WSTÊP
Zewn¹trzkomórkowe sygna³y pochodz¹ce ze œrodowiska, w którym komórki siê znajdu- j¹, wp³ywaj¹ na podstawowe procesy zacho- dz¹ce w ich wnêtrzu i warunkuj¹ ich prze- trwanie, proliferacjê i ró¿nicowanie. Wp³yw ten wywierany jest poprzez regulacjê stê¿e- nia i aktywnoœci bia³ek wewn¹trzkomórko- wych. Zawartoœæ bia³ek w komórkach zale¿y bezpoœrednio od transkrypcji i translacji od- powiednich genów oraz szybkoœci rozpadu cz¹steczek (proteolizy), podczas gdy aktyw- noœæ bia³ek i mo¿liwoœæ pe³nienia przez nie nale¿nych im funkcji zale¿¹ od odpowiedniej lokalizacji w komórce i oddzia³ywañ z inny- mi bia³kami wewn¹trzkomórkowymi. Wszyst- kie te procesy regulowane s¹ poœrednio przez zewn¹trzkomórkowe cytokiny. Obecnie uwa¿a siê, ¿e obecnoœæ cytokin w œrodowi- sku zewn¹trzkomórkowym jest niezbêdna do prze¿ycia komórek. W odpowiednim stê¿eniu cytokiny oddzia³uj¹ce na swoiste receptory, poza sygna³em do przetrwania komórek, przekazuj¹ bodŸce do ich wzrostu, podzia³u i ró¿nicowania (st¹d powszechnie nazywane s¹ czynnikami wzrostowymi). Brak czynników wzrostowych równowa¿ny jest z brakiem sy- gna³u do prze¿ycia i zapocz¹tkowuje apop- tozê, czyli programowan¹ œmieræ komórki [1].
Zwi¹zanie siê zewn¹trzkomórkowych cyto- kin z receptorami b³onowymi zapocz¹tkowuje kaskadê zjawisk polegaj¹cych na aktywacji lub deaktywacji (najczêœciej poprzez przy³¹- czenie lub od³¹czenie grupy fosforanowej, czy- li odpowiednio fosforylacjê i defosforylacjê) bia³ek rozpoczynaj¹cych ³añcuch przekaŸni- ków wewn¹trzkomórkowych. Bia³ka te posia-
daj¹ aktywnoœæ kinaz, dziêki czemu mog¹ w podobny sposób aktywowaæ bia³ka tworz¹- ce kolejne, ni¿sze piêtra kaskady. Ostatnim ogniwem ³añcucha s¹ znajduj¹ce siê w obrê- bie j¹dra komórkowego czynniki transkrypcyj- ne i regulowane przez nie geny, których eks- presja umo¿liwia proliferacjê i ró¿nicowanie siê komórek oraz powoduje syntezê bia³ek regu- luj¹cych cykl komórkowy, transport endoso- malny i mechanizmy apoptotyczne (ryc. 1.).
Jednymi z najlepiej poznanych bia³ek uczestnicz¹cych w przekazywaniu zewn¹trz- komórkowych sygna³ów do j¹dra komórkowe- go i wp³ywaj¹cych na aktywacjê poœrednicz¹- cych w tym procesie kinaz s¹ bia³ka RAS oraz kinazy C. Poznanie ich funkcji, budowy i znaczenia w procesie onkogenezy stwarza szansê na opracowanie nowych metod farma- koterapii nowotworów. Takich metod wymaga- j¹ m.in. pacjenci z bia³aczk¹ szpikow¹, u któ- rych nie udaje siê uzyskaæ remisji ca³kowitej za pomoc¹ standardowej chemioterapii cyta- rabin¹, lekami z grupy antracyklin (daunoru- bicyna, idarubicyna, mitoksantron) i hamuj¹- cymi topoizomerazy (topotekan, etopozyd) lub u których dochodzi do wznowy zwi¹zanej naj- czêœciej z obecnoœci¹ blastów opornych na wczeœniej stosowane leki. Nadziejê stanowi¹ nowe zwi¹zki, o odmiennym od tradycyjnych chemioterapeutyków mechanizmie dzia³ania, którym poœwiêcony jest poni¿szy artyku³.
