W
W bbiiee¿¿¹¹ccyymm nnuummeerrzzee WWssppóó³³cczzeessnneejj OOnn-- k
koollooggiiii pprrzzeeddssttaawwiioonnoo CCzzyytteellnniikkoomm ddaannee o
o nnoowwyycchh lleekkaacchh,, kkttóórree ss¹¹ pprrzzeeddmmiiootteemm z
zaaaawwaannssoowwaannyycchh bbaaddaaññ ww lleecczzeenniiuu nnoowwoo-- ttwwoorróóww uukk³³aadduu kkrrwwiioottwwóórrcczzeeggoo.. WWpprroowwaa-- d
dzzaajj¹¹cc ttoo ooggrraanniicczzeenniiee tteemmaattyycczznnee ttrrzzeebbaa jjeeddnnaakk zzaazznnaacczzyyææ,, ¿¿ee wwbbrreeww zzaappiissoomm U
Ussttaawwyy oo ppoowwsszzeecchhnnyymm uubbeezzppiieecczzeenniiuu zzddrroo-- w
woottnnyymm,, nnoowwoottwwoorryy uukk³³aadduu kkrrwwiioottwwóórrcczzeeggoo s
s¹¹ jjeeddnnaakk nnoowwoottwwoorraammii ii zzaarróówwnnoo ssttrraatteeggiiee w
wyypprraaccoowwaannee ddllaa iicchh zzwwaallcczzaanniiaa,, jjaakk ii kkoonn-- k
krreettnnee lleekkii mmoogg¹¹ zznnaalleeŸŸææ zzaassttoossoowwaanniiee w
w lleecczzeenniiuu nnoowwoottwwoorróóww wwiieelluu iinnnnyycchh uukk³³aa-- d
dóóww.. KKoonnttyynnuuuujj¹¹cc tteenn ooggóóllnnyy wwssttêêpp nnaallee--
¿
¿yy ttee¿¿ zzaazznnaacczzyyææ,, ¿¿ee eewweennttuuaallnnee wwpprroowwaa-- d
dzzeenniiee ddoo lleecczznniiccttwwaa pprrzzeeddssttaawwiiaannyycchh ttuu lleekkóóww zzwwiiêêkksszzyy kkoosszzttyy lleecczzeenniiaa ppoosszzcczzee-- g
góóllnnyycchh cchhoorróóbb nniieekkiieeddyy nnaawweett 11000000--kkrroott-- n
niiee.. NNaawweett bbaarrddzzoo ppoowwaa¿¿aannii ddzziieennnniikkaarrzzee ttwwiieerrddzz¹¹ [[11]],, ¿¿ee jjeesstt ttoo wwbbrreeww iinntteerreessoomm c
chhoorryycchh.. CChhoocciiaa¿¿ oobbeeccnnyy aarrttyykkuu³³ nniiee ddoottyy-- c
czzyy ffaarrmmaakkooeekkoonnoommiikkii,, ttoo jjeeddnnaakk ttrrzzeebbaa s
sttwwiieerrddzziiææ,, ¿¿ee ooppttyykkaa ddzziieennnniikkaarrsskkaa zzmmiiee-- n
niiaa ssiiêê wwtteeddyy,, kkiieeddyy zzaammiiaasstt zzaalleeccaaææ ttaanniiee lleecczzeenniiee iinnnnyymm ttrrzzeebbaa mmuu ssiiêê ppooddddaaææ ssaa-- m
meemmuu.. IInnaacczzeejj mmóówwii¹¹cc,, jjeesstt ttoo pprraakkttyykkaa zzaa-- lleeccaanniiaa iinnnnyymm cczzeeggooœœ,, zz cczzeeggoo nniiee mmaa ssiiêê z
zaammiiaarruu ssaammeemmuu sskkoorrzzyyssttaaææ.. KKiieeddyy ssiiêê ssaa-- m
meemmuu zzoossttaajjee cchhoorryymm,, wwtteeddyy sskkuutteecczznnooœœææ p
prrzzeessuuwwaa ssiiêê pprrzzeedd kkoosszztt.. OObboowwii¹¹zzkkiieemm llee-- k
kaarrzzaa jjeesstt pprrzzeeddssttaawwiiææ ttaakkiiee mmoo¿¿lliiwwooœœccii jjaa-- k
kiiee ss¹¹.. NNaawweett wwiiêêcceejj,, jjeeœœllii lleekkaarrzz pprróóbboowwaa³³-- b
byy zzaattaaiiææ ppoossttêêpp ddookkoonnaannyy ww lleecczzeenniiuu œ
œmmiieerrtteellnnyycchh cchhoorróóbb pprrzzeedd cchhoorryymmii ttoo ppoo-- s
sttêêppoowwaa³³bbyy nniieezzggooddnniiee zz eettyykk¹¹.. JJeesstt sspprraa-- w
w¹¹ ppoolliittyykkóóww ii ddzziieennnniikkaarrzzyy,, ¿¿eebbyy wwyytt³³uummaa-- c
czzyyllii ssppoo³³eecczzeeññssttwwuu,, ddllaacczzeeggoo nniiee ssttaaææ ggoo n
naa ppeewwnnee tteerraappiiee..
