Epidemiology and ecology of Kuru. W: Pru-siner S.B., Hadlow W.J. (red.): Slow Transmissible Diseases of the Nervous System. Vol. 1. Academic Press, New York 1979: 67-90.
4
4.. Alpers M.P.: Kuru: a Clinical Study. Mimeographed Dept. Med. Univ. Adelaide1964.
5
5.. Alpers M.P.: Kuru: implications of its transmissibility for the interpretation of its changing epidemiologic pattern. W: Bailey O.T., Smith D.E. (red.): The Central Nervous System; International Academy of Pathology Monograph. No. 9. Williams & Wilkins Comp., Baltimore 1968: 234-250. 6
6.. Gajdusek D.C., Reid H.L.: Studies of Kuru. IV: The Kuru pattern in Moke, a representative Fore village. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1961; 10: 628-638.
7
7.. Gajdusek D.C., Zigas V., Baker J.: Studies on Kuru. III. Patterns of Kuru incidence: demographic and geographic epidemiological analysis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1961; 10: 599-627.
8
8.. Gajdusek D.C.: Alpers M.P., Gibbs C.J. Jr.: Kuru: epidemi-ological and virepidemi-ological studies of unique New Guinean disease with wide significance to general medicine. W: Hornabrook R.W. (red.): Essays on Kuru. E.W. Classey Ltd., Faringdon, Berks 1976: 125-145.
9
9.. Gajdusek D.C.: Kuru in childhood: implications for the problem of whether bovine spongiform encephalopathy affects humans W: Court L., Dodet B. (red.): Transmissible subacute spongiform encephalopathies: prion disease. III International Symposium on transmissible subacute
156
spongiform encephalopathies: prion disease. 18-20 March 1996, Val-de-Grace, Paris, France, Elsevier, Amsterdam-Oxford-Paris 1996: 15-26.
1
100.. Liberski P.P., Gajdusek D.C.: Kuru: forty years later. Brain Pathol. 1997; 7: 555-560.
1
111.. Alpers M.P., Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Jr: Bibliography of Kuru. Natl Inst. Health Bethesda 1975.
1
122.. Lindenbaum S.: Kuru sorcery. Disease and danger in the New Guinea Highlands. Mayfield Publishing Company, Palo Alto 1979.
1
133.. Goodbrand I.A., Ironside J.W., Nicolson D., Bell J.E.: Prion protein accumulation in the spinal cords of patients with sporadic and growth hormone associated Creutz-feldt-Jakob disease. Neurosci. Lett. 1995; 183: 127-130. 1
144.. Mbaginta’o I.G.: Medical practices and funeral ceremony of the Dunkwi Anga. J. Soc. Ocean 1976; 32: 299-305. 1
155.. Gajdusek D.C., Zigas V.: Kuru. Clinical, pathological and epidemiological study of an acute progressive degenerative disease of the central nervous system among natives of the Eastern Highlands of New Papua. Am. J. Med. 1959; 26: 442-469.
1
166.. Beck E., Daniel P.M., Alpers M.P. i wsp.: Neuropatholog-ical comparisons of experimental kuru in Chimpanzees with human kuru. With a note on its relation to scrapie and spongiform encephalopathy. W: Burdzy K., Kallos P. (red.): Pathogenesis and Etiology of Demyelinating Dis-eases. Proc. of the Workshop on Contributions to the Patho-genesis and Etiology of Demylinating Conditions, Locar-no, Switzerland, May 31st-June 3rd, 1967, Additamentum
to Arch. Allergy Appl. Immunol. 1969, Vol. 36, Karger S., Basel: 553-562.
1
177.. Beck E., Daniel P.M.: Kuru and Creutzfeldt-Jakob dis-ease: neuropathological lesions and their significance. W: Prusiner S.B., Hadlow W.J. (red.): Slow Transmissible Dis-eases of the Nervous System. Vol. 1. Academic Press, New York 1979: 253-270.
1
188.. Gajdusek D.C., Gibbs C.J., Alpers M.P.: Experimental transmission of a kuru-like syndrome to chimpanzees. Nature 1966; 209: 794-796.
1
199.. Gajdusek D.C.: Kuru: an appraisal of five years of inves-tigation. Eugen. Q. 1962; 9: 69-74.
2
200.. Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Jr., Alpers M.: Slow Latent and Temperate Virus Infections. US Department of Health, Education and Welfare, National Institute of Health. Bethesda 1965.