INHIBITORY TRANSFERAZY FARNEZYLOWEJ
Bia³ka RAS nale¿¹ do rodziny bia³ek G, czyli niskocz¹steczkowych bia³ek wewn¹trz- komórkowych posiadaj¹cych zdolnoœæ roz- Obecnie uznana za standardow¹ tera-
pia ostrych bia³aczek szpikowych z za- stosowaniem cytarabiny i chemiotera- peutyków z grupy antracyklin pozwa- la na uzyskanie ca³kowitej remisji u wiêkszoœci pacjentów, jednak u czê- œci z nich, u których niemo¿liwe by³o przeszczepienie macierzystych komó- rek krwiotwórczych, nale¿y oczekiwaæ wznowy choroby. Stosowane leczenie drugorzutowe cechuje znacznie ni¿sza skutecznoœæ, a uzyskiwane remisje s¹ krótkotrwa³e. Konieczne jest wiêc za- stosowanie nowych leków, o mechani- zmie dzia³ania odmiennym od dotych- czas bêd¹cych w u¿yciu chemiotera- peutyków. W artykule przedstawiono przebieg i mechanizmy reguluj¹ce przekazywanie sygna³ów do komórek za poœrednictwem b³onowych recep- torów pobudzanych przez zewn¹trzko- mórkowe cytokiny, ze szczególnym uwzglêdnieniem roli bia³ek RAS i kinaz bia³kowych C. Ponadto opisano w³a- œciwoœci i dzia³anie zwi¹zków modyfi- kuj¹cych aktywnoœæ wymienionych bia³ek, przedstawiaj¹c wyniki przepro- wadzonych dotychczas badañ klinicz- nych nad zastosowaniem inhibitorów bia³ek RAS i modulatorów kinazy bia³- kowej C u pacjentów z nawrotow¹ lub oporn¹ na dotychczasowe leczenie bia³aczk¹ szpikow¹.
S³owa kluczowe: bia³ka RAS, inhibi- tory transferazy farnezylowej, kinaza proteinowa C, briostatyna 1.
Considered as a standard, therapy of acute myeloid leukemia with cytarabi- ne and antracyclins allows to achieve complete remission in the majority of patients. However some of them, who are not eligible for stem cell transplan- tation, are likely to relapse. The second line treatment is much less effective and does not allow for durable remis- sions. Hence, the new therapeutics, with novel mechanism of action, are re- quired. In the article we reviewed the process of signal transduction, under- lining the role of RAS proteins and pro- tein kinases C. Moreover, the biologi- cal and chemical properties of agents that modify the function of mentioned proteins are described, followed by the results of finished to date or currently undergoing clinical trials of the effecti- veness of farnesyltransferase inhibitors and protein kinase C downregulators in patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia.
Key words: RAS proteins, farnesyl- transferase inhibitors, protein kinase C, bryostatin 1.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000011)) vvooll.. 55;; 44 ((113366––113399))
Zwi¹zki hamuj¹ce przekazywanie sygna³ów w komórkach
i ich zastosowanie w leczeniu nowotworów ze szczególnym uwzglêdnieniem terapii
ostrej bia³aczki szpikowej
Signal transduction inhibitors and their use in the cancer treatment, with particular interest to the therapy of acute myeloid leukemia
Daria Nurzyñska, Andrzej Depta³a
Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie
k³adania (hydrolizy) wi¹zania wysokoenerge- tycznego w cz¹steczkach GTP (guanozyno- trójfosoforanu). Bia³ka te wystêpuj¹ we wszystkich komórkach eukariotycznych i od- powiadaj¹ za ich wzrost i ró¿nicowanie pod wp³ywem zewn¹trzkomórkowych cytokin.
Przy³¹czenie siê cytokiny do receptora za- pocz¹tkowuje pierwszy etap przekazywania sygna³u, czyli aktywacjê bia³ek, których rola polega na przy³¹czaniu GTP do cz¹steczek RAS (s¹ to bia³ka GRB-2, czyli growth fac- tor receptor-binding protein i GEF – guani- ne nucleotide exchange factors). W tej kon- formacji bia³ka RAS mog¹ aktywowaæ kolej- ne bia³ka przekaŸnikowe o w³aœciwoœciach kinaz (np. RAF-1, MAPK, ERK, Rac, Rho), których miejscem docelowym dzia³ania s¹ czynniki transkrypcyjne znajduj¹ce siê na ob- szarze j¹dra komórkowego oraz bia³ka regu- luj¹ce cykl komórkowy, œródkomórkowy trans- port endosomalny i adhezjê komórek. Obok bia³ek aktywuj¹cych RAS, obecne s¹ w ko- mórce inne bia³ka (GAP, czyli GTPase acce- lerator protein i NF1 czyli neurofibromina) przyspieszaj¹ce hydrolizê GTP i zatrzymuj¹- ce proces przekazywania sygna³u [2].