Sama strategia poszukiwania nowych le- ków skierowanych przeciwko nowotworom krwi jest prosta: trzeba próbowaæ wszyst- kiego, co jest dostêpne. Amerykañskie na- rodowe instytuty zdrowia maj¹ specjalny
program badawczy: Drug Development Pro- gram of the National Cancer Institute [2], którego przedmiotem jest sprawdzanie ka¿- dego nowo odkrytego lub zsyntetyzowane- go zwi¹zku pod k¹tem aktywnoœci przeciw- nowotworowej. Ka¿dego roku identyfikowa- ne i kierowane do dalszych badañ s¹ substancje o takich w³aœciwoœciach.
Drugim Ÿród³em nowych leków przeciw- nowotworowych jest pula leków ju¿ zna- nych (czasem znanych od dawna), które zastosowane w innym celu w okreœlonej sy- tuacji klinicznej u chorego z nowotworem hamuj¹ jego rozwój. Takim przyk³adem jest tutaj zastosowanie talidomidu w szpiczaku czy anagrelidu w nadp³ytkowoœci samoist- nej, ale w podobnie przypadkowy sposób zwrócono uwagê na skutecznoœæ interfero- nu α w przewlek³ej bia³aczce szpikowej czy analogów puryn w bia³aczce w³ocha- tokomórkowej. Szokuj¹cym mo¿e wydaæ siê lecznicze zastosowanie znanej trucizny – arszeniku w leczeniu ostrej bia³aczki pro- mielocytowej.
Trzecim kierunkiem poszukiwania no- wych leków przeciwnowotworowych jest wyjœcie z wiedzy o patomechanizmie po- wstania danej choroby i poszukiwanie swo- istych inhibitorów tego mechanizmu. Od- krycie, ¿e wszystkie onkogeny s¹ zmuto- wanymi formami genów reguluj¹cych rozmna¿anie siê komórek i to genów, któ- rych produkty mog¹ znajdowaæ siê na wszystkich etapach regulacji tego procesu spowodowa³o, ¿e coraz czêœciej poszuku- je siê ich swoistych inhibitorów. Chodzi tu o inhibitory czynników wzrostu, ich recep- torów, bia³ek przekazu sygna³u od recep- torów do j¹dra i czynników transkrypcyj- nych [3]. Liczne przyk³ady wykorzystania tej strategii zosta³y przedstawione w tym numerze Wspó³czesnej Onkologii, na czele W poszukiwaniu nowych leków prze-
ciwnowotworowych medycyna wyko- rzystuje wszystkie mo¿liwoœci. Obej- muj¹ one obecnie badanie wszystkich nowo odkrytych lub zsyntetyzowa- nych zwi¹zków pod k¹tem ich aktyw- noœci przeciwnowotworowej, zwraca- nie uwagi na niedoceniane lub nie- znane wczeœniej dzia³ania znanych leków, konstruowanie nowych zwi¹z- ków w oparciu o wiedzê o mechani- zmach nowotworzenia, wykorzystanie przeciwcia³ rozpoznaj¹cych po- wierzchniowe struktury komórek no- wotworowych oraz wytwarzanie lep- szych form recepturowych leków o uznanej aktywnoœci. Wszystko to powoduje, ¿e w leczeniu nowotworów krwi mamy obecnie coraz wiêcej no- wych mo¿liwoœci za coraz wiêksz¹ cenê.
S³owa kluczowe: bia³aczka, inhibito- ry onkogenów, przeciwcia³a mono- klonalne.