2
211.. Kitchin D., Bearn A.G., Alpers M.P., Gajdusek D.C.: Genetic studies in relation to Kuru. III. Distribution of the inherited serum group-specific protein (Gc) pheno-types in New Guineans: an association of Kuru and the Gc Ab phenotype. Am. J. Hum. Gen. 1972; 24: 72-85. 2
222.. Prusiner S.B., Gajdusek C., Alpers M.P.: Kuru with incu-bation periods exceeding two decades. Ann. Neurol. 1982; 12: 1-9.
2
233.. Simmons R.T., Graydon J.J., Gajdusek D.C. i wsp.: Genetic studies in relation to Kuru. II. Blood-group genet-ic patterns and populations of the eastern Highlands of New Guinea. Am. J. Hum. Gen. 1972; 24: S39-S71. 2
244.. Simmons R.T., Graydon J.J., Zigas V. i wsp.: Studies on Kuru. V. A blood group genetical survey of the Kuru region and other parts of Papua New Guinea. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1961; 10: 639-664.
2
255.. Simmons R.T., Graydon J.J., Zigas V. i wsp.: Studies on Kuru. VI. Blood groups in Kuru. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1961; 10: 665-668.
2
266.. Gajdusek D.C.: Kuru and scrapie. W: Prusiner S.B. i wsp. (red.): Prion Diseases of Humans and Animals. Ellis Hor-wood, New York, London, Toronto, Sydney, Singapore 1993.
2
277.. Hadlow W.J.: Scrapie and kuru. Lancet 1959; 2: 289-290. 2
288.. Fowler M., Robertson E.G.: Observations on Kuru. III: pathological features in five cases. Australasian Ann. Med. 1959; 8: 16-26.
2
299.. Hornabrook R.W.: Kuru and clinical neurology. W: Prusiner S.B., Hadlow W.J. (red.): Slow Transmissible Diseases of the Nervous System. Academic Press, New York 1979: 37-66.
3
300.. Hainfellner J.A., Liberski P.P., Guiroy D.C. i wsp.: Pathol-ogy and immunocytochemistry of a kuru brain. Brain Pathol. 1997; 7: 547-554.
3
311.. Klatzo I., Gajusek D.C., Zigas V.: Evaluation of patholog-ical findings in twelve cases of kuru. W: Van Boagert L. i wsp. (red.): Encephalitides. Elsevier Publ. Comp., Amster-dam 1959: 172-190.
3
322.. Klatzo I., Gajusek D.C.: Pathology of kuru. Lab. Invest. 1959; 8: 799-847.
3
333.. Lantos P., Bhatia K., Doey L.J. i wsp.: Is the neuropathol-ogy of new variant Creutzfeldt-Jakob disease and kuru similar. Lancet 1997; 350: 187-188.
3
344.. Simpson D.A., Lander H., Robson H.N.: Observations on Kuru. II. Clinical features. Aust. Ann. Med. 1959; 8: 8-15. 3
355.. Wilson K., Zigas V., Gajdusek D.C.: New tremor syndromes occurring sporadically in natives of the Wabag-Laiagam-Kundep region of the Western Highlands of Australian New Guinea. Lancet 1959; 2: 699-702.
3
366.. Beck E., Daniel P.M., Alpers M. i wsp.: Experimental “kuru” in chimpanzees. A pathological report. Lancet 1966; 2: 1056-1059.
3
377.. Beck E., Daniel P.M., Asher D.M. i wsp.: Experimental kuru in chimpanzee: A neuropathological study. Brain 1973; 96: 31-38.
3
388.. Beck E., Daniel P.M.: Kuru and scrapie compared: are they examples of system degeneration? W: Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Jr., Alpers M.P. (red.): Slow, Latent, and Tem-perate Virus Infections. U.S. Dept. Health, Education, Welfare, Washington, D.C. 1965: 85-93.
3
399.. Beck E., Daniel P.M.: Neuropathology of transmissible spongiform encephalopathies. W: Prusiner S.B., McKin-ley M.P. (red.): Prions. Novel Infectious Pathogens Caus-ing Scrapie and Creutzfeldt-Jakob Disease. Academic Press, New York 1987: 331-386.