Bia³ka RAS s¹ produktem jednego z trzech protoonkogenów: H-Ras, K-Ras i N-Ras. Wy- nikiem translacji s¹ bia³ka H-RAS, N-RAS, K- RAS4A i K-RAS4B zbudowane ze 189 lub 188 aminokwasów, o masie cz¹steczkowej 21 kD.
Znajduj¹ca siê na jednym z koñców ³añcucha specyficzna sekwencja aminokwasów (okre- œlana jako CAAX, gdzie C odpowiada cyste- inie, A to aminokwasy alifatyczne, X to metio- nina lub seryna) jest miejscem potranslacyj- nej modyfikacji cz¹steczek umo¿liwiaj¹cej im, niezbêdn¹ dla funkcjonowania, integracjê z wewnêtrzn¹ warstw¹ b³ony komórkowej [3].
Enzymem bior¹cym udzia³ w tym procesie jest transferaza farnezylowa, przy udziale której do- chodzi do przy³¹czenia 15-wêglowej grupy far- nezylowej, koniecznej dla integracji bia³ka z li- pidami b³ony komórkowej (ryc. 2.).
Powstanie cz¹steczki bia³ka RAS o od- miennych w³aœciwoœciach jest wynikiem mu- tacji punktowej (przewa¿nie w pozycji 12, 13 i 61), która dotyczy najczêœciej protoonkoge- nu N-Ras, rzadziej K-Ras i tylko sporadycz- nie H-Ras. W raku gruczo³owym trzustki zmu- towany protoonkogen Ras stwierdzany jest w 90 proc. przypadków, w raku jelita grube- go w 50 proc., w raku p³uc w 30 proc. [4].
Mutacje zwiêkszaj¹ce ekspresjê onkogennych bia³ek RAS u osób z ostr¹ bia³aczk¹ szpiko- w¹ zidentyfikowano po raz pierwszy w 1983 r., a czêstoœæ ich wystêpowania oceniono na 30 proc. W wiêkszoœci przypadków mutacje dotycz¹ N-Ras [14], rzadziej wystêpuj¹ w ob- rêbie K-Ras [5]. Zmutowane bia³ka stwierdza- no z t¹ sam¹ czêstoœci¹ w komórkach nie- zró¿nicowanych (M1), jak i zró¿nicowanych (M4 i M5). W przypadku pacjentów z ostr¹ bia³aczk¹ szpikow¹, przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹ i przewlek³¹ bia³aczk¹ limfatyczn¹, u których w klonie komórek bia³aczkowych nie stwierdzono mutacji w obrêbie protoon-
kogenu Ras, zaobserwowano zwiêkszon¹ je- go ekspresjê. Nadekspresja spowodowana jest w tych przypadkach najprawdopodobniej mutacj¹ w obrêbie regionu promotorowego Ras, której skutkiem jest zmienione wi¹zanie siê czynników transkrypcyjnych z promotoro- wym odcinkiem DNA [6].
Wspomnieæ nale¿y, ¿e równie¿ w innych chorobach rozrostowych uk³adu krwiotwór- czego stwierdzono mutacje, które choæ nie dotycz¹ samych protoonkogenów Ras, po- woduj¹ nadmiern¹ aktywacjê bia³ek bêd¹- cych ich produktem. S¹ to mutacje bia³ek receptorowych lub przekaŸnikowych tworz¹- ce wczeœniejsze ogniwa ³añcucha transduk- cji sygna³ów (takie zmiany stwierdzano w przypadkach przewlek³ej bia³aczki szpiko- wej [7] i przewlek³ej bia³aczki mielomonocy- towej [8]) lub mutacje bia³ek reguluj¹cych bezpoœrednio aktywnoœæ RAS (w przewlek³ej bia³aczce szpikowej typu dzieciêcego [9]).
Fakt, ¿e transferaza farnezylowa jest en- zymem kluczowym w procesie tworzenia cz¹- steczek RAS zdolnych do integracji z war- stw¹ wewnêtrzn¹ b³ony komórkowej (która jest jednym z wielu, ale niezbêdnym warun- kiem dzia³ania tych bia³ek), czyni z tego en-
zymu cel starañ maj¹cych za zadanie zaha- mowanie procesu przekazywania, za poœred- nictwem wewn¹trzkomórkowych kinaz bia³ko- wych, sygna³ów zapewniaj¹cych komórkom nowotworowym warunki do przetrwania.