In a search for drugs active against cancer, medicine is exploring all po- ssibilities. Currently they include: te- sting all newly discovered or synthe- tized compounds for their activity aga- inst neoplasia, reevaluation of known drugs for unknown or underestimated activities, selection and design of no- vel compounds utilising knowledge concerning mechanisms of carcino- genesis, utilisation of antibodies reco- gnising surface structures of neopla- stic cells and elaboration of new, bet- ter forms of already acknowledged drugs. All this creates the situation in which in the treatment of blood neo- plasia we have more and more thera- peutic options for steadily increasing price.
Key words: leukaemia, oncogene in- hibitors, monoclonal antibodies.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 44 ((112299––113300))
Strategie wykorzystywane
w poszukiwaniu nowych leków skutecznych w leczeniu
nowotworów krwi
Strategies utilized in a search for new drugs active against blood neoplasia
Wies³aw Wiktor Jêdrzejczak
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie
Wspó³czesna Onkologia
130
z inhibitorami kinaz tyrozynowych i inhibi- torami transferazy farnezylowej. Bardzo in- teresuj¹ce technologicznie jest tu wykorzy- stanie uzyskanej ze zdjêæ krystolograficz- nych wiedzy o strukturze przestrzennej miejsc czynnych onkogenów. W oparciu o tê wiedzê modeluje siê za pomoc¹ gra- fiki komputerowej kszta³t cz¹steczki, która mo¿e takie miejsce zablokowaæ. Nastêpnie poszukuje siê zwi¹zków o takim kszta³cie i je testuje, w razie potrzeby dodatkowo modyfikuj¹c ich budowê.
Czwartym kierunkiem jest próba inge- rencji w swoiste struktury powierzchniowe komórek nowotworowych, za pomoc¹ me- chanizmów odpornoœciowych, w tym prze- ciwcia³ [4]. Kierunek ten pojawi³ siê wraz z odkryciem przez Milsteina i Kohlera tech- nologii przeciwcia³ monoklonalnych i wte- dy zaczêto z nim wi¹zaæ wielkie nadzieje.
Pocz¹tkowo technologia nie spe³nia³a po- k³adanych w niej nadziei, gdy¿ nie uda³o siê na istotn¹ skalê wytwarzaæ ludzkich przeciwcia³ monoklonalnych. Z kolei mysie przeciwcia³a skierowane przeciwko antyge- nom ludzkich nowotworów wyœmienicie dzia³a³y u myszy z ksenoprzeszczepami tych nowotworów, a u ludzi by³y eliminowa- ne przez reakcjê odpornoœciow¹ na bia³ko obcogatunkowe. Czego nie by³a w stanie zrobiæ biologia komórkowa zrobi³a chemia.
Okaza³o siê, ¿e za pomoc¹ chemii bia³ek mo¿na modyfikowaæ przeciwcia³a w ten sposób, aby miejsce wi¹¿¹ce antygen no- wotworowy pochodz¹ce z mysiego prze- ciwcia³a monoklonalnego wkomponowaæ w ludzkie przeciwcia³o. Zabieg ten nazywa siê humanizacj¹ przeciwcia³a i uzyskany w jego wyniku produkt ³¹czy aktywnoœæ przeciwnowotworow¹ przeciwcia³a mysiego i nieobecnoœæ immunogennoœci dla ludz- kiego uk³adu odpornoœciowego typow¹ dla ludzkich przeciwcia³. Lista leków wytworzo- nych t¹ technologi¹ stale siê zwiêksza, a pierwsze (rituximab) uzyska³y ju¿ status zarejestrowanych leków ze wskazañ w le- czeniu nowotworów krwi.
Pi¹tym kierunkiem jest wykorzystanie znanych leków, ale w nowych ulepszonych formach recepturowych, pozwalaj¹cych zwiêkszyæ dawkê, zmniejszyæ toksycznoœæ, wyd³u¿yæ czas kr¹¿enia, zwiêkszyæ przy- swajalnoœæ itp. Ze wzglêdu na ró¿norod- noœæ celów wykorzystywane s¹ tu ró¿ne technologie. Zmniejszenie toksycznoœci ofe- ruje technologia liposomów. W tej techno- logii substancja czynna umieszczana jest wewn¹trz lipidowej mikrokulki, co powodu- je, ¿e zmienia siê jej profil penetracji tkan- kowej i pojawia siê ograniczenie we wni- kaniu do wielu normalnych komórek, np.