4
400.. Masters C.L., Gajdusek D.C.: The spectrum of Creutz-feldt-Jakob disease and the virus induced subacute spongi-form encephalopathies. W: Smith T.J., Cavanagh J.B. (red.): Recent Advances in Neuropathology. Churchill Living-stone, Edinburgh 1982: 139-163.
4
411.. Neuman M.A., Gajdusek D.C., Zigas V.: Neuropathologic findings in exotic neurologic disorder among natives of the Highlands of New Guinea. J. Neuropathol. Exp. Neu-rol. 1964; 23: 486-507.
4
422.. Guiroy D.C., Wakayama I., Liberski P.P. i wsp.: Relation-ship of microglia and scrapie amyloid-immunoreactive plaques in kuru, Creutzfeldt-Jakob disease and Gerst-mann-Sträussler syndrome. Acta Neuropathol. (Berl.) 1994; 87: 526-530.
4
433.. Piccardo P., Safar J., Ceroni M. i wsp.: Immunohistochem-ical localization of prion protein in spongiform encephalo-pathies and normal brain tissue. Neurology 1990; 40: 518-522.
4
444.. Guiroy D.C., Liberski P.P., Papierz W., Gajdusek D.C.: Amyloid beta-protein present in brain amyloid of a 32-year old with progressive dementia. Acta Neuropathol. (Berl.) 1991; 82: 523-526.
4
455.. Beck E., Bak I.J., Christ J.F. i wsp.: Experimental kuru in the Spider monkey. Histopathological and ultrastructural studies of the brain during early stages of incubation. Brain 1975; 98: 595-612.
157
4466.. Ironside J.: Neuropathological diagnosis of human prion disease. W: Baker H., Ridley R.M. (red.): Methods in Mol-ecular Medicine: Prion Diseases. Humana Press Inc., To-towa, N.J. 1996: 35-57.
4
477.. Ironside J.W., Bell J.B.: Florid plaques and new variant Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1997; 350: 1475. 4
488.. McLean C.A., Ironside J.W., Alpers M.P. i wsp.: Compar-ative neuropathology of kuru with the new variant of Creutz-feldt-Jakob disease: evidence for strain of agent predomi-nating over genotype of host. Brain Pathol. 1998; 8: 428-437.
4
499.. Will R.G., Ironside J.W., Zeidler M. i wsp.: A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 1996; 347: 921-925.
5
500.. Barcikowska M., Liberski P.P., Boellaard J. i wsp.: Micro-glia is a component of the prion protein amyloid plaque in the Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome. Acta Neuropathol. (Berl.) 1993; 85: 623-627.
5
511.. Glasse R., Lindenbaum S.: Fieldwork in the South Fore: the process of ethnographic inquiry. W: Prusiner S.B. i wsp. (red.): Prion Diseases of Humans and Animals. Ellis Hor-wood, New York, London, Toronto, Sydney, Singapore 1993: 77-91.
IIn
nffo
orrm
maaccjjaa d
dllaa aau
utto
orró
ów
w!!
Chc¹c zapewniæ naszemu czasopismu „Aktualnoœci Neurologiczne” wy¿sz¹ indeksacjê KBN i Index Copernicus,
zwracamy siê do autorów o dope³nienie poni¿szych warunków podczas przygotowywania pracy do publikacji:
– Publikacjê nale¿y opatrzyæ afiliacj¹ z podan¹ nazw¹ oœrodka i jego pe³nym adresem oraz numerem telefonu.
– Praca oryginalna powinna byæ poprzedzona ssttrreesszzcczzeenniieemm zawieraj¹cym oodd 220000 ddoo 225500 ss³³óóww, a pogl¹dowa i kazuistyczna – 115500--220000. Streszczeniu pracy oryginalnej nale¿y nadaæ budowê strukturaln¹:
wstêp, materia³ i metoda, wyniki, wnioski.
– Liczba ss³³óóww kklluucczzoowwyycchh nie mo¿e byæ mniejsza ni¿ 55. S³owa kluczowe nie powinny byæ powtórzeniem tytu³u. Najlepiej stosowaæ s³owa kluczowe z katalogu MeSH.
– PPrraaccaa oorryyggiinnaallnnaa winna zawieraæ elementy: wstêp, materia³ i metoda, wyniki, omówienie, wnioski, piœmiennictwo. – PPiiœœmmiieennnniiccttwwoo powinno byæ u³o¿one w kkoolleejjnnooœœccii ccyyttoowwaanniiaa.