Wœród cz¹steczek o w³aœciwoœciach ha- mowania transferazy farnezylowej znajduj¹ siê zwi¹zki syntetyczne, jak i naturalne produkty komórek roœlinnych i grzybiczych [10]. W ba- daniach przedklinicznych udowodniono ich w³aœciwoœci hamowania wzrostu komórek za- wieraj¹cych zmutowane H-RAS i K-RAS w hodowlach in vitro [11, 12] oraz na zwie- rzêcych modelach bia³aczki szpikowej, raka p³uc i raka trzustki [13, 14].
Pierwszym zwi¹zkiem poddanym bada- niom klinicznym II fazy jest przeznaczony do stosowania doustnego R115777 (pod nazw¹ tipifornib), heterocykliczny analog zwi¹zku przeciwgrzybiczego, zawieraj¹cego grupê imidazolow¹. W badaniach przedklinicznych jego stosowanie powodowa³o u zwierz¹t od- wracalne i zale¿ne od dawki zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zanik j¹der i mielosupresjê. W badaniach klinicznych I fa- zy pacjenci z guzami litymi przyjmowali lek doustnie w ró¿nych dawkach przez ró¿ny
Ryc. 1. Schemat przekazywania sygna³u z udzia³em bia³ek RAS. Zaznaczono miejsce dzia³ania inhibitorów transferazy farnezylowej
Czynnik wzrostu
Inhibitory transferazy farnezylowej
B³ona komórkowa Cytoplazma
J¹dro komórkowe DNA
RRAASS nieaktywneRRAASS
aktywne
Bia³ka regulacyjne
£añcuch bia³ek przekaŸnikowych
Czynnik transkrypcyjny
Ryc. 2. Schemat modyfikacji bia³ek RAS przy udziale transferazy farnezylowej (strona prawa) i regulacji aktywacji bia³ek RAS przez bia³ka Grb-2 (bia³ko wi¹¿¹ce siê z receptorem dla czynnika wzrostu), GEF (czynniki bior¹ce udzia³ w wymianie nukleoty- dów guaninowych), GAP (bia³ko przyspieszaj¹ce dzia³anie hydrolazy guanozynotrójfosforanu), NF1 (neurofibromina 1)
B³ona komórkowa Cytoplazma
FTP
RRAASS RRAASS
RRAASS GGDDPP GGTTPP
RRAASS
Grb-2 GEF
GAP/NF1
Grupa farnezylowa
T Trraannssffeerraazzaa ffaarrnneezzyylloowwaa Zwi¹zki hamuj¹ce przekazywanie sygna³ów w komórkach i ich zastosowanie w leczeniu nowotworów
137
138
Wspó³czesna Onkologiaczas – od 5 dni co 2 tyg. a¿ do stosowania ci¹g³ego. Towarzyszy³y temu niewielkie dzia-
³ania niepo¿¹dane w postaci os³abienia, nud- noœci i wymiotów, przemijaj¹cej w ci¹gu do- by po odstawieniu leku neuropatii, odwracal- nego uszkodzenia nerek oraz neutropenii i ma³op³ytkowoœci stopnia 3. i 4. [15]. U jed- nego z pacjentów z przerzutami raka jelita grubego uzyskano zmniejszenie stê¿enia CEA i brak progresji choroby przez 5 mies.
Po zastosowaniu leku u 34 pacjentów z nawrotow¹ lub oporn¹ na leczenie ostr¹ bia-
³aczk¹ remisja czêœciowa wyst¹pi³a w 8 przy- padkach, a remisja ca³kowita trwaj¹ca ponad 3 mies., w 2 przypadkach. Lek stosowano przez 7 do 21 dni, a w przypadku wyst¹pie- nia odpowiedzi na leczenie lub braku progre- sji choroby powtarzano cykl leczenia po tygo- dniowej przerwie. Maksymalna tolerowana dawka leku wynios³a 1 200 mg i powodowa-
³a zaburzenia ze strony oœrodkowego uk³adu nerwowego. Mniejszym dawkom towarzyszy³o podwy¿szenie stê¿enia kreatyniny (przy 600 mg 2 razy dziennie), parestezje, polidypsja i krótkotrwa³a niewydolnoœæ nerek (przy 900 mg 2 razy dziennie). Wp³yw leku na aktyw- noœæ transferazy farnezylowej kontrolowano po- œrednio, poprzez ocenê zawartoœci w komór- kach farnezylowanej lamininy A. W trwaj¹cym obecnie badaniu klinicznym II fazy R115777 podawany jest doustnie pacjentom z oporn¹ na leczenie lub nawrotow¹ ostr¹ bia³aczk¹ szpikow¹ w dawce 600 mg 2 razy/dobê przez 21 dni w cyklach 28-dniowych.