nerek, miêœnia sercowego itp., co ograni- cza niepo¿¹dane dzia³anie uszkadzaj¹ce takie komórki. Sposobem na wyd³u¿enie czasu kr¹¿enia rekombinowanych cytokin jest z kolei ich pegylacja, czyli pokrycie cz¹steczki cytokiny (z wy³¹czeniem miej-
sca wi¹¿¹cego receptor) polimerem gliko- lu etylenowego. Znacznie powiêksza to cz¹steczkê cytokiny, dziêki czemu nie mo-
¿e byæ ona eliminowana przez nerki, co wyd³u¿a jej czas kr¹¿enia nawet do kilku dni. Umo¿liwia to zmniejszenie czêstoœci parenteralnego podawania cytokiny nawet do jednego razu na tydzieñ, co mo¿e zna- komicie poprawiæ komfort ¿ycia chorych poddawanych leczeniu, którzy obecnie by- waj¹ k³uci nawet 2 razy dziennie. Co wiê- cej, taka cz¹steczka mo¿e byæ mniej tok- syczna ni¿ cz¹steczka oryginalna i mniej immunogenna (gdy¿ polimer glikolu zakry- wa miejsca antygenowe). Spoœród ró¿nych pegylowanych cytokin interferony α s¹ w najbardziej zaawansowanych fazach prób klinicznych.
Nie omawiano jeszcze jednego kierun- ku poszukiwañ, jakim jest zwiêkszenie to- lerancji chorego na stosowane leczenie, co obejmuje czynniki wzrostu komórek, œrod- ki ochraniaj¹ce zdrowe komórki itp. Tym niemniej zaprezentowane czytelnikom opra- cowania dowodz¹, ¿e w³aœciwie w lecze- niu ka¿dego nowotworu uk³adu krwiotwór- czego dokonuje siê postêp, pojawiaj¹ siê nowe mo¿liwoœci lecznicze i zwiêkszaj¹ siê szanse chorych na wyleczenie oraz d³u¿- sze i bardziej komfortowe prze¿ycie.
PIŒMIENNICTWO
1. Michalak J, Romanowska D. Chorzy lekarze.
Wprost 2001; 23: 88-90.
2. DeVita VT, Oivera UT, Muggia FM, et al. The drug development and clinical trials program of the division of cancer treatment, National Cancer Institute. Cancer Clin Trials 1979; 2: 195-217.
3. Gibbs JB. Anticancer drug targets: growth factors and growth factor signalling. J Clin Invest 2000;
105: 9-13.
4. Frankel AE, Schuster MW, Jurcic JG. Novel the- rapeutics for chemotherapy-resistant acute myelo- id leukaemia. Biodrugs 2001; 15: 55-71.
ADRES DO KORESPONDENCJI
prof. dr hab. n. med. WWiieess³³aaww WW.. JJêêddrrzzeejjcczzaakk Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie SP CSK
ul. Banacha 1a 02-097 Warszawa
Polskie Towarzystwo Wakcynologii oraz Klinika Immunologii
Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia
Dziecka”
zaprasza na Sympozjum:
Szczepienia ochronne w stanach zaburzonej odporności
które odbędzie się w dniu 9 listopada 2001 r.
Wyk³adowcami bêd¹ uznani specja- liœci z ró¿nych dyscyplin medycznych.
Prezentowane bêd¹ standardy szcze- pieñ ochronnych w:
n pierwotnych i wtórnych zaburzeniach odpornoœci, n po auto- i alloprzeszczepach, n po terapii immunosupresyjnej
bia³aczek i innych nowotworów, n po przeszczepach narz¹dów, n i w innych jednostkach chorobowych
przebiegaj¹cych
z zaburzeniami odpornoœci.
Uczestnicy Sympozjum otrzymuj¹ pe³ny zestaw materia³ów naukowych.
Op³atê w wysokoœci 100,00 z³ za udzia³ w Sympozjum nale¿y wp³aciæ na konto Kliniki Immunologii Instytutu
„Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka”
PBK II Oddz. Warszawa 11101138-401130005673 z dopiskiem Szczepienia Ochronne.
Organizator:
Klinika Immunologii IP CZD Al. Dzieci Polskich 20
04-730 Warszawa tel. (022) 815 73 84, 815 73 85
e-mail: immuno@czd.waw.pl