INHIBITORY KINAZ BIA£KOWYCH C Kinazy bia³kowe C (PKC) wystêpuj¹ nie- mal we wszystkich komórkach eukariotycz- nych i odpowiedzialne s¹ za fosforylacjê szeregu bia³ek wewn¹trzkomórkowych. Wy- stêpuj¹ one w komórkach w postaci aktyw- nej, podobnie jak bia³ka RAS, w po³¹czeniu z warstw¹ lipidow¹ b³ony komórkowej [16].
PKC bierze udzia³ w fosforylacji inhibitora
czynników transkrypcyjnych z rodziny NF?
B/Rel. Powoduje to uwolnienie czynników transkrypcyjnych i umo¿liwia im wnikanie do j¹dra komórkowego i aktywacjê odpowied- nich genów [17]. Kinazy bia³kowe C aktywu- j¹ tak¿e bezpoœrednio jedno z bia³ek stano- wi¹cych element kaskady bia³ek przekaŸni- kowych zwi¹zanych z RAS (ryc. 3.).
Zwiêkszenie degradacji cz¹steczek kinazy bia³kowej C prowadzi do zmniejszenia ak- tywnoœci kompleksu kinaz bia³kowych, cze- go skutkiem jest zahamowanie mechanizmów antyapoptotycznych w komórkach [18].
Zdolnoœæ do wi¹zania siê z kinaz¹ bia³ko- w¹ C i przyspieszania jej degradacji posiada briostatyna 1, 26-wêglowy zwi¹zek o budowie makrolidowej, bêd¹cy naturalnym produktem morskiego bezkrêgowca Bugula neritina.
Obecnoœæ w ró¿nych komórkach odmiennych izoform kinazy bia³kowej C jest najprawdopo- dobniej przyczyn¹ niejednorodnego wp³ywu briostatyny na komórki. Poza obni¿aniem ak- tywnoœci PKC i dzia³aniem pro-apoptotycznym, briostatyna in vitro indukuje ró¿nicowanie ko- mórek nowotworowych, zwiêksza poœrednio wra¿liwoœæ komórek na niektóre cytokiny (zw³aszcza wa¿ne dla uk³adu krwiotworzenia CFU-GM, CFU-E, GM-CSF i G-CSF), a tak¿e wywiera efekt przeciwnowotworowy przez dzia-
³anie immunomoduluj¹ce (zwiêksza aktywnoœæ komórek fagocytuj¹cych) [19].
Wp³yw briostatyny na apoptozê komórek bia³aczkowych wykazano w badaniu z zasto- sowaniem linii ludzkich komórek bia³aczki szpikowej, które wykazuj¹ zmniejszon¹ wra¿- liwoœæ na arabinozyd cytozyny (wynikaj¹c¹ ze zwiêkszonej ekspresji antyapoptotyczne- go bia³ka BCL-2). Po inkubacji tych komó- rek (oraz komórek z prawid³ow¹ produkcj¹ tego bia³ka) z briostatyn¹ 1, cechy apopto- zy po dodaniu ara-C by³y podobnie nasilo- ne w obydwu liniach komórek, a nawet in- tensywniejsze w komórkach z nadmiarem bia³ka antyapoptotycznego [20].
W badaniach klinicznych pierwszej fazy podawanie briostatyny 1 w ca³odobowym wlewie do¿ylnym przez 8 tyg., zwi¹zane by-
³o z ograniczaj¹cym dalsze zwiêkszanie dawki dzia³aniem niepo¿¹danym w postaci mialgii, dotycz¹cej przede wszystkim miêœni koñczyn dolnych i miêœni ruchowych ga³ek ocznych. W trakcie stosowania wystêpowa-
³a tak¿e niewielkiego stopnia trombocytope- nia, niedokrwistoœæ i granulocytopenia oraz gor¹czka i sennoœæ. U niemal wszystkich pa- cjentów wystêpowa³o obni¿enie stê¿enia he- moglobiny o 1 g/dl i obni¿enie hematokrytu w przeci¹gu tygodnia od podania leku.
W badaniu z zastosowaniem znakowanych radioizotopem erytrocytów wykazano, ¿e przyczyn¹ takich zmian by³a sekwestracja krwinek w w¹trobie. Maksymalna tolerowana dawka wynosi³a 25 µg/m2[21].
W zwi¹zku z obserwowanym w bada- niach przedklinicznych synergizmem briosta- tyny i ara-C w indukowaniu apoptozy ludz- kich komórek bia³aczkowych, rozpoczêto ba- danie I fazy, w którym pacjenci z oporn¹ na leczenie lub nawrotow¹ ostr¹ bia³aczk¹ szpi- kow¹ lub limfatyczn¹ otrzymywali briostaty- nê w zwiêkszanej stopniowo dawce, przed i po terapii z zastosowaniem wysokich da- wek ara-C. Wstêpna dawka briostatyny wy- nosi³a 12,5 µg/m2 (wlew ca³odobowy), a po godzinie od zakoñczenia wlewu podawano ara-C w dawce 1,5 g/m2co 12 godz. przez 2 kolejne dni. W dniu 8 i 9 powtarzano wlew ara-C, a nastêpnie (dnia 10) wlew briostaty- ny, w takich samych dawkach jak pocz¹tko- wo. Zwiêkszanie pierwszej dawki briostatyny ograniczane by³o przez przed³u¿aj¹c¹ siê granulocytopeniê i ma³op³ytkowoœæ oraz przemijaj¹c¹ hiperbilirubinemiê. U wszystkich pacjentów uczestnicz¹cych w badaniu za- obserwowano zmniejszenie siê liczby bla- stów we krwi obwodowej. Oceniono tak¿e wp³yw leku na aktywnoœæ kinazy C w komór- kach bia³aczkowych – aktywnoœæ ta zmniej- sza³a siê w niektórych komórkach o 85 proc., pozostaj¹c bez zmian w innych.
U jednego z pacjentów z chorob¹ nawroto- w¹ uzyskano ca³kowit¹ remisjê, a u innego, z nawrotem choroby po autologicznym prze- szczepieniu komórek macierzystych, nie stwierdzano znamiennej liczby blastów we krwi przez ponad 5 mies., choæ wymaga³ wielokrotnych przetoczeñ preparatów krwio- pochodnych przez ca³y ten czas [22]. Ba- dania kliniczne trwaj¹ i pozwol¹ na ocenê dzia³ania i ustalenie wskazañ optymalnego zastosowania leku w monoterapii lub w kom- binacji z innymi chemioterapeutykami.
PODSUMOWANIE
Spoœród dotychczas stosowanych metod tylko przeszczepienie szpiku pozwala na uzy- skanie remisji u pacjentów z nawrotow¹ bia-
³aczk¹ szpikow¹. Przeszkodê w stosowaniu chemioterapii wysokodawkowej i transplanta- cji komórek macierzystych stanowi czêsto wiek chorych i brak dawcy zgodnego w uk³a- dzie HLA. Z drugiej strony, przyczyn¹ niepo-
Ryc. 3. Udzia³ kinaz bia³kowych C w przekazywaniu sygna³ów zewn¹trzkomórkowych. Zaznaczono miejsce dzia³ania briostatyny
Czynnik wzrostu
Briostatyna
B³ona komórkowa
Cytoplazma P P
J¹dro komórkowe DNA P
PKKCC
£añcuch bia³ek przekaŸnikowych Czynnik
transkrypcyjny NFκB
Czynnik transkrypcyjny Inhibitor IκB
Inhibitor IκB
Zwi¹zki hamuj¹ce przekazywanie sygna³ów w komórkach i ich zastosowanie w leczeniu nowotworów
139
wodzeñ leczniczych w przypadku choroby nawrotowej jest obecnoœæ wyselekcjonowa- nych klonów komórek blastycznych, opornych na dotychczas stosowane chemioterapeutyki.
Tym bardziej oczywista jest potrzeba zasto- sowania leków o odmiennym mechanizmie dzia³ania. Mo¿liwoœæ tak¹ stwarzaj¹ zwi¹zki ingeruj¹ce w proces przekazywania, za po- œrednictwem zewn¹trzkomórkowych cytokin, ich receptorów i ³añcucha kinaz bia³kowych, sygna³ów reguluj¹cych mechanizmy zwi¹za- ne z cyklem komórkowym i apoptoz¹.
Wyniki przeprowadzonych dotychczas i nadal trwaj¹cych badañ klinicznych suge- ruj¹, ¿e zwi¹zki te, a w szczególnoœci inhi- bitory transferazy farnezylowej i kinaz bia³- kowych C, mog¹ okazaæ siê skuteczne w le- czeniu pacjentów, u których nie uda³o siê uzyskaæ dotychczas remisji ostrej bia³aczki szpikowej. W ocenie wyników badañ nale¿y pamiêtaæ, ¿e dotycz¹ one pacjentów pod- danych wczeœniej wielolekowej chemiotera- pii, u których mog³o dojœæ do rozwoju po- wa¿nych uszkodzeñ narz¹dowych oraz se- lekcji klonów komórek opornych. Nawet mimo tych zastrze¿eñ nale¿y oczekiwaæ wkrótce wprowadzenia do terapii nowych le- ków, które mog¹ zmieniæ rokowanie u pa- cjentów z ostr¹ bia³aczk¹ szpikow¹.
PIŒMIENNICTWO
1. Jêdrzejczak WW. Fizjologiczne i patologiczne zna- czenie komunikowania siê komórek. Medipress Gastroenterologia 1999; 4 (4): 27-32.
2. Khoshravi-Far R, Der CJ. The Ras signal trans- duction pathway. Cancer Metastasis Rev 1994;
13: 67-89.
3. Eskens F. Farnesyltransferase inhibitors: current developments and future perspectives. Cancer Treat. Rev 2000; 26: 319-32.
4. Rowinsky EK, Windle JJ, Von Hoff DD. Ras pro- tein farnesyltransferase: a strategic target for anti- cancer therapeutic development. J Clin Oncol 1999; 17 (11): 3631-52.
5. Coghlan D, Morley AA, Matthews L, Bishop J.
The incidence and prognostic significance of muta- tions in codon 13 of the N-RAS gene in acute my- eloid leukemia. Leukemia 1994; 8: 1682-7.
6. Radich J, Kopecky KJ, Willman CL, Weick J, He- ad D, Appelbaum F, Smith C. N-ras mutations in adult de novo acute myeloid leukemia. prevalence and clinical significance. Blood 1999; 76: 801-7.
7. Faderi S, Talpatz M, Estrov Z, O'Brien S, Kurz- rock R, Kantarijan HM. The biology of chronic my- eloid leukemia. N Engl J Med 1999; 341: 164-72.
8. Golub T, Barker G, Lovett M, Gilliland D. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t (5; 12) chromosomal translocation. Cell 1994; 77: 307-16.
9. Bollag G. Loss of NF1 results in activation of the Ras signalling pathway and leads to aberrant growth in haemopoietic cells. Nature Genetics 1996; 12: 144-8.
10. Manne V, Yan N, Carboni JM. Bisubstrate inhibi- tors of farnesyltransferase. A novel cless of specific inhibitors of ras transformed cells. Oncogene 1995; 10: 1763-79.
11. Kohl NE, Wilson FR, Mosser SD. Protein farnesyl- transferase inhibitors block the growth of ras-de- pendent tumors in nude mice. Proc Nat Acad Sci USA 1994; 91: 9141-5.
12. Mahgoub NM, Taylor BR, Gratiot M, Kohl NE, Gibbs JB, Jacks T, Shannon KM. In vitro and in vivo effects of a farnesyltransferase inhibitor on Nf1-deficient he- matopoietic cells. Blood 1999; 94: 2469-76.
13. Kohl NE, Mosser SD, DeSolms SJ. Selective inhi- bition of ras-dependent transformation by a farnesyl- transferase inhibitor. Science 1993; 260: 1934-7.
14. Sun J, QianY, Hamilton AD, Sebti SM. Ras CAAX peptidomimetic FTI 276 selectively blocks tumor growth in nude mice of a human lung carcinoma with K-Ras mutation and p53 deletion. Cancer Res 1995; 55: 4243-7.
15. Zujewski J, Horak ID, Bol C. Phase I and phar- macokinetic study of farnesyltransferase inhibitor R115777 in advanced cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 192 (abstract).
16. Sanz L, Sanchez P, Lallena MJ, Diaz-Meco MT, Moscat J. The interaction of p62 with RIP links the atypical PKCs to NF-κB activation. EMBO J 1999;
18: 3044-3053
17. Hsiou-Chi L, Baltimore D. Regulation of the NF-κB/rel transcription factor and IκB inhibitor system. Curr Opinion Cell Biol 1993; 5: 447-87.
18. Shnaper HW. Signal transduction through protein kinase C. Pediatr Nephrol 2000; 14: 254-8.
19. Frankel AE, Schuster MW, Jurcic JG. Novel the- rapeutics for chemotherapy-resistant acute myeloid leukemia. BioDrugs 2001; 15 (1): 55-71.
20. Wang S, Vrana JA, Bartimole TM, et al. Agents that down-regulate or inhibit protein kinase C circumverent resistance to 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine-induced apoptosis in human leukemia cells that overexpress Bcl-2. Mol Pharmacol 1997; 52: 1000-9.
21. Jayson GC, Crowther D, Prendiville J, et al.
A phase I trial of bryostatin 1 in patients with ad- vanced malignancy using a 24-hour infusion. Br J Cancer 1995; 72: 461-8.
22. Grant S, Cragg L, Roberts J, et al. Phase I trial of the PKC activator/downregulator bryostatin 1 (NSC 339555) and high dose ara-C (HIDAC) in patients with refractory acute leukemia. Blood 1999; 94 Suppl. 1: 509a.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr n. med. AAnnddrrzzeejj DDeeppttaa³³aa Klinika Hematologii i Onkologii Akademii Medycznej ul. Banacha 1a 02-097 Warszawa
W
Wyykkaazz sskkrróóttóóww uu¿¿yywwaannyycchh ww aarrttyykkuullee::
C
CEEAA (carcinoembryonic antigen) – antygen karcyno-em- brionalny,
C
CFFUU--EE (colony forming factor – erythrocytes) – czynnik two- rzenia kolonii erytrocytów,
C
CFFUU--GGMM (colony forming factor – granulocytes/macropha- ges) – czynnik tworzenia kolonii granulocytów i makrofa- gów,
E
ERRKK (extracellular signal-regulated kinases) – kinazy regu- lowane przez sygna³ pozakomórkowy,
F
FDDPP – farnezylodwufosforan, GAP (GTPase accelerator pro- tein) – bia³ko przyspieszaj¹ce dzia³anie hydrolazy guano- zynotrójfosforanu,
G
G--CCSSFF (granulocyte colony stimulating factor) – czynnik pobu- dzaj¹cy tworzenie kolonii granulocytów,
G
GDDPP – guanozynodwufosforan, G
GEEFF (guanine nucleotide exchange factors) – czynniki bio- r¹ce udzia³ w wymianie nukleotydów guaninowych, G
GMM--CCSSFF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) – czynnik pobudzaj¹cy tworzenie kolonii granulocytów i ma- krofagów,
G
GRRBB (growth factor receptor-binding protein) – bia³ko wi¹-
¿¹ce siê z receptorem dla czynnika wzrostu, G
GTTPP – guanozynotrójfosoforan, M
MAAPPKK (mitogen activated kinase) – kinaza aktywowana mi- togenem,
M
MHHCC (major histocompatibility complex) – g³ówny uk³ad zgodnoœci tkankowej,
N
NFF – neurofibromina, P
PKKCC (protein kinase C) – kinaza proteinowa C.
G³ówne tematy Zjazdu:
1. Kardiologia:
– nadciœnienie têtnicze, – zapalenie miêœnia sercowego, – kardiomiopatia rozstrzeniowa.
2. Diabetologia.
3. Transplantologia.
4. Reumatologia:
– zapalenie naczyñ, – zespó³ antyfosfolipidowy, – zespó³ Sjõgrena.
5. Zaburzenia gospodarki
wodno-elektrolitowej i kwasowo-za- sadowej.
6. Mi¹¿szowe choroby w¹troby.
7. Zespo³y mieloproliferacyjne.
8. Przewlek³a obturacyjna choroba p³uc.
9. Zaburzenia metaboliczne.
10. Rola zaka¿eñ wirusem grypy w choro- bach wewnêtrznych.
11. Zespó³ nabytego upoœledzenia odpor- noœci.
12. Lêk w chorobach wewnêtrznych.
13. Problemy zdrowotne kobiet w praktyce internistycznej.
14. Medycyna rodzinna.
W ZjeŸdzie mog¹ wzi¹æ udzia³ lekarze in- terniœci, lekarze specjaliœci innych dziedzin medycyny i lekarze rodzinni.
